O componente genético da determinação dos lipídeos séricos

The genetic component of serum lipid determination

TEMAS LIVRES FREE THEMES Fabiana M. de Andrade
e Mara H. Hutz ¹

O componente genético da determinação dos lipídeos séricos

The genetic component of serum lipid determination

Abstract Serum lipid levels are multifactorial traits determined by a high number of genetic and environmental factors. The identification of the genetic component of this traits have been intensively investigated in the last years. These studies focused mainly on polymorphisms in genes coding for structural proteins and enzymes related to lipid metabolism. More recent studies showed that the effect of these polymorphisms depend in part on the interactions of different genotypes with classic risk factors like tabagism, overweight or physical inactivity. The variability observed in these genes seems to influence drug response of those commonly used in hyperlipidemia treatment.

Key words Multifactorial features, Lipid levels, Polymorphisms

Resumo Os níveis de lipídeos séricos são características multifatoriais determinadas por um grande número de fatores genéticos e ambientais. A identificação do componente genético dessas características tem sido intensamente investigada nos últimos anos. Esses estudos têm enfocado principalmente polimorfismos nos genes que codificam proteínas estruturais e enzimas relacionadas com o metabolismo de lipídeos. Estudos mais recentes mostraram que o efeito desses polimorfismos depende em parte das interações dos diferentes genótipos com os fatores de risco clássicos tais como tabagismo, sobrepeso ou sedentarismo. A variabilidade encontrada nesses genes parece também influir na resposta a fármacos comumente utilizados no tratamento das hiperlipidemias.

Palavras-chave Características multifatoriais, Níveis lipídicos, Polimorfismos

Introdução

Epidemiologia

A aterosclerose é a principal causa de morte em todo o mundo (Murray & Lopes, 1997). Dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade do SUS (DATA SUS, 1998) mostram que em 1998 a proporção de mortes decorrentes da aterosclerose no Brasil foi de 6.2%.

As doenças isquêmicas do coração são causadas por uma grande variedade de fatores. Dentre estes, os mais amplamente relacionados com o referido grupo de patologias são os níveis séricos de lipídeos e lipoproteínas (revisão em Maron et al., 1998). Níveis elevados de LDL e triglicerídeos representam um fator de risco (Hokanson & Austin, 1996), enquanto um grande número de estudos epidemiológicos relaciona baixos níveis de HDL como preditores, e altos níveis desta lipoproteína como protetores para as cardiopatias (Goldbourt et al., 1997). Foi estimado que um decréscimo de 10% nos níveis de colesterol total em uma população pode resultar em redução de 30% na incidência de cardiopatias (American Heart Association, 2001).

Em uma amostra do sul do Brasil (M. H. Hutz, dados não publicados), 42% dos indivíduos apresentam níveis de colesterol total acima do desejável (200mg/dL) de acordo com normas da NCEP (2001), enquanto 17% estão no grupo de risco (colesterol total acima de 240mg/dL). Além disso, 35% têm níveis de HDL inferiores aos recomendados, e em 20% registram-se níveis de triglicerídeos superiores a 180mg/dL. Um perfil lipídico de risco parece ser uma característica extremamente comum em nossa população.

Genética e características complexas: os níveis lipídicos

Nos últimos 15 anos, avanços sem precedentes têm sido alcançados no campo da genética das doenças multifatoriais, tais como cardiopatias, diabetes, obesidade e câncer. Desde 1982 mais de 20 genes codificantes para proteínas envolvidas no transporte de lipídeos foram identificados, localizados cromossomicamente, e tiveram suas seqüências de DNA caracterizadas (Dammerman & Breslow 1995). O anúncio oficial da conclusão do Projeto Genoma Humano, em fevereiro deste ano (International Human Genome Sequencing Consortium, 2001), representou um marco histórico. Esta proeza é considerada um importante passo no objetivo de revelar as bases genéticas de doenças complexas (Humphries & Ordovas, 2001).

A variação dos níveis lipídicos é uma característica de etiologia multifatorial, pois é determinada por uma ampla gama de fatores, tanto ambientais quanto genéticos. Variações em um grande número de genes envolvidos na síntese de proteínas estruturais e enzimas relacionadas no metabolismo de lipídeos poderiam, a princípio, responder por variações do perfil lipídico de cada indivíduo. Desta maneira, qualquer gene que seja responsável pela produção de uma proteína envolvida nesta rota metabólica poderia ser um "gene candidato" na investigação de determinantes genéticos dos níveis lipídicos. Assim, o somatório de variações com pequeno efeito em cada um destes genes poderia levar à deterioração do perfil lipídico de um indivíduo, predispondo à cardiopatia. Como estas variantes genéticas são bastante freqüentes na população em geral (de 1% a 80% dos indivíduos, de acordo com exemplos na tabela 1), seu impacto é muito maior na saúde pública quando comparadas com mutações de grande efeito, mas que são muito mais raras.

Variantes alélicas

Uma área promissora da genética é a investigação de variações no DNA entre indivíduos. Estas variações são chamadas polimorfismos quando são freqüentes (mais de 1% de freqüência do alelo mais raro). A base genética para esta variação pode ser uma troca de bases no DNA, uma duplicação ou deleção de um ou vários pares de bases. Estimativas atuais sugerem que variações de uma única base entre indivíduos (single nucleotide polymorphisms, ou SNPs) ocorrem na freqüência de 1 SNP a cada 1.300pb, ou seja, existem mais de 1.4 milhão de polimorfismos de substituição de uma única base em nosso genoma (International Human Genome Sequencing Consortium, 2001).

Variações alélicas e dislipidemias

Genes que influenciam os níveis de LDL e colesterol total

Lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) constituem 70% do colesterol total, e só são capazes de circular no plasma por conterem uma porção protéica constituída principalmente pela apolipoproteína B (apo B). Estas partículas são formadas pela ação da lipoproteína lípase (LPL), enzima cuja ação é modulada pelas apolipoproteínas (apos) C-I, C-II e C-III e E. A maneira pela qual a LDL chega ao seu destino, ou seja, células de tecidos periféricos, é através da ligação de alta afinidade de sua apo B ao receptor de LDL (LDLR).

Um gene que exerce uma forte influência sobre os níveis de LDL é o gene da apo E. Três diferentes seqüências, com freqüências polimórficas, que produzem duas trocas de aminoácidos foram identificadas no loco da apo E, codificando três alelos denominados E2, E3 e E4. Um grande número de investigações realizadas permite afirmar que a presença do alelo E4 determina o aumento dos níveis de LDL e colesterol total, enquanto o alelo E2, ao contrário, determina uma diminuição destes níveis (Mahley et al., 1995; Boer et al., 1997; Frikke-Schmidt et al., 2000). A única investigação realizada em uma população brasileira confirmou o efeito protetor do alelo E2, com relação aos níveis de colesterol total (de Andrade et al., 2000).

Polimorfismos nos locos da apo B (Kammerer et al., 1996; Korhonen et al., 1999; Machado et al., 2001) e LDLR (Humphries et al., 1991; Gudnason et al., 1999) têm sido sistematicamente associados à variabilidade nos níveis de LDL. Estas associações também foram identificadas em populações brasileiras por Mattevi (2000) e Salazar et al. (2000). As variantes destes locos que parecem influenciar níveis de colesterol total e LDL podem ser observadas na tabela 1.

Genes que influenciam os níveis de triglicerídeos

O catabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos começa com a atividade da lipoproteína lipase (LPL), que necessita da ativação pela apolipoproteína CII. A atividade desta enzima é também modulada pela apo CIII, que exerce uma ação inibitória sobre a LPL e pela apolipoproteína E, que altera a atividade da LPL de diferentes maneiras de acordo com a isoforma (E2, E3 ou E4) (Davignon et al., 1998).

Exemplos de variantes associadas aos níveis de triglicerídeos são apresentados na tabela 1. O gene da LPL vem sendo exaustivamente investigado, principalmente os polimorfismos que resultam em três variantes funcionais (D9N, S291N, S447X) e duas em introns (Hind III e Pvu II). De uma forma geral essas variantes estão associadas ao aumento dos níveis de triglicerídeos, mas a mutação S447X, que determina uma proteína truncada devido à perda dos últimos dois aminoácidos da cadeia polipeptídica, parece determinar, em média, níveis mais baixos de triglicerídeos (Hokanson, 1999; Wilttrup et al., 1999; Razzaghi et al., 2000).

A variação alélica da apo E também tem sido investigada com relação a este parâmetro. Embora já tenha sido realizado um grande número de estudos, ainda não está claro qual dos alelos da apo E pode estar associado ao aumento dos níveis de triglicerídeos. Algumas investigações detectaram o aumento destes níveis relacionados ao alelo E2 (Sephernia et al., 1989), ao alelo E4 (Mahley et al., 1995; Gerdes et al., 1996), e a ambos os alelos, onde somente homozigotos E3/E3 tinham uma tendência em níveis normais (Kamboh et al., 1995; Boer et al., 1997). Em uma investigação de uma amostra de brasileiros, o alelo E2 foi associado à diminuição destes níveis, enquanto o alelo E4 foi relacionado com o aumento (de Andrade et al., 2000). Polimorfismos no gene da apo C-III parecem também influenciar os níveis deste lipídeo (Ko et al., 1997; Dallongeville et al., 2000).

Genes que influenciam os níveis de HDL

O primeiro passo na formação desta lipoproteína é a liberação de lipídeos do meio intracelular para o meio externo, através de um receptor recentemente descoberto (Brooks-Wilson et al., 1999), denominado ABCA1 (ATP binding cassete protein type A1). Estes lipídeos se ligam à apo AI, e então, o HDL nascente sofre a ação de diferentes enzimas como a proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) e a lipase hepática (HL). Uma das maneiras pela qual os lipídeos são removidos do HDL acontece através de um receptor descrito em 1996 (Acton et al., 1996), denominado SRBI (scavenger receptor class B type I).

Alguns estudos têm revelado que fatores genéticos representam um papel de 40% a 70% na determinação da concentração de HDL (Heller et al., 1993; Bu et al., 1994). Ainda assim, poucos estudos têm sido realizados nesta área com o objetivo de se determinar exatamente quais os genes responsáveis por esta modulação. O pequeno número de investigações aponta, no entanto, para genes como os da apo AI, CETP, lipase hepática, e os receptores ABCA1 e SRBI.

Dois polimorfismos na região promotora do gene da apo AI (posições -75 e +83) parecem estar relacionados com o nível de produção da proteína (Wang et al., 1998). Ambas as variantes são identificadas pela enzima de restrição Msp I, são denominadas de a -75g e Msp I +/-, e vêm sendo relacionadas à variação nos níveis de HDL por alguns autores (Wang et al., 1996).

Variações nos genes da CETP (Corbex et al., 2000; Kark et al., 2000) e lipase hepática (HL) (Couture et al., 2000; Juo et al., 2001; Zambon et al., 2001) também vêm sendo associadas aos níveis de HDL. Recentemente, foram identificados alguns polimorfismos nos genes dos receptores de HDL, ABCA1 e SRBI (Wang et al., 2000 e Acton et al., 1999, respectivamente). Poucas investigações sobre a relação destes polimorfismos com níveis de HDL foram realizadas até o momento, sem resultados conclusivos. Um resumo dos principais resultados referentes ao HDL encontra-se na tabela 1.

Interações entre genes

Embora o efeito de vários genes sobre o metabolismo de lipídeos tenha sido verificado até o momento, é crucial ter em mente que nenhum gene atua isoladamente sobre uma característica. Quando a etiologia da característica é poligênica, o resultado no indivíduo é um somatório de pequenos efeitos de vários genes. Este tipo de determinação genética é a realidade para a quase totalidade dos traços com algum componente genético.

No entanto, a análise deste tipo de característica se torna mais complexa, quando se leva em conta que a maior parte dos indivíduos apresentará alguns alelos responsáveis pelo aumento dos níveis de LDL, por exemplo, e outros alelos que terão o efeito de redução destes níveis. Deste modo, algumas investigações falharam em detectar a associação de marcadores genéticos com níveis lipídicos, mas quando esta análise foi realizada em subgrupos de alelos de outros genes, uma forte interação foi observada. Pedersen & Berg (1990) investigaram o efeito do polimorfismo Pvu II no gene LDLR, e a variação no gene da apo E, sobre os níveis lipídicos. O efeito de aumento de colesterol total relacionado ao alelo E*4 somente foi detectado em indivíduos que não eram portadores do alelo P – do gene LDLR. Uma investigação realizada em uma amostra de brasileiros detectou a associação de uma variante do gene da apo C-I com LDL e colesterol total apenas em indivíduos homozigotos para apo E3 (Fiegenbaum, 2001). Além disso, é importante lembrar que genes envolvidos em outras rotas metabólicas relacionadas podem estar interagindo com o metabolismo de lipídeos, como foi demonstrado com variações no gene do receptor de estrógenos em brasileiros (Almeida, 2001).

Interações entre genes e fatores ambientais

Níveis de lipídeos e lipoproteínas não são características apenas poligênicas, mas, por serem altamente influenciadas por fatores ambientais, são traços de origem multifatorial. Um indivíduo pode ter uma combinação de alelos que esteja relacionada com a deterioração de seu perfil lipídico, mas se ele mantiver hábitos de vida saudáveis, a chance de ter seus níveis alterados diminui.

O efeito de alguns polimorfismos, no entanto, só se manifestará em um contexto dependente de variáveis ambientais que também predisponham à dislipidemia.

O polimorfismo Taq I do gene da CETP nos mostra alguns bons exemplos. Vohl et al. (1999) registrou uma diminuição dos níveis de HDL associado ao alelo T+ somente em indivíduos com sobrepeso. Por outro lado, o aumento destes níveis foi associado ao alelo T – apenas em indivíduos não-fumantes e sem excesso de peso (Freeman et al., 1994). Outras interações foram também observadas em brasileiros por Fiegenbaum (2001), como a interação de polimorfismos nos genes da apo C-I e apo C-III e tabagismo sobre níveis de triglicerídeos e HDL.

Polimorfismos genéticos e a resposta a medicamentos

É de conhecimento geral que quando vários pacientes recebem a mesma dosagem de uma droga em particular, o efeito pode ser eficaz na maioria, ter pouca ou nenhuma conseqüência para outros, ou ainda ser tóxico ou até mesmo fatal para um terceiro subconjunto. A área que se dedica ao estudo da variabilidade na resposta às drogas devido à hereditariedade é denominada de farmacogenética (Nebert, 1999).

Da mesma maneira que ocorre a interação entre genes e a interação gene/ambiente, a ação conjunta de diferentes polimorfismos e o uso de alguns medicamentos já foi observada por alguns autores. As interações de diferentes medicamentos hipolipemiantes e o polimorfismo do gene da apo E foram revisadas por Hagberg et al. (2000). Nos grupos de pacientes tratados com estatinas e gemfibrozil, a melhor resposta ao medicamento, ou seja, maior redução de níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos foi obtida em indivíduos portadores dos alelos E2 ou E3. Por outro lado, pacientes portadores do alelo E4 tratados com probucol têm aumentada a resposta ao medicamento, em comparação com portadores dos outros genótipos da APOE.

Outros polimorfimos em vários genes, especialmente os genes da CETP e lipase hepática, vêm sendo investigados com relação à resposta a diferentes tratamentos. Zambon et al. (2001) detectaram um maior aumento de HDL em pacientes portadores do alelo -514c da lipase hepática, quando tratados com estatinas, colestipol ou niacina.

Perspectivas futuras

De acordo com o que foi discutido nesta revisão, consideráveis progressos têm sido feitos no entendimento das bases genéticas do metabolismo de lipídeos. Contudo, mais investigações ainda são necessárias para outros genes não discutidos neste artigo, especialmente os que foram recentemente identificados. Além disso, embora vários locos tenham seu papel bem definido nesta rota metabólica, estudos sobre as interações entre estes locos, e destes com fatores ambientais são imprescindíveis. Como foi ressaltado por Winkelman & Hager (2000), o conhecimento atual da variação no genoma de nossa espécie pode ser comparado à fotografia por satélite de uma cidade: uma ferramenta com alto grau de resolução, mas incapaz de entender o funcionamento completo desta cidade. Portanto, muita pesquisa ainda é necessária neste campo.

Quando se fala de doenças com algum componente genético, a reação típica de profissionais de saúde é de que a genética inserida no modelo clássico de saúde pública não funciona, uma vez que os genótipos dos indivíduos não são modificáveis. De acordo com esta visão, a prevenção poderia levar a conseqüências eugênicas, ao impedir o nascimento de pessoas com genótipos específicos. Mas para que a genética e a saúde pública possam interagir com sucesso, a comunidade médica precisa mudar o paradigma clássico de prevenção de doenças genéticas, e para que esta mudança ocorra, é necessário que mude primeiramente a percepção do conceito de doença genética (discutido em Khoury, 1997).

Exceto para a maior parte dos casos de traumas, praticamente todas as doenças apresentam algum componente genético. O papel da hereditariedade nas doenças não é, por si mesmo, uma revelação nova. Mas no passado, era considerado improvável que alguma coisa pudesse ser feita com esta informação, exceto guiar a vigilância médica baseada na história familiar (Collins & McKusik, 2001).

Neste ponto, uma questão é aberta: o que significa prevenção no contexto de doenças genéticas? Obviamente, a prevenção primária se refere à prevenção da doença para a qual o genótipo é um componente importante, como a maior parte das características multifatoriais. Nestes casos, a prevenção não se refere, ou não deve se referir à prevenção de genótipos, isto é, prevenção de nascimentos de indivíduos com genótipos específicos. Alternativamente, estes cuidados se referem a interromper os co-fatores ambientais que interagem com os genótipos de susceptibilidade. Este tipo de prevenção abrange desde a modificação de hábitos de vida, que já seriam deletérios por si só, mas que somados ao perfil genético são mais perigosos, como o tabagismo, até a utilização do medicamento mais adequado para cada tipo genotípico. Collins & McKusick (2001) acreditam que, por volta de 2010, testes genéticos preditivos estarão disponíveis para várias doenças comuns, permitindo aos indivíduos que desejam esta informação tomarem decisões para reduzir os riscos de desenvolvimento da doença. Para estes autores, por volta de 2020, o impacto da genética sobre a medicina será ainda mais amplo. A abordagem farmacogenética para prever a resposta aos medicamentos será a prática padrão para um bom número de doenças.

Obviamente, nossa sociedade terá que trilhar um longo caminho até ver estas previsões realizadas. Muitas investigações sobre as interações entre genes e destes com o ambiente ainda são necessárias. Além disso, a comunidade científica e médica necessita de dados de prevalência de alelos críticos em cada população e grupo étnico, para poder acessar o impacto destes alelos na saúde pública de cada grupo. Mas a ciência não pode andar sozinha. É imprescindível que a sociedade valorize e exija avanços nas áreas de ética e legislação, e suas aplicações, com a finalidade de impedir o mau uso deste conhecimento. Somente deste modo, as contribuições da genética para a epidemiologia tornarão possível a aplicação deste conhecimento na prática da medicina e da saúde pública do século 21.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2002
• Data do Fascículo
  2002