Sarcopenia e toxicidade mediada pela quimioterapia

RESUMO

Esta revisão narrativa descreve o papel da sarcopenia e a toxicidade mediada pela quimioterapia em pacientes com câncer. Diversas evidências consistentes mostram que a sarcopenia em pacientes com câncer induz à menor sobrevida global, por influenciar na interrupção do tratamento e na redução da dose. Portanto, a sarcopenia pode ser considerada um importante fator de prognóstico de desfecho negativo, além de um determinante de maiores custos em saúde.

Sarcopenia/quimioterapia; Músculos/patologia; Neoplasias; Inflamação

ABSTRACT

This narrative review focuses on the role of sarcopenia and chemotherapy-induced toxicity in cancer patients. Consistent evidence shows that sarcopenia in cancer patients leads to decreased overall survival by influencing treatment discontinuation and dose reduction. Therefore, sarcopenia should be considered a robust prognostic factor of negative outcome as well as a determinant of increased healthcare costs.

Sarcopenia/drug therapy; Muscles/pathology; Neoplasms; Inflammation

INTRODUÇÃO

A sarcopenia é a principal característica da caquexia do câncer e está associada à redução da qualidade de vida e sobrevida.(¹,²) É definida como baixa massa musculoesquelética, força de preensão e velocidade de marcha.(³) Há diversas razões para perda de massa muscular em pacientes com câncer, como gasto energético exacerbado, anorexia, inflamação e metabolismo do câncer desequilibrado.(¹,⁴,⁵) Algumas evidências sugerem que a massa tumoral seja responsável por: (1) produção de citocinas inflamatórias (por exemplo: fator de necrose tumoral e interleucina-1), que leva à liberação de diversas proteínas miofibrilares relacionadas à sarcopenia, já que, por exemplo, a ativina A age em seu receptor, ativando as SMADs 2/3, inibindo a sinalização de AKT/mTOR e levando à atrofia muscular; ao mesmo tempo, ocorre a ativação da (MuRF-1-muscle RING finger-containig protein 1) e da proteína MAFbx (atrogina), potencializando perda do músculo esquelético e da velocidade da marcha, e, consequentemente, aumento da fragilidade; (2) moléculas inflamatórias que reduzem o apetite; e (3) mediadores lipolíticos que induzem a lipólise do tecido adiposo, por meio da ativação de vias adrenérgicas como a estimulação da proteína quinase A, lipase hormônio-sensível (HSL) e lipase de triglicerídeos de tecido adiposo (ATGL), liberando ácidos graxos livres.(⁵-⁹) Além disso, esses fatores etiológicos da sarcopenia no câncer também aparecem em tratamentos oncológicos, como cirurgia, quimioterapia e radioterapia, que levam a náusea, vômito, perda de paladar, fadiga e dor. Quando administradas ao mesmo tempo, a combinação de fatores deletérios na composição corporal com tratamentos para o câncer conecta o eixo de tecidos adiposo, muscular e hipotalâmico, potencializando a sarcopenia e a desnutrição em pacientes oncológicos. A figura 1 ilustra esses achados.

Na caquexia do câncer e nos indivíduos obesos, a sarcopenia pode ser definida por um índice de tecidos moles magros apendiculares quando quantificados por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) abaixo de 7,26kg/m² para homens e 5,45kg/m² para mulheres.(¹,³) Embora os desfechos da sarcopenia envolvam diferenças entre os sexos, e sua caracterização esteja relacionada principalmente a medida pelo DEXA, os pacientes com câncer são muitas vezes diagnosticados e monitorados por meio da tomografia computadorizada (TC), após a quimioterapia.(¹⁰-¹³) A TC em pacientes sarcopênicos com câncer pode ser usada, levando-se em conta não apenas as mudanças na massa muscular, adiposa e tumoral, mas também de acordo com idade, etnia, local do tumor e estado do câncer. Dessa forma, a escolha de apenas um método para avaliar e tratar nossos pacientes pode proporcionar informações resumidas e pontuais sobre medidas antropométricas e relacionadas ao tumor. Embora os critérios para a classificação da sarcopenia em pacientes com câncer não estejam ainda totalmente claros,(¹) usa-se a TC para medir a massa muscular lombar no nível da L3, e o ponto de corte de ≤38,5cm²/m² para mulheres e ≤52,4cm²/m² para homens tem sido adotado para a definição de sarcopenia.(¹²)

Sabemos que pacientes sarcopênicos com câncer têm sobrevida global reduzida.(¹⁴) Por exemplo, indivíduos com câncer apresentam alta prevalência de sarcopenia, com variação entre 21 a 71% para homens e mulheres.(¹³-¹⁹) Além disso, a quimioterapia neoadjuvante em pacientes oncológicos pode aumentar a prevalência de sarcopenia em 17% até o fim do tratamento.(²⁰) A sarcopenia causa toxicidade de alto grau em pacientes com câncer renal metastático, o que pode levar a uma toxicidade limitadora de dose de tratamento já no primeiro ciclo em aproximadamente 30% dos pacientes.(²¹) Com base na alta prevalência e nas despesas de saúde com o tratamento para sarcopenia, procuramos revisar os aspectos etiológicos e fisiopatológicos, a prevalência e os custos da sarcopenia em indivíduos com câncer.

Para alcançar nosso objetivo, adotamos uma revisão narrativa da literatura, e incluímos os estudos clínicos publicados em inglês no banco de dados PubMed MEDLINE^®. As palavras-chave para busca foram “sarcopenia”, “câncer”, “inflamação”, “força” e “lipólise”.

As despesas de saúde com a sarcopenia em comunidades americanas mais idosas representam cerca de 1,5% do total de despesas com saúde por ano, com gastos estimados em 10,8 bilhões de dólares para homens, e 7,7 bilhões de dólares para mulheres, em 2000.(²²) Esses custos e as consequências da depleção da massa muscular esquelética, como aumento da deficiência física e funcional, estão estimados, mundialmente, para a população idosa e as pessoas com doenças inflamatórias.

Observaram-se recentemente concentrações aumentadas de proteína C-reativa (PCR) e perda acelerada de massa muscular durante ciclos de quimioterapia em pacientes com câncer avançado, como colorretal, vias biliares e do trato gastrintestinal superior. Da mesma forma, a prevalência de níveis elevados de PCR aumenta em aproximadamente 10%, do primeiro ao último ciclo de quimioterapia.(²³) Além disso, a quimioterapia paliativa para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, em regimes de quimioterapia com carboplatina, vinorelbina e gencitabina, também é fator de risco para sarcopenia. Existe relato de redução de massa muscular de 1,4kg após 9 semanas de quimioterapia.(¹⁸)

Estudo transversal feito com portadores de câncer de cólon de intestino em estágio III que receberam quimioterapia adjuvante (oxaliplatina, 5-fluorouracil e leucovorina) revelou que a baixa massa muscular no início do estudo estava associada ao aumento da ocorrência (67%) de todas as toxicidades induzidas pela quimioterapia de graus 3-4. O mesmo resultado aparecia após ajuste por idade, sexo, concentrações de hemoglobina e taxa de filtração glomerular.(²⁴) Apesar do diagnóstico de sarcopenia em pacientes com câncer no cólon, pulmão, gastresofágico e outros tipos de neoplasia(¹⁸,²⁴-²⁷) não ter demonstrado baixa sobrevida global, mesmo com quimioterapia, houve aumento de mortalidade, pior prognósticos e menor sobrevida sem progressão da doença.(²⁷,²⁸)

Quando comparado pacientes com câncer obesos àqueles com câncer esofágico, desnutridos e submetidos à quimioterapia neoadjuvante (cisplatina e 5-fluorouracil), verificou-se que indivíduos sarcopênicos eutróficos ou obesos tinham uma razão de chances de 2,4 e 5,5 maior, respectivamente, para toxicidade limitadora de dose do que os indivíduos não sarcopênicos. Isso indica que a medida da massa muscular pode representar um fator determinante na dosagem da quimioterapia, principalmente em indivíduos com adiposidade aumentada e massa muscular diminuída.(¹⁷) Da mesma forma, em indivíduos com câncer gastresofágico tratados com cisplatina, 5-fluorouracil, epirrubicina e capecitabina, observou-se que a sarcopenia elevou o risco de toxicidade relacionado à dose em três vezes.(²⁵) Ademais, a sarcopenia está associada a um aumento do risco de anormalidades pós-operatórias em carcinomatose peritoneal colorretal durante a quimioterapia intraperitoneal.(¹³)

Com base na toxicidade limitadora de dose, pacientes sarcopênicos com câncer de mama, tratados com capecitabina, apresentam maior grau de toxicidade do que aqueles não sarcopênicos.(²⁹)

Em indivíduos com câncer de pulmão avançado de não pequenas células, foram observadas anorexia grave induzida por quimioterapia e uma associação entre a perda de massa muscular esquelética e fatores prognósticos de tratamento.(³⁰) Em pacientes com câncer colorretal metastático, apenas a sarcopenia está ligada à toxicidade, correspondendo cerca de 38% dos indivíduos.(¹⁹)

Embora os estudos mostram que a anorexia e a caquexia contribuem de modo significativo para os efeitos adversos da quimioterapia, esta revisão observou que, nos últimos anos, foram encontradas diversas evidências de que a sarcopenia potencializa a toxicidade induzida pela quimioterapia e reduz a sobrevida global de pacientes com câncer submetidos a tratamento oncológico. Além disso, é interessante considerar que a sarcopenia não é exclusiva a pacientes em tratamento quimioterápico, uma vez que também ocorre naqueles em radioterapia, causando perda de peso.(³¹)

A dose da maioria das quimioterapias baseia-se na área de superfície corporal.(³²) Porém, há cada vez mais evidências sugerindo que essa técnica e seus riscos associados a toxicidade não têm sucesso em indivíduos sarcopênicos com câncer, independente de seu índice de massa corporal.(¹³,¹⁸,²⁴,³²-³⁴) Embora tenha sido sugerido em 2013 que a dose de quimioterapia em pacientes obesos com câncer deveria ser calculada pela área de superfície corporal, levando-se em conta o peso do paciente,(³⁵) é importante que a quantificação da massa muscular esquelética pelo índice de tecido mole magro apendicular via DEXA ou TC seja utilizada em conjunto com o exame de diagnóstico, para calcular uma dose tolerável de quimioterapia.

Da mesma forma, há evidências que indicam que a depleção da massa muscular esteja associada à interrupção da quimioterapia e à redução da dose.(²¹,³⁶,³⁷) Por outro lado, sabe-se que uma diminuição de 10% na prevalência da sarcopenia economizaria aproximadamente 1,1 bilhão de dólares por ano em custos econômicos relacionados à saúde, nos Estados Unidos.(²²)

Além da massa muscular, a força de preensão manual é reconhecida, na prática clínica, por avaliar a fragilidade e a função muscular, monitorar a composição corporal, e ajudar no prognóstico do câncer.(³⁸) Portanto, novos estudos podem adotar essa estratégia como uma ferramenta simples para acompanhar as características de pacientes sarcopênicos com câncer.

Portanto, podem ser tiradas as seguintes conclusões desses dados: (1) pacientes com caquexia do câncer estão suscetíveis à perda muscular antes e depois do tratamento quimioterápico; (2) a perda da massa muscular esquelética ocorre durante os ciclos da quimioterapia, o que piora o prognóstico da doença; (3) a sarcopenia é reconhecida como anormalidade metabólica com elevados custos de saúde; (4) a sarcopenia piora a toxicidade mediada pela quimioterapia em indivíduos sarcopênicos obesos, eutróficos e desnutridos; (5) a atenuação da massa muscular pode implicar na redução da dosagem e dos ciclos de quimioterapia, o que dificulta desfechos positivos; (6) na ausência de uma ferramenta para identificar a sarcopenia, deve-se pelo menos em parte, avaliar a força de preensão manual para controlar fatores prognósticos dos portadores de câncer, uma vez que essa abordagem é mais rápida e mais barata do que outros métodos antropométricos. A figura 1 resume os possíveis achados sobre a sarcopenia como fator de risco para a toxicidade mediada pela quimioterapia.

A perda da massa muscular esquelética é um fator de risco para anormalidades mediadas pela quimioterapia, principalmente em relação à toxicidade e à baixa eficácia a tratamentos nutricionais e oncológicos.

Figura 1
Paciente sarcopênico com câncer e mecanismos subjacentes à toxicidade mediada por quimioterapia. Os indivíduos com câncer são afetados por inflamação de alto grau, derivada de tumores, que leva à perda de gordura e massa muscular (1). Os mecanismos associados à sarcopenia envolvem a superexpressão da MuRF-1 (muscle RING finger-containing protein 1) e atrogina no músculo esquelético (2), e a explicação da lipólise ocorre pela ativação da secreção de lipase hormônio-sensível e ácidos graxos livres (3). Com essa combinação, os indivíduos com câncer e sarcopênicos, e com atrofia do tecido adiposo têm maior toxicidade na quimioterapia, ciclos reduzidos de tratamento ou tratamento interrompido e prognóstico ruim (4). Além disso, a sarcopenia induz à toxicidade mediada pela quimioterapia em pacientes caquéticos, bem como em pacientes sarcopênicos obesos. Porém, os mecanismos fisiológicos e moleculares ainda não estão claros (5). MAFbx/atrogina: muscle atrophy F box protein

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Oct-Dec 2016

Histórico

• Recebido
  14 Maio 2016
• Aceito
  18 Ago 2016