Resumos
OBJETIVO:
Comparar os níveis séricos absolutos e a atividade sérica em percentual do fator de von Willebrand (FvW) em pacientes com DPOC clinicamente estáveis, tabagistas sem obstrução das vias aéreas e em indivíduos saudáveis que nunca fumaram.
MÉTODOS:
Foram incluídos no estudo 57 indivíduos, em três grupos: DPOC (n = 36), tabagista (n = 12) e controle (n = 9). Todos os participantes realizaram radiografia do tórax, espirometria e exame de sangue durante a fase de seleção. Os níveis séricos absolutos e a atividade sérica em percentual do FvW foram obtidos por turbidimetria e ELISA, respectivamente. A escala Medical Research Council modificada foi utilizada para classificar pacientes como sintomáticos ou assintomáticos/pouco sintomáticos no grupo DPOC (ponto de corte = 2).
RESULTADOS:
Os níveis absolutos do FvW no grupo controle foram significativamente menores que os nos grupos tabagista e DPOC: 989 ± 436 pg/mL vs. 2.220 ± 746 pg/mL (p < 0,001) e 1.865 ± 592 pg/mL (p < 0,01). Os valores em percentual de atividade do FvW no grupo DPOC foram significativamente maiores que no grupo tabagista (136,7 ± 46,0% vs. 92,8 ± 34,0%; p < 0,05), assim como foram significativamente maiores no subgrupo DPOC sintomático que no subgrupo DPOC assintomático/pouco sintomático (154 ± 48% vs. 119 ± 8%; p < 0,05). Houve uma correlação negativa entre o VEF1 (% do previsto) e os níveis em percentual de atividade do FvW nos três grupos (r2 = −0,13; p = 0,009).
CONCLUSÕES:
Nossos resultados sugerem que aumentos nos níveis de FvW e de sua atividade contribuem para a manutenção da inflamação sistêmica e o aumento do risco cardiovascular em pacientes com DPOC.
Fator de von Willebrand; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Células endoteliais
OBJECTIVE:
To compare the absolute serum von Willebrand factor (vWF) levels and relative serum vWF activity in patients with clinically stable COPD, smokers without airway obstruction, and healthy never-smokers.
METHODS:
The study included 57 subjects, in three groups: COPD (n = 36); smoker (n = 12); and control (n = 9). During the selection phase, all participants underwent chest X-rays, spirometry, and blood testing. Absolute serum vWF levels and relative serum vWF activity were obtained by turbidimetry and ELISA, respectively. The modified Medical Research Council scale (cut-off score = 2) was used in order to classify COPD patients as symptomatic or mildly symptomatic/asymptomatic.
RESULTS:
Absolute vWF levels were significantly lower in the control group than in the smoker and COPD groups: 989 ± 436 pg/mL vs. 2,220 ± 746 pg/mL (p < 0.001) and 1,865 ± 592 pg/mL (p < 0.01). Relative serum vWF activity was significantly higher in the COPD group than in the smoker group (136.7 ± 46.0% vs. 92.8 ± 34.0%; p < 0.05), as well as being significantly higher in the symptomatic COPD subgroup than in the mildly symptomatic/asymptomatic COPD subgroup (154 ± 48% vs. 119 ± 8%; p < 0.05). In all three groups, there was a negative correlation between FEV1 (% of predicted) and relative serum vWF activity (r2 = −0.13; p = 0.009).
CONCLUSIONS:
Our results suggest that increases in vWF levels and activity contribute to the persistence of systemic inflammation, as well as increasing cardiovascular risk, in COPD patients.
von Willebrand factor; Pulmonary disease, chronic obstructive; Endothelial cells
Introdução
A DPOC é um problema de saúde pública em todo o mundo acometendo mais de 10% da
população acima de 50 anos.(
11. Macnee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Clin
Chest Med. 2007;28(3):479-513, v.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ccm.2007.06.008
http://dx.doi.org/10.1016/j.ccm.2007.06....
,
22. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic
obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a
meta-analysis. Thorax. 2004;59(7):574-80.
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2003.019588
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2003.01958...
) A prevalência dessa doença tem aumentado particularmente nos países em
desenvolvimento.(
33. Ito K, Barnes PJ. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest.
2009;135(1):173-80. http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-1419
http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-1419...
) Estima-se que em 2020 a DPOC será a terceira principal causa de
mortalidade em todo o mundo. Essa doença obstrutiva costuma estar relacionada ao
hábito de fumar,(
33. Ito K, Barnes PJ. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest.
2009;135(1):173-80. http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-1419
http://dx.doi.org/10.1378/chest.08-1419...
) e os pacientes apresentam um risco maior de alterações cardiovasculares
quando comparados à população em geral.(
44. Warnier MJ, Rutten FH, Numans ME, Kors JA, Tan HL, de Boer A, et al.
Electrocardiographic characteristics of patients with chronic obstructive pulmonary
disease. COPD. 2013;10(1):62-71.
http://dx.doi.org/10.3109/15412555.2012.727918
http://dx.doi.org/10.3109/15412555.2012....
,
55. Topsakal R, Kalay N, Ozdogru I, Cetinkaya Y, Oymak S, Kaya MG et al.
Effects of chronic obstructive pulmonary disease on coronary atherosclerosis. Heart
Vessels. 2009;24(3):164-8.
http://dx.doi.org/10.1007/s00380-008-1103-4
http://dx.doi.org/10.1007/s00380-008-110...
)
Recentemente, verificou-se que a presença de um processo de inflamação sistêmico tem
sido associada a algumas complicações dos pacientes com DPOC, destacando-se a
caquexia, a anorexia, a osteoporose e a aterosclerose.(
22. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic
obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a
meta-analysis. Thorax. 2004;59(7):574-80.
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2003.019588
http://dx.doi.org/10.1136/thx.2003.01958...
,
66. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, Bhowmik A, Wilkinson TM, Hurst
JR, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients
with COPD. Chest. 2005;128(4):1995-2004.
http://dx.doi.org/10.1378/chest.128.4.1995
http://dx.doi.org/10.1378/chest.128.4.19...
) Entretanto, ainda não está bem estabelecido se as comorbidades são
consequências da doença pulmonar ou se a DPOC pode ser considerada uma doença
sistêmica. Acredita-se que a inflamação ocorra também ao nível endotelial,
concorrendo para a formação de placas ateroscleróticas.(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
) Esse evento vascular poderia, em parte, explicar a maior prevalência de
doenças cardiovasculares em pacientes tabagistas que evoluem com obstrução das vias
aéreas.(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
) Alguns marcadores inflamatórios e endoteliais, como a proteína C reativa
e o fibrinogênio, estão aumentados nos pacientes com DPOC.(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
,
88. Guarino F, Cantarella G, Caruso M, Russo C, Mancuso S, Arcidiacono G,
et al. Endothelial activation and injury by cigarette smoke exposure. J Biol Regul
Homeost Agents. 2011; 25(2):259-68.
) O fator de von Willebrand (FvW) é um marcador de dano endotelial e
participa do processo de aterosclerose.(
99. Teixeira RC, Gabriel Júnior A, Martino MC, Martins LC, Lopes AC,
Tufik S. Marcadores de ativação endotelial e auto-anticorpos na artrite reumatoide.
Rev Bras Reumatol. 2007;47(6):411-7.
http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042007000600004
http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042007...
) Já foi relatado o aumento sérico desse fator em pacientes com DPOC
durante a fase de exacerbação.(
1010. Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y.
Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the
severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis. 2008;26(2):97-102.
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-0073-1
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-007...
) O objetivo do presente estudo foi avaliar o comportamento dos níveis de
FvW em pacientes com DPOC, estáveis e sem exacerbação recente e, ainda, tentar
correlacionar esse marcador endotelial com a gravidade da doença respiratória.
Métodos
O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes de realizar qualquer procedimento para o estudo, estando o presente projeto de acordo com a regulação ética vigente no país.
Foram selecionados pacientes em acompanhamento no ambulatório da Disciplina de
Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, localizado na
cidade do Rio de Janeiro (RJ), e profissionais que trabalham no ambulatório foram
convidados a participar como voluntários. No total, foram recrutados 57 indivíduos
entre fevereiro de 2011 e julho de 2012, em três grupos: DPOC, tabagista e controle.
Os critérios de inclusão para o grupo de pacientes com DPOC foram ter carga tabágica
de pelo menos 20 maços-ano e apresentar uma relação VEF1/CVF após o uso de
broncodilatador < 0,7. Os indivíduos tabagistas também deveriam apresentar carga
tabágica alta, de pelo menos 20 maços-ano, mas o resultado da espirometria realizada
na seleção dos indivíduos deveria ser normal. Os voluntários sadios não poderiam ter
nenhum histórico de doença pulmonar, nunca ter fumado e apresentar espirometria
normal. Os critérios de exclusão para os três grupos foram apresentar história de
asma, atopia ou doença cardiovascular aterosclerótica; ter tido infecção respiratória
nas últimas três semanas; apresentar tuberculose recém diagnosticada ou em
tratamento; apresentar insuficiência cardíaca congestiva, infecção por HIV,
patologias com origem inflamatória sistêmica, dislipidemia grave (níveis séricos de
triglicerídeos > 300 mg/dL ou colesterol total > 280 mg/dL), diabetes mellitus
(diagnosticada de acordo com os critérios da American Diabetes
Association)(
1111. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of
diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S81-90.
http://dx.doi.org/10.2337/dc14-S081
http://dx.doi.org/10.2337/dc14-S081...
); fazer uso regular de anti-inflamatórios sistêmicos ou de drogas
antiplaquetárias no último ano; e apresentar alterações nos exames laboratoriais na
fase de seleção. Os pacientes com DPOC deveriam estar em uso de seus medicamentos
usuais, sem haver apresentado exacerbações da doença por pelo menos três meses. Os
exames complementares realizados durante a seleção foram espirometria, radiografia de
tórax e exame de sangue. A espirometria foi realizada com um espirômetro Vitatrace
(Pró Médico Ltda., Rio de Janeiro, Brasil) seguindo a padronização da American
Thoracic Society,(
1212. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A,
et al. Standardization of spirometry. Eur Respir J. 2005;26(2):319-38.
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00034805
http://dx.doi.org/10.1183/09031936.05.00...
) e todos os indivíduos realizaram prova broncodilatadora com salbutamol
(400 µg). As equações de referência utilizadas foram as de Pereira et al.(
1313. Pereira CA, Sato T, Rodrigues SC. New reference values for forced
spirometry in white adults in Brazil. J Bras Pneumol. 2007;33(4):397-406.
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132007000400008
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132007...
) O exame de sangue incluiu hemograma completo, coagulograma e dosagens
séricas de glicose, ureia, creatinina, ácido úrico, triglicerídeos e colesterol total
e frações. Apenas para os indivíduos selecionados, uma amostra de sangue foi estocada
a −80°C e enviada para a análise dos níveis absolutos de FvW por turbidimetria e da
proporção de atividade sérica do FvW por ELISA. As radiografias de tórax foram
obtidas no mesmo dia da realização da espirometria e da coleta de amostra de sangue.
As radiografias foram examinadas por um radiologista e foram utilizadas na seleção de
pacientes, pois os voluntários saudáveis e tabagistas não podiam apresentar
alterações. Os pacientes com DPOC frequentemente apresentavam pequenas lesões
cicatriciais sugestivas de história de tuberculose ou sinais de hiperinsuflação. Os
pacientes que apresentavam outros achados radiográficos, especialmente quando
associados a alterações clínicas sugerindo doenças ativas, foram excluídos do
estudo.
Todos os 57 indivíduos recrutados cumpriram os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão. Desses, 36 apresentavam diagnóstico de DPOC, 12 eram fumantes sem obstrução ao fluxo aéreo, e 9 eram voluntários sadios.
A classificação da DPOC foi realizada de acordo com as recomendações do documento da
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD).(
1414. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et
al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med.
2013;187(4):347-65. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-0596PP
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-05...
) Assim, os sintomas e o número de exacerbações da doença no ano anterior
foram verificados e, junto com a mensuração do VEF1 após o uso de
broncodilatador em percentual do previsto, foram utilizados para alocar os pacientes
nas categorias A, B, C ou D. Os sintomas foram quantificados de acordo com a escala
do Medical Research Council modificada (MRCm), pela qual se define a
presença ou a ausência de sintomas (MRCm ≥ 2 e MRCm < 2,
respectivamente).(
1414. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et
al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med.
2013;187(4):347-65. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-0596PP
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-05...
) A partir dessa classificação, dos 36 pacientes com DPOC, 13, 5, 7 e 11
pacientes foram classificados, respectivamente, nos subgrupos A, B, C e D. Ao
analisarmos a classificação espirométrica sem considerar os sintomas ou a presença de
exacerbações, 11 pacientes apresentavam DPOC leve, 13 apresentavam DPOC moderada, e
12 pacientes apresentavam DPOC grave.
A avaliação estatística foi realizada utilizando o programa GraphPad Prism, versão 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EUA). ANOVA e teste post hoc de Dunn foram utilizados para a comparação de grupos. O teste de Mann-Whitney foi utilizado para a comparação de grupos independentes. A análise comparativa de duas variáveis foi realizada através do teste não paramétrico de Spearman. O nível de significância estabelecido foi de p < 0,05.
Resultados
Dos 57 indivíduos recrutados, 31 eram do sexo masculino. Os pacientes do grupo DPOC significativamente apresentavam idade mais avançada do que os participantes dos outros dois grupos, enquanto controles e tabagistas apresentavam idades similares. Os dados espirométricos nos grupos são apresentados na Tabela 1. A presença de comorbidades foi encontrada em todos os grupos; entretanto, no grupo DPOC, essas foram mais frequentes (Tabela 1).
Os níveis séricos do FvW foram obtidos através de duas metodologias distintas. A primeira avaliou o nível sérico absoluto desse fator. O grupo controle apresentou níveis absolutos de FvW significativamente menores que os dos grupos tabagista e DPOC: 989 ± 436 pg/mL vs. 2.220 ± 746 pg/mL (p < 0,001) e 1.865 ± 592 pg/mL (p < 0,01), respectivamente (Figura 1). A segunda metodologia utilizada verificou a proporção de atividade sérica do FvW. Os pacientes do grupo DPOC apresentaram valores significativamente maiores do que os do grupo tabagista (136,7 ± 46,0% vs. 92,8 ± 34,0%; p < 0,05; Figura 2A).
Níveis séricos do percentual de atividade do fator de Von Willebrand (FvW). Em A, comparação entre os grupos tabagista e DPOC. Em B, comparação entre os subgrupos DPOC sintomáticos e DPOC assintomáticos/pouco sintomáticos de acordo com os escores da escala Medical Research Council modificada (MRCm).
Com o objetivo de avaliar a relação entre o nível sérico do FvW e a gravidade da
DPOC, o grupo DPOC foi subdividido em quatro diferentes categorias, de acordo com os
níveis de classificação GOLD A, B, C e D.(
1414. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et
al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med.
2013;187(4):347-65. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-0596PP
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-05...
) Entretanto, nem o nível sérico absoluto e nem o percentual de atividade
sérica demonstraram relações com essa classificação da doença. Da mesma forma, também
não verificamos correlações dos níveis séricos absolutos e dos percentuais de
atividade sérica do FvW com a classificação espirométrica da DPOC. Utilizando ANOVA,
não foi possível diferenciar esses quatro subgrupos de pacientes pelos níveis
absolutos ou percentuais de atividade do FvW (p > 0,05). Os 18 pacientes
classificados como GOLD C ou D estavam em uso de corticoide inalatório, pois esta é a
conduta em nosso serviço. Também não foi verificada uma relação dos níveis séricos
absolutos ou percentuais do FvW com o uso de corticoide inalatório.
Em uma segunda análise, os pacientes com DPOC foram subdivididos em dois diferentes grupos, de acordo com o grau de dispneia com base na escala MRCm. Consideramos os pacientes com pontuação na escala de MRCm ≥ 2 como sintomáticos. Nessa análise, não houve uma diferença significativa do valor absoluto de FvW entre os grupos sintomático e assintomático/pouco sintomático. Entretanto, o percentual de atividade sérica do FvW no grupo sintomático foi significativamente maior do que aquele no grupo assintomático/pouco sintomático (154,0 ± 48,0% vs. 118,9 ± 38,0%; p < 0,05; Figura 2B).
Posteriormente, os pacientes com DPOC foram novamente subdivididos em dois grupos distintos de acordo com a presença (≥ 2 exacerbações no último ano) ou ausência de exacerbações (< 2 de exacerbações no último ano). Não houve diferenças significativas dos valores absolutos ou percentuais do FvW entre os dois subgrupos.
Foi encontrada uma correlação negativa significativa dos valores de VEF1 em porcentagem do previsto com os níveis percentuais de atividade sérica do FvW entre os grupos controle, tabagista e DPOC (r2 = −0,13; p = 0,009; Figura 3), enquanto não houve uma correlação entre os valores de VEF1 em porcentagem do previsto com os níveis absolutos do FvW entre os grupos (p = 0,077).
Relação entre os valores do percentual de atividade do fator de Von Willebrand (FvW) e VEF1 em porcentagem do previsto (r2 = -0,13; p = 0,0099).
Discussão
A DPOC é a quarta principal causa de mortalidade em todo o mundo e acomete
aproximadamente 16% da população da cidade de São Paulo.(
1515. Rycroft CE, Heyes A, Lanza L, Becker K. Epidemiology of chronic
obstructive pulmonary disease: a literature review. nt J Chron Obstruct Pulmon Dis.
2012;7:457-94. http://dx.doi.org/10.2147/COPD.S32330
http://dx.doi.org/10.2147/COPD.S32330...
) Um estudo demonstrou que a DPOC é subdiagnosticada nessa cidade, pois
83% dos indivíduos com obstrução das vias aéreas não tinham diagnóstico clínico de
DPOC.(
1616. Moreira GL, Manzano BM, Gazzotti MR, Nascimento OA, Perez-Padilla R,
Menezes AM, et al. PLATINO, a nine-year follow-up study of COPD in the city of São
Paulo, Brazil: the problem of underdiagnosis. J Bras Pneumol. 2014;40(1):30-7.
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132014000100005
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132014...
) Esse cenário é mantido de forma praticamente inalterada, como foi
constatado em um estudo de seguimento de 9 anos, o qual verificou que 70% de novos
entrevistados apresentavam obstrução diagnosticada por espirometria.(
1616. Moreira GL, Manzano BM, Gazzotti MR, Nascimento OA, Perez-Padilla R,
Menezes AM, et al. PLATINO, a nine-year follow-up study of COPD in the city of São
Paulo, Brazil: the problem of underdiagnosis. J Bras Pneumol. 2014;40(1):30-7.
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132014000100005
http://dx.doi.org/10.1590/S1806-37132014...
) Além da destruição dos septos alveolares, a DPOC parece ter uma
expressão sistêmica de caráter inflamatório.(
1717. Nussbaumer-Ochsner Y, Rabe KF. Systemic manifestations of COPD.
Chest. 2011;139(1):165-73. http://dx.doi.org/10.1378/chest.10-1252
http://dx.doi.org/10.1378/chest.10-1252...
) Possivelmente, essa inflamação atinge também o sistema
endotelial,(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
) cuja implicação poderia, em parte, explicar a alta prevalência de
doenças vasculares em pacientes com DPOC. Alguns estudos têm tentado relacionar o
aumento dos níveis de alguns marcadores endoteliais, como proteína C reativa e
fibrinogênio, com a DPOC.(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
,
88. Guarino F, Cantarella G, Caruso M, Russo C, Mancuso S, Arcidiacono G,
et al. Endothelial activation and injury by cigarette smoke exposure. J Biol Regul
Homeost Agents. 2011; 25(2):259-68.
) Há um relato de aumento do FvW em pacientes com DPOC durante o período
de exacerbação.(
1010. Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y.
Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the
severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis. 2008;26(2):97-102.
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-0073-1
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-007...
) Entretanto, o papel desse marcador na DPOC durante a fase estável da
doença ainda não foi estabelecido. O FvW pode ser avaliado de duas formas distintas:
pelo seu valor sérico absoluto e pelo seu percentual de atividade sérica. A primeira
é uma avaliação quantitativa, enquanto a segunda nos remete a uma análise
qualitativa.
No atual estudo, os autores encontraram um valor sérico absoluto de FvW elevado nos
tabagistas (com e sem obstrução ao fluxo aéreo) quando comparados ao grupo controle
(p < 0,01). A relação entre o tabagismo e o aumento dos níveis do FvW vem sendo
demonstrada ao longo dos últimos anos, sendo que parece haver um incremento
significativo, de até 76%, após 120 minutos do uso de cigarro, assim como uma redução
média de 144% para 123% nos níveis do FvW em pacientes que param de
fumar.(
88. Guarino F, Cantarella G, Caruso M, Russo C, Mancuso S, Arcidiacono G,
et al. Endothelial activation and injury by cigarette smoke exposure. J Biol Regul
Homeost Agents. 2011; 25(2):259-68.
) Um estudo demonstrou que a atividade do FvW encontra-se aumentada em
fumantes.(
1818. Al-Awadhi AM, Jadaon MM, Alsayegh FA, Al-Sharrah SK. Smoking, von
Willebrand factor and ADAMTS-13 in healthy males. Scand J Clin Lab Invest.
2012;72(8):614-8. http://dx.doi.org/10.3109/00365513.2012.725864
http://dx.doi.org/10.3109/00365513.2012....
) Com relação a pacientes com DPOC, um grupo de autores reportou que o FvW
está elevado nesses pacientes quando comparados a indivíduos saudáveis; no entanto,
pacientes tabagistas sem obstrução não foram incluídos naquela análise.(
1919. Aguerri MA, Ezquerra KL, López FC, Lacasa RC. Hypercoagulability
state and endothelial injury in stable chronic obstructive pulmonary disease
patients. An Sist Sanit Navar. 2010;33(1):43-50.
) Em outro estudo, foi demonstrado que os níveis séricos do FvW aumentam
em pacientes com DPOC com exacerbação.(
2020. Polosa R, Cacciola RR, Prosperini G, Spicuzza L, Moijaria JB, Di
Maria GU. Endothelial-coagulative activation during obstructive pulmonary disease
exacerbations [Article in Spanish]. Haematol. 2008; 93(8):1275-76.
http://dx.doi.org/10.3324/haematol.12473
http://dx.doi.org/10.3324/haematol.12473...
) No presente estudo, a presença de exacerbação foi considerada um
critério de exclusão, pois objetivamos analisar os níveis de FvW durante a fase
estável da doença obstrutiva, e portanto não foi possível verificar tal associação.
Os autores verificaram que o percentual de atividade do FvW em pacientes com
obstrução brônquica foi significativamente superior quando comparado com tabagistas
sem obstrução (p < 0,05). O aumento em percentual da atividade do FvW em pacientes
com DPOC, quando comparados ao grupo de tabagistas, sugere o papel do FvW na
fisiopatologia inflamatória do DPOC e sua correlação com aterosclerose e doença
cardiovascular.(
77. Thyagarajan B, Jacobs DR, Apostol GG, Smith LJ, Lewis CE, Williams
OD. Plasma fibrinogen and lung function: the CARDIA study. Int J Epidemiol.
2006;35(4):1001-8. http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049
http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyl049...
)
Até onde sabemos, o presente estudo é o primeiro a tentar correlacionar os níveis do
FvW com a gravidade da DPOC conforme a classificação GOLD.(
1414. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et
al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med.
2013;187(4):347-65. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-0596PP
http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201204-05...
) Entretanto, não foi encontrada nenhuma diferença estatisticamente
significativa entre os quatro grupos de gravidade com relação aos níveis séricos do
FvW. Tampouco observamos diferenças entre os grupos quando foi considerada a
classificação espirométrica da DPOC. Isso sugere que, apesar de os níveis do FvW
estarem elevados em pacientes com DPOC estáveis, esses não se correlacionam com a
gravidade da doença. Tal achado é compatível com alguns relatos na literatura que
relacionam os níveis do FvW com outras doenças inflamatórias, como diabetes mellitus
e artrite reumatoide.(
1010. Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y.
Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the
severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis. 2008;26(2):97-102.
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-0073-1
http://dx.doi.org/10.1007/s11239-007-007...
,
2121. Piccirillo L, Gonçalves MF, Clemente EL, Gomes MB. Markers of
inflammation in type 1 diabetic patients [Article in Portuguese]. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2004;48(2):253-6.
) O FvW parece ser um marcador inespecífico de inflamação, não se
prestando a graduar a gravidade de doenças inflamatórias crônicas.
Analisando a presença de sintomas através da escala de MRCm, foram observados valores do percentual de atividade do FvW significativamente maiores em pacientes mais sintomáticos, ou seja, aqueles com MRCm ≥ 2 (p < 0,05). Esse fato possivelmente indica que pacientes sintomáticos apresentem um grau de inflamação maior do que aqueles assintomáticos ou pouco sintomáticos. Nessa linha de raciocínio, era de se esperar que pacientes com exacerbações frequentes apresentassem níveis mais elevados de FvW, o que não foi observado na presente amostra. Dessa forma, são necessários mais estudos para elucidar esse achado.
Embora tenha havido uma correlação negativa significativa entre os valores de
VEF1 em porcentagem do previsto e os níveis percentuais de atividade do
FvW em todos os três grupos (controle, tabagista e DPOC), essa correlação foi pouco
robusta (Figura 3), e um estudo não encontrou
correlações entre os níveis do FvW e o declínio de VEF1.(
2222. Chambers DC, Boldy DA, Ayres JG. Chronic respiratory symptoms, von
Willebrand factor and longitudinal decline in FEV1. Respir Med. 1999;93(10):726-33.
http://dx.doi.org/10.1016/S0954-6111(99)90040-9
http://dx.doi.org/10.1016/S0954-6111(99)...
) Portanto, estudos com um número maior de pacientes são necessários para
corroborar esse achado.
O presente estudo apresenta algumas limitações. Entre elas, destaca-se o não pareamento dos grupos controle e tabagista com o grupo DPOC no quesito idade, fato esse sempre muito difícil de ser conseguido em estudos que comparam pacientes com e sem obstrução brônquica. No entanto, os voluntários saudáveis (controles) e os tabagistas tinham idades semelhantes. Mesmo assim, os valores de FvW foram significativamente mais elevados no grupo de fumantes. Outro dado importante é que não foi avaliado o grupo sanguíneo (sistema ABO) dos pacientes, que apresenta uma pequena influência nos níveis do FvW. Uma terceira limitação foi a não avaliação de outros parâmetros inflamatórios, como proteína C reativa e fibrinogênio, o que nos permitiria compará-los com dados da literatura relacionados a esses marcadores e com os níveis séricos do FvW. Por outro lado, houve uma tentativa de excluir um grande número de fatores que poderiam estar relacionados à inflamação sistêmica e à lesão endotelial. Assim, conforme relatado na metodologia, pacientes ou voluntários com histórico de doença cardiovascular ou de outras doenças crônicas ou infecciosas, assim como aqueles que estavam em uso de medicamentos, foram excluídos do estudo, fato esse que limitou bastante a entrada de participantes.
Pacientes com DPOC apresentam um maior risco de lesão endotelial e consequente doença cardiovascular. Em nosso estudo, os níveis séricos absolutos do FvW estavam aumentados em indivíduos tabagistas com e sem obstrução brônquica quando comparados aos controles, e o percentual de atividade do FvW estava aumentado nos pacientes com DPOC quando comparados aos tabagistas. É possível que o FvW participe do processo inflamatório sistêmico em pacientes com DPOC e, dessa forma, contribua com o aumento do risco cardiovascular.
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Apoio financeiro: Nenhum.
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*
Trabalho realizado na Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.
Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Jul-Aug 2014
Histórico
-
Recebido
05 Dez 2013 -
Aceito
13 Jun 2014