Polimorfismos no gene IL17A não estão envolvidos no desenvolvimento de pré-eclâmpsia na população brasileira

RESUMO

Introdução:

A pré-eclâmpsia (PE) é definida pelo desenvolvimento de hipertensão arterial associada à proteinúria após a semana de gestação em mulheres previamente normotensas. A interleucina 17A (IL17A) é um potente indutor de inflamação tecidual, e polimorfismos no gene IL17A podem modular a expressão gênica e afetar o funcionamento das células Th17, contribuindo para a suscetibilidade à PE.

Objetivo:

Investigar os polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A em mulheres com PE.

Métodos:

Trata-se de um estudo do tipo caso-controle, composto por 263 mulheres, sendo 89 diagnosticadas com PE e 174 do grupo-controle. Os polimorfismos investigados foram avaliados a partir do ácido desoxirribonucleico (DNA) genômico extraído do sangue periférico pela técnica de discriminação alélica por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real. O risco de os polimorfismos do gene IL17A contribuírem com a PE foi avaliado pelo modelo de herança através da regressão logística. O poder estatístico apresentou 99,5% para a detecção de associação. A significância estatística foi definida como p < 0,05.

Resultados:

As frequências genotípicas, assim como a análise de regressão logística múltipla, não foram estatisticamente significativas para os polimorfismos rs3761549 C>T, rs3761548 A>C e rs2232365 A>G do gene IL17A. Não foi observada associação entre nenhum dos haplótipos dos polimorfismos investigados e o risco de desenvolvimento de PE.

Conclusão:

Não há associação entre as frequências alélicas e genotípicas, os modelos de herança e os haplótipos dos polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A e a PE.

Unitermos:
pré-eclâmpsia; polimorfismo genético; interleucinas

ABSTRACT

Introduction:

Preeclampsia is defined by the development of hypertension associated with proteinuria after the 20^th week of gestation in previously normotensive women. IL17A is a potent inducer of tissue inflammation and polymorphisms in the IL17A gene can modulate gene expression and affect the functioning of Th17 cells, strengthening susceptibility to preeclampsia.

Objective:

To investigate the polymorphisms rs4711998 A>G, rs8193036 C>T and rs2275913 A>G in the IL17A gene in women with preeclampsia.

Methods:

This is a control case study, composed of 263 women, 89 with preeclampsia and 174 of the control group. The polymorphisms investigated by real time polymerase chain reaction (PCR) allele discrimination technique. The risk of IL17A polymorphisms contributing to preeclampsia was assessed by the inheritance model through logistic regression. Statistical power presented 99.5% for association detection. Statistical significance was defined as p < 0.05.

Results:

Genotype frequencies as well as multiple logistic regression analysis were not statistically significant for the rs4711998 A>G, rs8193036 C>T and rs2275913 A>G polymorphisms of the IL17A gene. No association was found between any haplotypes of the polymorphisms investigated and the risk of developing PE.

Conclusion:

There is no association between the allele frequencies, genotype, inheritance models and haplotypes of the rs4711998 A>G, rs8193036 C>T and rs2275913 A>G polymorphisms of the IL17A gene and PE.

Key words:
pre-eclampsia; genetic polymorphism; interleukins

RESUMEN

Introducción:

La preeclampsia (PE) se define como hipertensión arterial asociada a proteinuria después de la semana 20 de gestación en mujeres anteriormente normotensas. La interleucina 17ª (IL17A) es un inductor potente de inflamación tisular y polimorfismos del gen IL17A pueden modular la expresión génica y afectar las funciones de las células Th17, aumentando la susceptibilidad a la PE.

Objetivo:

Investigar los polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T y rs2275913 A>G del gen IL17A en pacientes con PE.

Métodos:

Se realizó un estudio de casos y controles, compuesto por 263 mujeres: 89 diagnosticadas con PE y 174 del grupo de control. Se evaluaron los polimorfismos investigados a partir del ácido desoxirribonucleico (ADN) genómico aislado de la sangre periférica por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real para discriminación alélica. El riesgo de los polimorfismos del gen IL17A para la PE fue evaluado según el modelo de herencia empleando regresión logística. El poder estadístico presentó 99,5% para la detección de asociación.

Resultados:

Las frecuencias genotípicas, así como el análisis de regresión logística múltiple, no fueron estadísticamente significativas para los polimorfismos rs3761549 C>T, rs3761548 A>C y rs2232365 A>G del gen IL17A. Ningún haplotipo de los polimorfismos investigados mostró asociación con el riesgo de desarrollo de PE.

Conclusión:

No hay asociación entre las frecuencias alélicas y genotípicas, los modelos de herencia y los haplotipos de los polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T y rs2275913 A>G del gen IL17A y la PE.

Palabras clave:
preeclampsia; polimorfismo genético; interleucinas

INTRODUÇÃO

A pré-eclâmpsia (PE) é definida pelo desenvolvimento de hipertensão arterial (≥ 140/90 mmHg) associada à proteinúria (≥ 300 mg/24 horas ou ≥ 1+ em exame com fita reagente) após a 20ª semana de gestação ou após a manifestação de sinais e sintomas, como cefaleia, escotomas, dor abdominal, trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm³), enzimas hepáticas elevadas (dobro do basal), insuficiência renal (> 1,1 mg/dl), edema pulmonar e convulsões em mulheres previamente normotensas^(1,2).

A interleucina 17A (IL17A) é um potente indutor de inflamação tecidual secretada pelas células Th17. Ativa as vias de sinalização que induzem a proliferação, o recrutamento, a ativação e a migração de neutrófilos; encontra-se elevada no primeiro e terceiro trimestres da gestação, favorecendo o estabelecimento da gravidez e o trabalho de parto, respectivamente^(3,4).

Acredita-se que a IL17A esteja envolvida na patogênese da PE, pois estudos com modelos animais mostraram que essa molécula promove hipertensão induzida pela angiotensina II (Ang-II), recrutando leucócitos durante o remodelamento vascular hipertensivo⁽⁵⁾. Além disso, níveis elevados de IL17A já foram observados em gestantes com PE, mas o mecanismo envolvido ainda não é totalmente compreendido⁽⁶⁾.

O gene que codifica a IL17A está localizado no braço curto do cromossomo 6 (6p12.1) e é composto por cinco éxons, codificando uma proteína com 155 aminoácidos de peso molecular de 17.50 kD⁽⁷⁾. Polimorfismos nesse gene já foram associados à patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias⁽⁸⁾ e acredita-se que eles podem modular a expressão gênica, bem como afetar o funcionamento das células Th17, o que contribui para a suscetibilidade à PE. No entanto, os dados disponíveis na literatura são escassos e controversos^(9,10), reforçando a necessidade de estudos com esse tema na população brasileira. Nesse contexto, o presente trabalho visa investigar os polimorfismos rs4711998 A>G; rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A em mulheres com PE.

MATERIAIS E MÉTODOS

Casuística

Trata-se de um estudo caso-controle, com 263 mulheres atendidas pelo serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), Uberaba, Minas Gerais, Brasil, entre julho de 2015 e setembro de 2017. Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da UFTM (CAAE 44460115.1.0000.5154). Todas as participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

O grupo de estudo foi composto por 89 mulheres diagnosticadas com PE de acordo com os critérios estabelecidos pelo American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)⁽¹⁾. O grupo-controle foi formado por 174 mulheres sem comorbidades. Participaram apenas aquelas sem histórico de hipertensão arterial crônica, hipotireoidismo, diabetes mellitus, diabetes gestacional, doenças infectocontagiosas, doenças autoimunes, gestação múltipla e abortos recorrentes.

Genotipagem das amostras

Todas as participantes foram submetidas à coleta de 10 ml de sangue total, por venopunção, em tubos de coleta a vácuo estéril (BD Vacutainer^®), com ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA). A extração do ácido desoxirribonucleico (DNA) genômico foi realizada pelo método de fenol clorofórmio⁽¹¹⁾.

Os polimorfismos rs4711998 A>G; rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A foram avaliados pela técnica de discriminação alélica por reação da cadeia da polimerase (PCR) em tempo real, com a utilização de sondas de hidrólise TaqMan (ThermoFisher Scientific). As reações de PCR continham 10 ng de DNA, 1,5 µl de TaqMan Universal Master Mix (2×), 0,1 µl de iniciadores e sondas (10×) e água ultrapura suficiente para um volume final de 5 µl, incluindo os controles negativos adequados em todos os ensaios. As reações foram realizadas no aparelho StepOnePlus (Applied Biosystems™), sob as seguintes condições: 95°C por 10 minutos e 40 ciclos de amplificação (95°C por 15 segundos e 60°C por 1 minuto). Para cada ciclo, o software determinou o sinal fluorescente a partir das sondas marcadas com VIC ou FAM.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram descritas por média ± desvio padrão (DP), e as variáveis categóricas, expressas em porcentagem. As comparações estatísticas entre dois grupos foram realizadas com o emprego do teste Mann-Whitney para dados quantitativos e Qui-Quadrado (χ²) para variáveis qualitativas.

Para avaliar o risco dos polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A contribuírem com a PE, foi realizada a análise de regressão logística múltipla, por meio do programa SNPStat (disponível em: http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats_web). Nessa análise, foram utilizados os seguintes modelos de herança: codominante (homozigoto selvagem × heterozigoto × homozigoto polimórfico); dominante (homozigoto selvagem × heterozigoto + homozigoto polimórfico); recessivo (homozigoto polimórfico × homozigoto selvagem + heterozigoto). O programa SNPStats também foi utilizado para inferir os haplótipos a partir da frequência populacional estimada. Os resultados foram apresentados em odds ratio (OR), com intervalo de confiança (IC) de 95%. O poder estatístico apresentou 99,5% para a detecção de associação, utilizando o software G POWER 3.1. A significância estatística foi definida como p < 0,05.

RESULTADOS

Características dos sujeitos

Participaram deste estudo 263 mulheres, divididas em grupo de estudo (PE) e grupo-controle (C). O grupo PE foi composto por 89 mulheres; e o grupo C, por 174. A caracterização da amostra pode ser observada na Tabela 1. As médias de idade materna, idade gestacional e peso dos recém-nascidos (RN) foram significativamente menores no grupo PE (27,1 anos, 34,2 semanas e 2111,27 gramas, respectivamente). A média da pressão arterial sistólica e diastólica foi estatisticamente maior no grupo PE (155,8 e 103,3 mmHg, respectivamente). O número de mulheres primigestas e mulheres com história familiar de PE também foi significativamente maior no grupo PE (40,4% e 30,3%, respectivamente).

Tabela 1
Caracterização da amostra

Variáveis	Grupo C (n = 174)	Grupo PE (n = 89)	p
Idade materna (média ± DP, anos)	31,6 ±7,8	27,1 ±6,4	< 0,001
Idade gestacional (média ± DP, semanas)	39,1 ± 1,3	34,2 ± 3,5	< 0,001
Peso do RN (média ± DP, gramas)	3.293,8 ± 480,2	2.111,27 ± 855,5	< 0,001
PAS (média ± DP, mmHg)	114,2 ± 10,4	155,8 ±22,7	< 0,001
PAD (média ± DP, mmHg)	75,1 ± 10,3	103,3 ± 14,9	< 0,001
Primigesta, n (%)	26 (14,9%)	36 (40,4%)	< 0,001
História familiar de PE, n (%)	15 (8,6%)	27 (30,3%)	< 0,001

• DP: desvio padrão; RN: recém-nascido; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; Grupo C: grupo-controle; Grupo PE: grupo pré-eclâmpsia. Variáveis quantitativas comparadas pelo teste de Mann-Whitney; variáveis qualitativas por teste Qui-quadrado.

Genotipagem

Para os polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A, foram analisadas 260 (173 C e 87 PE), 259 (171 C e 88 PE) e 263 (174 C e 89 PE) amostras, respectivamente. As frequências genotípicas e alélicas são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2
Distribuição das frequências genotípicas e alélicas dos polimorfismos rs3761549 C>T; rs3761548 A>C e rs2232365 G>A no gene IL17A

Polimorfismo	Controle n (%)	PE n (%)	X 2	p
rs4711998
GG	79 (45,7)	39 (44,8)
AG	66 (38,1)	35 (40,2)	0,13	0,93
AA	28 (16,2)	13 (15)
rs8193036
TT	104 (60,8)	47 (53,4)
CT	59 (34,5)	31 (35,2)	3,02	0,22
CC	8 (4,7)	10(11,4)
rs2275913
GG	99 (56,9)	59 (66,3)
AG	65 (37,3)	28 (31,5)	3,02	0,22
AA	10 (5,8)	2 (2,2)
Frequência alélica
rs4711998
A	122 (0,35)	61 (0,35)
G	224 (0,65)	113 (0,65)
rs8193036
C	75 (0,22)	51 (0,29)
T	267 (0,78)	125 (0,71)
rs2275913
A	85 (0,24)	32 (0,18)
G	263 (0,76)	146 (0,82)

• PE: pré-eclâmpsia.

Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre as frequências genotípicas e os grupos para os polimorfismos investigados (χ² = 0,13; 3,02 e 3,02; p = 0,93; 0,22 e 0,22, respectivamente). Os grupos PE e controle dos polimorfismos rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A estão em equilíbrio de Hardy Weinberg (PE: χ² = 1,83 e 0,40 e p =0,18 e 0,53; C: χ²= 0,01 e 0,02 e p = 0,92 e 0,88, respectivamente). O grupo-controle do polimorfismo rs4711998 A>G não está em EHW (PE: χ² = 1,18 e p = 0,28; C: χ² = 4,67 e p = 0,03).

A análise de regressão logística múltipla não demonstrou diferença estatisticamente significativa para os polimorfismos rs3761549 C>T, rs3761548 A>C e rs2232365 A>G do gene IL17A em nenhum dos modelos de herança avaliados (Tabela 3).

Tabela 3
Modelos de herança dos polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A nos grupos controle e PE

Modelo	Genótipo	Controle n (%)	PE n (%)	OR (95% IC)	p
	rs4711998
	G/G	79 (45,7)	39 (44,8)	1
Codominante	A/G	66(38,1)	35 (40,2)	0,86 (0,48-1,55)	0,8
	A/A	28 (16,2)	13 (14,9)	1,1 (0,5-2,44)
Dominante	G/G	79 (45,7)	39 (44,8)	1
	A/G-A/A	94 (54,3)	48 (55,2)	0,92 (0,54-1,59)	0,78
Recessivo	G/G-A/G	145 (83,8)	74 (85,1)	1
	A/A	28 (16,2)	13 (14,9)	1,18 (0,56-2,49)	0,66
	rs8193036
	T/T	104 (60,8)	47 (53,4)	1
Codominante	C/T	59 (34,5)	31 (35,2)	0,82 (0,46-1,46)	0,31
	C/C	8 (4,7)	10 (11,4)	0,46 (0,16-1,29)
Dominante	T/T	104 (60,8)	47 (53,4)	1
	C/T-C/C	67 (39,2)	41 (46,6)	0,73 (0,43-1,26)	0,26
Recessivo	T/T-C/T	163 (95,3)	78 (88,6)	1
	C/C	8 (4,7)	10 (11,4)	0,5 (0,18-1,35)	0,17
	rs2275913
	G/G	99 (56,9)	59 (66,3)	1
Codominante	A/G	65 (37,4)	28 (31,5)	1,31 (0,74-2,32)	0,34
	A/A	10 (5,8)	2 (2,2)	2,55 (0,52-12,49)
Dominante	G/G	99 (56,9)	59 (66,3)	1
	A/G-A/A	75 (43,1)	30 (33,7)	1,4 (0,8-2,43)	0,23
Recessivo	G/G-A/G	164 (94,2)	87 (97,8)	1
	A/A	10 (5,8)	2 (2,2)	2,31 (0,48-11,17)	0,26

• PE: pré-eclâmpsia; OD: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

Haplótipos

Os haplótipos para os polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A são apresentados na Tabela 4. Não foi observada associação entre nenhum dos haplótipos dos polimorfismos investigados e o risco de desenvolvimento de PE.

Tabela 4
Haplótipos do gene IL17A

Gene	Haplótipo	Controle	PE	OR (IC-95%)	p
IL17A	G-T-G	0,43	0,42	1	-
	A-T-G	0,17	0,16	1,05 (0,52-2,14)	0,89
	G-T-A	0,1	0,09	1,03 (0,37-2,84)	0,95
	A-C-G	0,08	0,13	0,63 (0,31-1,29)	0,2
	G-C-G	0,05	0,09	0,69 (0,28-1,69)	0,41
	A-T-A	0,06	0,02	2,34 (0,34-15,89)	0,39
	G-C-A	0,04	0,03	1,33 (0,36-4,95)	0,67
	A-C-A	0,02	0,02	1,13 (0,25-5,05)	0,88

• PE: pré-eclâmpsia; OR: odds ratio; IC: intervalo de confiança.

DISCUSSÃO

Alterações no sistema imunológico já foram associadas à patogênese da PE. Nesse contexto, a IL17A e sua potente atividade inflamatória parecem desempenhar um papel importante na etiologia da PE⁽¹²⁾.

No presente trabalho, a média de idade materna e idade gestacional, bem como o peso dos RN, foram menores no grupo PE. Este grupo também foi composto por maior número de primigestas e mulheres com histórico familiar de PE e apresentou níveis pressóricos elevados. Nossos resultados são condizentes com os apresentados na literatura, os quais indicam que a PE é uma doença característica da primeira gestação, com risco aumentado para partos prematuros e RN de baixo peso, e possui um componente genético na sua etiologia^(13-15).

Os polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A estão localizados na região promotora e podem regular a expressão gênica, desempenhando um papel importante em processos fisiopatológicos de várias doenças, entre elas, a PE. No entanto, essas variantes ainda não foram suficientemente exploradas nesse contexto⁽¹⁶⁾.

No presente trabalho, não foi observada a associação entre os polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A e a PE. Resultados semelhantes em relação ao polimorfismo rs2275913 foram relatados por Wang et al. (2015)⁽¹⁰⁾ em um estudo com 1.031 pacientes com PE e 1.298 gestantes normotensas. Os autores não encontraram associação entre o referido polimorfismo e a gravidade ou o início de manifestação dos sintomas de PE em mulheres chinesas da etnia Han. Anvari et al. (2015)⁽⁹⁾ investigaram o polimorfismo rs2275913 no gene IL17A em 261 gestantes iranianas com diagnóstico de PE - divididas de acordo com a gravidade dos sintomas - e 278 gestantes saudáveis; nenhuma associação foi encontrada entre esse polimorfismo e a PE grave ou leve.

Embora nossos resultados não tenham associado o polimorfismo rs2275913 à PE, ele parece modular a expressão de IL17A e, consequentemente, os níveis circulantes dessa citocina. Isso foi demonstrado por um estudo realizado no Egito, que observou a associação entre esse polimorfismo e o risco de abortos recorrentes, sendo o genótipo AA correlacionado com um maior nível sérico de IL17A, o que demonstra que o aumento dessa citocina é prejudicial à gestação⁽¹⁷⁾.

Até o momento não há dados disponíveis na literatura a respeito da associação entre os polimorfismos rs4711998 A>G e rs8193036 C>T no gene da IL17A e a PE, sendo este estudo o primeiro a investigar o papel dessas variantes na PE. Apesar disso, eles parecem contribuir com a inflamação descontrolada, como observado em estudos com doença arterial coronariana⁽¹⁸⁾, doença de Graves⁽¹⁹⁾ e câncer esofágico⁽²⁰⁾, que detectaram associação entre esses polimorfismos e as condições anteriormente citadas.

No presente trabalho, o grupo C do polimorfismo rs4711998 do gene IL17A não estava em EHW. A inobservância do EHW em nosso estudo sugere que os pressupostos que o mantêm não são seguidos no grupo-controle desse polimorfismo e podem influenciar o modo como os alelos são distribuídos através das gerações. Entretanto, não é possível identificar com precisão qual pressuposto está sendo violado. Outro fator que pode influenciar no EHW é o efeito do drop-out alélico, que ocorre quando alguns alelos são insuficientemente amplificados, levando ao excesso de indivíduos homozigotos. Esse efeito aparentemente não ocorre no presente estudo, pois as frequências genotípicas do grupo-controle nesses polimorfismos são semelhantes às de outras populações⁽²¹⁾.

Não foi detectada associação entre os haplótipos dos polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G no gene IL17A e a PE. Nossos resultados são semelhantes aos encontrados em um estudo realizado no Irã, que não observou associação entre haplótipos que contêm o polimorfismo rs2275913 do gene IL17A e o risco de desenvolvimento de PE⁽⁹⁾. No entanto, haplótipos com polimorfismos do gene IL17A já foram associados a doenças autoimunes e abortos, como demonstrado por Hammad et al. (2016)⁽²²⁾, que associaram o haplótipo GGA dos polimorfismos rs2275913 do gene IL17A e rs763780 e rs2397084 do gene IL17F ao lúpus juvenil, no Egito. Outro estudo também realizado no Egito associou o haplótipo T-A dos polimorfismos rs2275913 do gene IL17A e rs763780 do gene IL17F ao maior risco de abortos de repetição⁽¹⁷⁾.

Embora os resultados sobre polimorfismos e haplótipos do gene IL17A do presente estudo sejam inconsistentes em relação à PE, não se deve descartá-los como aliados na identificação de alelos predisponentes à doença. A variabilidade nos resultados de trabalhos sobre a contribuição de determinados genes na PE disponíveis na literatura pode ser atribuída a fatores como diversidade genética das populações estudadas e diferentes desenhos experimentais empregados. Isso faz com que, muitas vezes, as associações válidas para determinada população não sejam relevantes para indivíduos de outras etnias, ressaltando a complexidade de estudos envolvendo polimorfismos genéticos^(17,23). Apesar disso, acreditamos que em um futuro próximo as variantes genéticas possam fornecer critérios mais específicos e direcionados na detecção precoce da PE.

CONCLUSÃO

Não há associação entre as frequências alélicas e genotípicas, os modelos de herança e os haplótipos dos polimorfismos rs4711998 A>G, rs8193036 C>T e rs2275913 A>G do gene IL17A e a PE.

AGRADECIMENTOS

À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Maio 2019
• Data do Fascículo
  Mar-Apr 2019

Histórico

• Recebido
  11 Out 2018
• Revisado
  05 Dez 2018
• Aceito
  11 Out 2018
• Publicado
  20 Abr 2019