Células da medula óssea e reparo cardíaco

EDITORIAL

Células da medula óssea e reparo cardíaco

Annarosa Leri; Jan Kajstura; Piero Anversa

Cardiovascular Research Institute, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY

^{Correspondência}

A compreensão dos mecanismos pelos quais as células-tronco somáticas do adulto são capazes de melhorar a função cardíaca de pacientes com cardiopatia isquêmica tem importância biológica e clínica fundamentais¹. Células progenitoras endoteliais (CPE) e células mononucleares derivadas de medula óssea (CMMO) foram administradas a pacientes com cardiopatia isquêmica aguda e crônica². Essas intervenções produziram resultados positivos, documentando não apenas a viabilidade e segurança dessa abordagem terapêutica, mas também seus efeitos benéficos sobre o desempenho ventricular. O estudo publicado neste número da revista Arquivos Brasileiros de Cardiologia documenta surpreendentemente que a injeção intracoronariana de células mononucleares de medula óssea em portadores de miocardiopatia chagásica é segura e pode exercer um impacto favorável sobre a evolução tardia da cardiopatia³. O estudo incluiu 28 pacientes com insuficiência cardíaca congestiva causada por infecção pelo Trypanosoma cruzi. A terapia celular produziu melhoras na fração de ejeção, na classe funcional (NYHA) e na qualidade de vida dos pacientes, além de aumentar a distância percorrida no teste de caminhada em seis minutos.

A patologia da miocardiopatia chagásica difere significativamente da miocardiopatia pós-infarto⁴, caracterizando-se por fibrose miocárdica difusa e infiltrados celulares crônicos, compostos por linfócitos, plasmócitos e macrófagos, indicando a existência de um processo ativo em andamento com perda contínua de miócitos, ativação de células do tecido conjuntivo e deposição de colágeno. Essas anomalias estruturais do miocárdio dificultam ainda mais a interpretação da possível eficácia terapêutica das células de medula óssea (CMMO) na doença de Chagas.

Estudos experimentais realizados com modelo animal de miocardiopatia isquêmica levantaram uma série de questões relacionadas a diversas variáveis envolvidas no reparo cardíaco após transplante de CMMOs^5,6. E esses fatores aplicam-se também ao tratamento da doença de Chagas. Eles incluem (a) o número de células terapeuticamente eficazes que são administradas, (b) a magnitude da morte celular e a sobrevivência das CMMOs no meio hostil da região lesada do coração, (c) a extensão da pega do enxerto de CMMO e, por fim, (d) o grau de crescimento e diferenciação das CMMOs que realizaram migração para o local a ser reparado (homing).

Outra variável importantíssima das CMMOs é o seu nível de plasticidade, que é ditado por sua capacidade de adquirir características de outras linhagens celulares, como miócitos, células da musculatura lisa vascular e células endoteliais⁷.

Um aspecto importante é que as CMMOs injetadas podem contribuir indiretamente para a regeneração cardíaca ao liberar diversos peptídeos que exercem uma ação parácrina sobre o miocárdio⁸ e as células progenitoras cardíacas (CPCs)⁹. Esses mecanismos não são mutuamente excludentes e as células progenitoras da medula óssea podem participar direta e indiretamente do processo de reparo. Em todos os casos, entretanto, as células progenitoras têm de efetuar a migração até o miocárdio para realizar funções específicas. Esses processos biológicos dependem de uma boa interação entre as classes de célula progenitora e o microambiente tecidual¹⁰.

Embora o estudo clínico realizado por Vilas-Boas e cols. projete uma implicação sem precedentes da terapia de células-tronco no coração lesado³, as questões levantadas acima também terão de ser abordadas na doença de Chagas para que possamos compreender as bases biológicas da função das CMMOs na miocardiopatia.

Os mecanismos que norteiam a migração da célula-tronco no miocárdio ainda não foram totalmente elucidados. Pode ser necessária a existência de uma lesão cardíaca para que ocorra a migração e a pega do enxerto de células-tronco a longo prazo no miocárdio. Se o tecido não estiver lesado, o crescimento das células-tronco implantadas ficará em desvantagem em relação ao das células-tronco endógenas¹¹. Tanto o processo de migração quanto a pega do enxerto dependem de uma boa interação entre as células progenitoras e o microambiente tecidual^12,13. Classes celulares distintas podem estar diferentemente equipadas para efetuar a migração até o coração lesado. A eficiência da migração de CMMOs não-selecionadas e CMMOs enriquecidas com CD34 administradas na vasculatura coronariana dos pacientes difere em infartos ocorridos entre 5 e 10 dias¹⁴. Entre 50 e 75 minutos após a administração, apenas 1,3% a 2,6% de CMMOs não-selecionadas são encontradas no miocárdio, enquanto 14% a 39% da radiatividade total das CMMOs CD34 positivas é detectada no coração infartado. É importante observar que a biodistribuição dos dois tipos de células progenitoras também difere, sendo que as células enriquecidas com CD34 localizam-se preferencialmente na região da borda e as CMMOs não-selecionadas apresentam uma distribuição mais difusa na região da borda e na região infartada¹⁴. Assim, a utilização de um subconjunto mais específico de CMMO contendo o grupo de células primitivas resulta em pega mais eficaz, formação de cardiomiócitos e substituição do tecido cicatricial por miocárdio mais competente nos vasos coronários.

O estudo de Vilas-Boas e cols. é extremamente encorajador e assentou as bases para um estudo clínico duplo-cego multicêntrico que terá de ser realizado no futuro para comprovar definitivamente a eficácia terapêutica das CMMOs na doença de Chagas³. O mesmo se aplica à doença arterial coronariana aguda e crônica¹⁵. Entretanto, embora pacientes estejam sendo inscritos em grandes estudos clínicos na Europa, a documentação das CPCs criou grandes expectativas em relação à utilização dessa nova célula no tratamento de doenças do ser humano⁹. Teoricamente, a célula CPC seria a mais eficaz para ser empregada no reparo cardíaco. É óbvio que, se o coração adulto possui um grupo de células primitivas indiferenciadas pluripotentes, essas células devem ser testadas primeiro, antes que sejam exploradas células desconhecidas e mais complexas. A regeneração cardíaca ocorreria por meio de um aumento da renovação normal das células miocárdicas. Entretanto, existem dificuldades em relação à obtenção de amostras miocárdicas em seres humanos, bem ao isolamento e expansão de CPCs em quantidade terapêutica. Em contrapartida, as CMMOs constituem uma forma atraente de intervenção celular; essas células podem ser facilmente coletadas de aspirados de medula óssea ou sangue periférico mediante a sua mobilização da medula óssea com citocinas. Ainda não se sabe se as CPCs e CMMOs são igualmente eficazes na reconstituição do miocárdio morto ou se existem limitações relacionadas ao crescimento das CPC e transdiferenciação das CMMOs, resultando em restauração insuficiente do tecido perdido. Além disso, as CMMOs podem constituir uma forma inicial necessária de intervenção para o coração com insuficiência aguda, ao passo que as CPCs podem ser empregadas mais tarde durante a evolução crônica da miocardiopatia.

A doença de Chagas é um caso especial. As incertezas relacionadas à presença crônica de Trypanosoma cruzi no coração doente levantam questões quanto à utilização de CPCs, em razão da possível localização do parasita nessa população celular. Essa possibilidade torna o estudo de Vilas-Boas e cols.³ e a utilização de CMMOs extremamente relevantes para a implementação futura de terapia celular em pacientes chagásicos.

REFERÊNCIAS

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Set 2006
• Data do Fascículo
  Ago 2006