Receptor hormonal negativo como fator preditivo para resposta patológica completa ao tratamento neoadjuvante de câncer de mama

RESUMO

Objetivo

Definir um fator preditivo para resposta patológica completa, comparar os resultados oncológicos associados com o grau de resposta patológica, após quimioterapia neoadjuvante, e analisar a resposta patológica completa como fator prognóstico para sobrevivência global e livre de progressão de doença.

Métodos

Estudo retrospectivo de pacientes admitidas no Hospital Estadual Mário Covas e Hospital Anchieta, no período de 2008 a 2012, com câncer de mama localmente avançado. Foram utilizados status dos receptores hormonais, proteína HER2, grau histológico e nuclear, idade do paciente ao diagnóstico e tipo histológico do tumor. A avaliação patológica do tumor foi subdividida em resposta patológica completa, definida com ausência de tumor; resposta intermediária, considerada como um estádio favorável; e resposta ruim, considerando os pacientes pouco respondedores. As informações obtidas foram submetidas à análise estatística.

Resultados

Foram incluídas 243 pacientes. Verificou-se associação de resposta patológica completa entre HER-2 negativo, grau histológico 3, estadiamento III, receptor hormonal negativo, linfonodo positivo, maior idade e tumores mais avançados. Porém, após análise multivariada, o único fator preditivo de resposta patológica completa foi presença de receptor hormonal negativo. Ao analisar fatores prognósticos, receptor hormonal negativo permaneceu como variável independente de risco, e resposta patológica completa, como variável independente de proteção.

Conclusão

O receptor hormonal negativo é fator preditivo isolado de resposta patológica completa e fator de risco para menor sobrevida livre de doença e sobrevida global. Já a resposta patológica completa é fator protetor para estas mesmas análises de sobrevivência.

Neoplasias da mama/patologia; Terapia neoadjuvante; Valor preditivo dos testes; Prognóstico; Sobrevivência (Saúde Pública)

ABSTRACT

Objective

To define a predictive factor for pathologic complete response, compare the oncologic outcomes associated with the degree of pathologic response after neoadjuvant chemotherapy, and to analyze pathologic complete response as a prognostic factor for overall survival and progression-free survival.

Methods

A retrospective study of patients admitted to Hospital Estadual Mário Covas and Hospital Anchieta from 2008 to 2012, with locally advanced breast cancer. Hormone receptor status, HER2 status, histologic and nuclear grade, age upon diagnosis and histological type of the tumor were analyzed. Pathologic evaluation of the tumor was subdivided into pathologic complete response, defined by the absence of tumor; intermediate response, considered as a favorable stage; and poor response, considering low-responder patients. Data obtained were submitted to statistical analysis.

Results

The study included 243 patients. There was an association of pathologic complete response with HER-2 negative, histological grade 3, stage III, hormone receptor negative, positive lymph node, older age and more advanced tumors. However, after multivariate analysis the only predictor of pathologic complete response was the presence of negative hormone receptor. By analyzing the prognostic factors, hormone receptor negative was considered as an independent risk factor, and pathologic complete response was considered as an independent protective factor.

Conclusion

Hormone receptor negative is predictive of pathologic complete response and is an isolated risk factor for lower progression-free survival and overall survival. Pathologic complete response is a protective factor for these same survival analyses.

Breast neoplasms/pathology; Neoadjuvant therapy; Predictive value of tests; Prognosis; Survivorship (Public Health)

INTRODUÇÃO

Desde 1979, a neoplasia de mama representa a principal causa de morte nas mulheres brasileiras. As taxas de mortalidade continuam elevadas, provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estádios avançados. ⁽¹⁾ O câncer de mama localmente avançado é classificado de acordo com o estadiamento preconizado pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) em IIB, IIIA, IIIB e IIIC, sendo que, destes, 25 a 30% são inoperáveis. ⁽²⁾ Uma das modalidades terapêuticas é a quimioterapia neoadjuvante, a qual aumenta as chances de cirurgia conservadora, permitindo também tratamento inicial de doença micrometastática. Além disso, esta abordagem possibilita a avaliação de resistência ao esquema quimioterápico inicialmente administrado, oferecendo excelente oportunidade para determinar o melhor regime de tratamento para a paciente. ^(2,3) O M.D. Anderson Cancer Center avaliou mais de 800 pacientes ao longo de 25 anos com doença nos estádios IIIA e IIIB, apresentando como resultados resposta objetiva em 60 a 80% dos casos, resposta completa clínica em 15 a 20% e resposta patológica completa (RPC) em 5 a 10%, aumentando a possibilidade de cirurgia conservadora. ⁽⁴⁾

A RPC é definida como ausência de tumor invasivo residual em espécie cirúrgica na mama e em linfonodo axilar. ^(2,4) O tamanho do tumor, o status do receptor hormonal, o status do fator de crescimento epidérmico (HER-2 - human epidermal growth factor receptor 2) o subtipo molecular e o tipo histológico são fatores sabidamente relacionados com a resposta patológica do tumor. ⁽⁵⁾

Dos subtipos moleculares, atualmente temos os luminais, mais comuns subtipos de câncer de mama, que são caracterizados como A e B. O luminal A, que representa cerca de 60% dos casos dos carcinomas de mama, apresenta, em relação aos demais, o melhor prognóstico. Em sua maioria, são tumores que apresentam receptor de estrogênio positivo e baixo grau histológico. ⁽⁶⁾ O luminal B é caracterizado por expressar genes associados ao HER2 e a um maior número de genes de proliferação celular, que incluem a expressão de genes MKi67 (Ki-67), CCNB1 e MYBL2. Seu maior índice de proliferação celular traz consigo um pior prognóstico em relação aos luminais A. ⁽⁷⁾ Superexpressão do HER2 ocorre em 10 a 15% dos cânceres de mama, frequentemente apresenta os receptores hormonais negativos, e possui o segundo pior prognóstico em relação a pacientes que não apresentam esta amplificação gênica, mas o uso de terapia alvo molecular melhora o prognóstico.

O fenótipo clínico triplo negativo apresenta negatividade para os receptores hormonais e para superexpressão do HER2. Compreende principalmente o subtipo molecular basal- like e ocorre uma heterogeneidade substancial. Em um estudo de utilização de DNA e RNA identificaram-se quatro subtipos estáveis: receptor de androgênio luminal, mesenquimal, imunossuprimido basal e imunológico de base-18. ⁽⁸⁾ Estes quatro subtipos possuem o pior prognóstico, com menor sobrevida livre de progressão e sobrevida global, os quais podem ser atribuídos às características biológicas. ⁽⁹⁾ Duas características que ilustram isso são BRCAness e a taxa de proliferação de câncer de mama triplo negativo. ⁽¹⁰⁾

Regimes de quimioterapia baseados em antraciclinas e taxanos aumentaram a taxa de resposta patológica completa. ^(5,11) Ao contrário, no subtipo molecular luminal A, a taxa de RPC é baixa, chegando apenas a 6,7%. ^(11-14)

O papel da persistência de lesão in situ é controverso. Metanálise de um grupo alemão demonstrou que a persistência de lesão in situ residual está associada a menor sobrevida livre de doença (SLD) quando comparado à RPC (ausência de componente invasivo e de componente in situ ). ⁽¹⁵⁾

OBJETIVO

Definir os fatores preditivos para resposta patológica completa, bem como analisar seu papel como fator prognóstico para sobrevidas global e livre de progressão de doença.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo, em que foram incluídas pacientes acima de 18 anos, com carcinoma de mama invasivo confirmado por exame anatomopatológico, localmente avançado (estádios II e III, de acordo com o AJCC), performance status entre zero e 2, e sem tratamento oncológico prévio, tratadas com quimioterapia neoadjuvante seguida de ressecção cirúrgica radical ou conservadora.

Revisamos os prontuários nos hospitais vinculados à Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), Santo André (SP), no período de 2008 a 2012. Pacientes com metástase à distância ao diagnóstico e/ou com segundo tumor primário foram excluídas. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FMABC, parecer 394.576, CAAE: 20730713.2.0000.0082.

Utilizamos o status dos receptores hormonais, o status da proteína HER2, o grau histológico e nuclear, a idade do paciente ao diagnóstico, a presença de linfonodo, e o estadiamento clínico e patológico do tumor. Os receptores de estrogênio e progesterona foram considerados positivos se ≥10% das células coradas positivas ou escore Remmele ≥3, ⁽¹⁶⁾ tendo em conta a frequência e a intensidade da coloração. O estado da proteína HER2 foi avaliado por imuno-histoquímica, sendo considerado positivo se escore igual a 3, ou positivo por hibridização in situ por fluorescência (FISH). Os graus histológico e nuclear foram utilizados para representar a proliferação celular. A avaliação patológica do tumor após ressecção foi subdividida em três grupos: resposta patológica completa definida com ausência de tumor (ypT0ypN0), resposta intermediária considerada como estádio favorável (ypT1-2ypN0) e resposta ruim considerando os pacientes pouco respondedores (ypT3-4ypN1-3). Entre os fatores histopatológicos com valor prognóstico, o tamanho do tumor e o envolvimento linfonodal são variáveis de maior impacto na definição de risco individual ⁽¹⁷⁾ e também na taxa de recorrência a distância de 5 a 20 anos, que nos pacientes T1N0 é de 14%, T2N0 é de 21% e, TxN+ as taxas variam de 23% a 47%.

Os tratamentos realizados foram: quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel (AC-T); AC-T dose densa; ou outros regimes quimioterápicos, associados ou não ao trastuzumabe (em tumores HER2 positivos), seguidos de cirurgia, que incluía mastectomia radical, adenomastectomia ou quadrantectomia.

Análise estatística

Variáveis contínuas foram descritas por meio da média e do desvio padrão, ou da mediana e valores mínimo e máximo. Já variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas. Para a comparação entre as médias de duas populações amostrais, foi utilizado o teste t de Student e, entre as médias de três ou mais populações, foi usada a análise de variância (ANOVA) com teste auxiliar de Bonferroni. Comparações da frequência de um fenômeno entre grupos de variáveis categóricas foram realizadas com aplicação do teste exato de Fisher e teste do χ ² . A análise multivariada para determinar os fatores preditivos de RPC foi realizada por regressão logística, sendo consideradas na análise todas as variáveis com p<0,2 na análise univariada. Para as análises de sobrevida livre de progressão de doença e global, foi utilizado o método de Kaplan-Meier. As pacientes foram censuradas na data do evento (óbito e/ou progressão) ou do último contato. A comparação entre as curvas foi realizada utilizando-se o teste de Log-rank. Tanto para a análise multivariada, quanto para a análise univariada, para determinar fatores prognósticos, foi empregado o modelo de regressão de Cox, para o cálculo da hazard ratio (HR) e do intervalo de confiança de 95% (IC95%) e para todas as variáveis foi considerado o valor de p≤0,2. Todas as análises foram realizadas com o auxílio do programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versão 17.0 (SPSS ^® Inc.; Illinois, EUA). Em todas as comparações, foi estabelecido erro alfa ou tipo I com valor ≤5% (p<0,05).

RESULTADOS

Um total de 243 pacientes foi identificado com câncer de mama invasivo localmente avançado e recebeu quimioterapia neoadjuvante. A mediana de idade das pacientes foi de 52 anos, variando de 27 a 87 anos. As características clínicas e patológicas estão descritas nas tabelas 1 e 2 , respectivamente.

Tabela 1
Análise descritiva das características clínicas de todas as pacientes incluídas

Características	n (%) †
Idade, anos
<65	199 (81,9)
>65	44 (18,1)
Mediana	52,0±13 *
Cirurgia
Quadrantectomia	50 (20,6)
Adenomastectomia	9 (3,7)
Mastectomia	184 (75,7)
Estadiamento clínico
II	74 (30,5)
III	169 (69,5)
Tumor
T2	44 (18,1)
T3	122 (50,2)
T4	76 (31,3)
Linfonodo
N0	69 (28,4)
N+	174 (71,6)
Esquema QT neoadjuvante
AC-T	174 (71,6)
AC-T dose densa	20 (8,2)
Outras	49 (20,2)
Herceptin
Sim	47 (19,3)
Não	196 (80,7)
Progressão de doença
Sim	171 (70,4)
Não	72 (29,6)
Recidiva local
Sim	32 (13,2)
Não	211 (86,8)
Recidiva sistêmica
Não	185 (76,1)
Ossos	22 (9,1)
Pulmão	19 (7,8)
Sistema nervoso central	9 (3,7)
Fígado	4 (1,6)
Outros	4 (1,6)
Óbito
Não	206 (84,8)
Sim	37 (15,2)

• * média±desvio padrão, em anos; ^† número total de pacientes incluídas, não necessariamente correspondente à soma dos itens de cada variável, devido à perda de algumas informações dos prontuários. T2: tumor >2cm e ≤5cm; T3: tumor >5cm; T4: tumor de qualquer tamanho, com extensão direta para a parede torácica, pele ou ambos ou tumor inflamatório; N0: ausência de linfonodos comprometidos; N+: presença de linfonodos comprometidos; QT: quimioterapia; AC-T: doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel.

Tabela 2
Características patológicas de todas as pacientes

Características	Total n (%)
Tipo histológico
Ductal invasivo	217 (89,3)
Lobular invasivo	12 (4,9)
Outros	14 (5,8)
Grau histológico
I	13 (5,4)
II	155 (64,0)
III	74 (30,6)
Grau nuclear
I	4 (1,6)
II	118 (48,6)
III	121 (49,8)
Receptor hormonal
Positivo	150 (61,7)
Negativo	93 (38,3)
Proteína HER2
Positivo	58 (23,9)
Negativo	185 (76,1)
Resposta patológica
Resposta patológica completa	75 (30,9)
Resposta intermediária	50 (20,6)
Resposta ruim	118 (48,6)
Tumor (ypT)
ypT0	80 (32,9)
ypT1	32 (13,2)
ypT2	66 (27,2)
ypT3	45 (18,5)
ypT4	20 (8,2)
Linfonodo (ypN)
ypN0	141 (58,0)
ypN+	102 (42,0)

• HER-2: human epidermal growth factor receptor 2.

A mediana de seguimento das pacientes foi 32 meses, variando de 4 a 69 meses. A sobrevida global e a sobrevida livre de progressão de doença não atingiram a mediana (63,7% e 53,4%, respectivamente), sendo demonstradas na figura 1 .

Figura 1
Curvas de sobrevida de Kaplan-Meier. (A) Sobrevida livre de progressão de doença e (B) Sobrevida global

Fatores preditivos de resposta patológica completa

Visando avaliar os fatores preditivos de RPC, foram realizadas associações entre todas as variáveis. A análise univariada mostrou que RPC esteve associada a HER2 negativo, grau histológico 3, estadiamento III, receptor hormonal negativo, linfonodo positivo, maior idade e tumores mais avançados (T3/T4). Porém, após análise multivariada, o único fator preditivo de RPC foi presença de receptor hormonal negativo (HR= 2,2; IC95%: 1,25-3,89; p=0,006, regressão logística).

Resposta patológica completa como fator prognóstico

A SLD acumulada para resposta patológica completa, intermediária e ruim foi, respectivamente, de 66%, 68% e 44%; e de sobrevida global, respectivamente, de 78%, 69% e 52%. Porém, para melhor análise dos resultados, dividimos os pacientes em dois grupos: RPC sim ou não. Desta forma, foram encontrados os seguintes resultados: pacientes com RPC tiveram sobrevida global de 78% versus 58%, e SLD de 66% versus 48% em comparação àqueles com resposta intermediária ou ruim ( Figura 2 ).

Figura 2
Comparação entre os tipos de resposta patológica. (A) Sobrevida livre de doença. RPC: sim ou não. (B) Sobrevida global. RPC: sim ou não. (C) Sobrevida livre de doença. RPC, RPI e RPR. (D) Sobrevida global. RPC, RPI e RPR

Além de RPC, observamos, na análise univariada, que as variáveis relacionadas à SLD foram: grau nuclear, receptor hormonal e estadiamento clínico do tumor. Já na análise multivariada, verificamos que os únicos fatores de risco independentes foram receptor hormonal negativo para menor SLD e RPC para maior SLD. Para sobrevida global, foram incluídos na análise multivariada as seguintes variáveis: grau nuclear, receptor hormonal e RPC, também permanecendo como variável independente de risco o receptor hormonal negativo e, como variável independente de proteção, resposta patológica completa, conforme tabelas 3 e 4 .

Tabela 3
Análise univariada e multivariada para sobrevida livre de doença

Características	Análise univariada			Análise multivariada
	HR	IC95%	Valor de p	HR	IC95%	Valor de p
Idade	1,0	0,99-1,03	0,302		N/A
Estadiamento clínico	1,66	0,94-2,93	0,081	1,6	0,89-2,79	0,12
Tumor	1,94	0,93-4,04	0,078	1,4	0,57-3,45	0,45
Linfonodo positivo	1,12	0,66-1,20	0,665		N/A
Grau
Histológico	1,26	0,78-2,03	0,344	1,18	N/A	0,507
Nuclear	1,49	0,90-2,32	0,124		0,721-1,95
Status HER2	1,34	0,88-2,24	0,266		N/A
Receptor hormonal	1,76	1,14-2,80	0,016	3,38	1,73-6,60	<0,001
RPC	0,46	0,25-0,85	0,013	0,26	0,09-0,66	0,005

• Valor de p: probabilidade de obter os resultados, ou algo mais extremo, se a hipótese de nulidade for verdadeira. HR: hazard ratio ; IC95%: intervalo de confiança de 95%; N/A: não aplicável; RPC: resposta patológica completa.

Tabela 4
Análise univariada e multivariada para sobrevida global

Características	Análise univariada			Análise multivariada
	HR	IC95%	Valor de p	HR	IC95%	Valor de p
Idade	1,17	0,52-2,68	0,706		N/A
Estadiamento clínico	1,24	0,58-2,63	0,580		N/A
Tumor	1,08	0,45-2,06	0,860		N/A
Linfonodo positivo	1,40	0,63-3,04	0,410		N/A
Grau
Histológico	1,50	0,78-2,89	0,220		N/A
Nuclear	2,09	1,03-4,23	0,041	1,6	0,76-3,33	0,216
Status HER2	0,72	0,32-1,63	0,420		N/A
Receptor hormonal	2,50	1,30-4,84	0,006	2,20	1,37-3,55	0,001
RPC	0,37	0,14-0,95	0,038	0,37	0,19-0,68	0,002

• Valor de p: probabilidade de obter os resultados, ou algo mais extremo, se a hipótese de nulidade for verdadeira. HR: hazard ratio ; IC95%: intervalo de confiança de 95%; N/A: não aplicável; RPC: resposta patológica completa.

DISCUSSÃO

A quimioterapia neoadjuvante é o tratamento padrão inicial para câncer de mama localmente avançado. A correlação entre a resposta à quimioterapia neoadjuvante e os fatores prognósticos permite compreender que os diferentes subtipos do câncer de mama apresentam perfis de respostas diferenciados. Resposta patológica completa é um preditor de resultado a longo prazo sendo, portanto, um marcador adequado para sobrevida, porém a incidência e o impacto prognóstico da RPC variam entre os subtipos de câncer de mama. ^(4,15,18) A taxa de RPC aumenta nos tumores triplo negativos e nos HER2 positivo (28 a 32%), conforme o estudo prospectivo e randomizado NOAH, que mostrou sobrevida livre de eventos significantemente maior em pacientes tratadas com quimioterapia e trastuzumabe (71% versus 56%; p=0,013) e taxa RPC significantemente maior também (43% versus 23%; p=0,002), ⁽¹⁹⁾ o que está de acordo com a série aqui reportada. O estudo da ACOSOG Z1041 ⁽²⁰⁾ comparou 4 ciclos de FEC75, seguido de 12 semanas de paclitaxel (80mg/m ² ) concomitante com trastuzumabe, com o braço experimental que consistiu de 12 semanas de paclitaxel, seguidas de 4 ciclos de FEC75, concomitantes com trastuzumabe durante todo o tratamento. As taxas de RPC encontradas foram elevadas em ambos os braços, porém, no subgrupo de pacientes com receptor hormonal negativo, a RPC foi maior que nas pacientes com receptor hormonal positivo.

No presente estudo, com casuística de dois hospitais públicos de referência em oncologia, com alta percentagem de casos com doença localmente avançada, os dados obtidos foram semelhantes aos da literatura. A análise multivariada demonstrou que o único fator preditivo de RPC foi presença de receptor hormonal negativo. Tumores cujos receptores hormonais são negativos tendem a ter maior taxa de resposta patológica à quimioterapia que tumores com receptor hormonal positivo. ⁽²¹⁾ Um importante estudo em neoadjuvância, o GeparSixto, dos grupos alemães AGO-B e GBG, também demonstrou elevada taxa de resposta patológica completa em tumores triplos negativos. ⁽²²⁾

Em outra análise de resposta patológica completa como fator prognóstico, o único fator de risco independente para menor SLD e sobrevida global foi receptor hormonal negativo, e a RPC foi o único fator protetor para estas mesmas análises de sobrevida. Pacientes com receptor hormonal negativo que alcançam RPC apresentam prognóstico comparável com os tumores luminal A. ⁽¹⁴⁾ Do mesmo modo, pacientes com neoplasias triplo negativas que apresentam RPC têm melhor prognóstico quando comparadas àquelas com doença residual após neoadjuvância. ⁽²³⁾ De acordo com um estudo do M.D. Anderson , que analisou espécie patológica pós-mastectomia de 241 pacientes tratados com paclitaxel neoadjuvante seguida de FAC, e de 141 tratados com FAC neoadjuvante, observou-se que pacientes com doença residual extensa tinham pior prognóstico, independente do status do receptor hormonal, da terapia hormonal adjuvante ou do estádio patológico de doença residual, segundo o AJCC. ⁽²⁴⁾

O estudo NSABP B18, do National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), demonstrou aumento de sobrevida global e livre de progressão de doença em pacientes que apresentaram RPC comparados com os que não a obtiveram. ⁽²⁵⁾

Alguns estudos demonstram a associação entre RPC e o índice de proliferação celular medido por meio do Ki-67. ^(26-28) Uma das limitações do nosso trabalho foi a indisponibilidade de Ki-67 para mensurar a proliferação celular como variável de fator preditivo, devido à ausência de registro deste exame em muitos prontuários das pacientes.

CONCLUSÃO

A presença de receptor hormonal negativo foi fator preditivo isolado de resposta patológica completa e associou-se à menor sobrevida global e livre de doença. A resposta patológica completa associou-se à sobrevida livre de doença e sobrevida global maiores.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jan 2019
• Data do Fascículo
  2019

Histórico

• Recebido
  26 Ago 2015
• Aceito
  20 Abr 2018