Síntese e reatividade de azaindóis: aplicações na preparação de moléculas de interesse biológico

Synthesis and reactivity of azaindoles: applications in the preparation of bioactive molecules

azaindole; synthetic methods; biological activity

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SÍNTESE E REATIVIDADE DE AZAINDÓIS: APLICAÇÕES NA PREPARAÇÃO DE MOLÉCULAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

Mireille Le Hyaric, Mauro Vieira de Almeida* e Marcus Vinicius Nora de Souza

Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Martelos, 36038-330 Juiz de Fora - MG

*e-mail: [e-mail]

Recebido em 20/8/01; aceito em 11/4/02

SYNTHESIS AND REACTIVITY OF AZAINDOLES: APPLICATIONS IN THE PREPARATION OF BIOACTIVE MOLECULES. Synthetic methods used for the preparation of azaindoles are described in this article. Applications in the preparation of bioactive molecules are given: synthesis of substituted 6-azaindoles as benzodiazepines receptor ligands, substituted 7-azaindoles as dopamine D₄ ligands and preparation of an olivacine analogue.

Keywords: azaindole; synthetic methods; biological activity.

INTRODUÇÃO

Os azaindóis podem ser considerados como indóis possuindo um nitrogênio no anel benzênico. Existem 4 formas diferentes, dependendo da posição deste nitrogênio (Figura 1). Podem também ser chamados de pirrol-piridinas, de acordo com a nomenclatura IUPAC, ou ainda de azaindenas^1-4.

Os sinônimos encontrados são os seguintes:

pirrol[3,4-b] piridina = 1,4-diazaindena = 4- azaindol 1

pirrol[3,2-c] piridina = 1,5-diazaindena = 5- azaindol 2

pirrol[2,3-c] piridina = 1,6-diazaindena = 6- azaindol 3

pirrol[2,3-b] piridina = 1,7 diazaindena = 7- azaindol 4

Os azaindóis podem ser usados como intermediários na preparação de várias substâncias biologicamente ativas, como por exemplo análogos de alcalóides naturais, pois muitos dos compostos isolados de organismos marinhos e de plantas contêm o núcleo indólico e são bioativos. Recentemente, existe um interesse crescente na química dos azaindóis, devido principalmente à descoberta de compostos policíclicos nitrogenados com atividade citotóxica.

A estrutura azaindólica inclui um sistema p deficiente, i.e. a piridina, junto a um sistema p doador, i.e. o anel pirrólico. Cada núcleo conserva seu caráter químico. A reatividade global destes produtos com compostos eletrofílicos é mais fraca do que a reatividade de cada sistema isolado. A substituição eletrofílica ocorre preferencialmente em posição b ao nitrogênio pirrólico, sendo isto confirmado pelo estudo dos pKas (Tabela 1) e cálculos teóricos para este tipo de composto (Figuras 2 e 3)^5-8.

Os azaindóis são protonados sobre o nitrogênio piridínico, formando cátions para-quinóides 5, no caso dos 5- e 6-azaindóis, ou orto-quinóides 6 no caso dos 4- e 7-azaindóis. A aromaticidade do núcleo não é reduzida e os cátions formados são estabilizados por ressonância (Esquema 1)⁵.

Os cálculos de densidade eletrônica feitos sobre o 7-azaindol livre 4 e o 7-azaindol protonado 7 foram comparados com os cálculos feitos sobre o indol e a piridina (Figura 2)²_. A densidade eletrônica na posição 3 do 7-azaindol é próxima da densidade do indol, mas durante a protonação esta diferença aumenta, explicando a pouca reatividade dos azaindóis frente aos reagentes eletrofílicos.

Os resultados experimentais obtidos por Yakhontov⁶ mostram que, em primeira aproximação, os 4-, 5- e 7- azaindóis reagem de forma similar durante reações de substituição eletrofílica em posição 3. Os cálculos de orbitais⁷ mostraram que o deslocamento da densidade eletrônica na parte pirrólica dos azaindóis isoméricos varia pouco, seguindo a posição do nitrogênio no ciclo piridínico.

Os cálculos de carga parcial feitos sobre o 6-azaindol 3 foram comparados com o cálculos feitos sobre o indol. Existem poucas diferenças entre os valores calculados para o 6-azaindol⁸ e o indol, o que sugere reatividades similares (Figura 3).

SÍNTESE DO NÚCLEO AZAINDOL

Síntese através da construção do núcleo pirrólico

Ciclização de Madelung

A desprotonação do grupo metila de uma orto-picolinamida por uma base forte, seguida pelo ataque intramolecular do carbânion obtido sobre o grupo amida em posição a, conduz à formação de um núcleo indólico⁹ (Esquema 2). Koenigs e Fulde¹⁰ foram os primeiros a descrever a síntese de azaindóis usando este método.

A reação da 3-acetamida-4-metilpiridina em presença de etóxido de sódio, a 290 °C, leva à formação do 2-metil-6-azaindol com um rendimento de 23% (Esquema 2; R=CH₃). O processo é limitado à síntese de azaindóis não substituídos, ou possuindo grupos alquilas ou arilas resistentes às condições drásticas da reação.

As modificações feitas por Lorenz e colaboradores (base=anilideto de sódio, t=198 °C) permitiram a síntese do 7-azaindol em 80% de rendimento¹¹.

Ciclização de Fisher¹²

Neste tipo de ciclização, utilizado para a síntese de indóis, a formação do núcleo pirrólico envolve um rearranjo do tipo Claisen. Este processo pode ser aplicado à síntese de azaindóis, normalmente não substituídos, com rendimentos baixos. Este procedimento é ilustrado com a síntese da 5-azatriptamina 8 (Esquema 3)¹³.

Ciclização de Reissert

A condensação entre o derivado nitropicolina 9 e o oxalato de dietila é seguida por uma redução/ciclização, conduzindo ao composto 11 substituído em posição 2 (Esquema 4). As condições reacionais são as mesmas para indóis e para azaindóis¹⁴. Os derivados não substituídos podem ser obtidos por saponificação seguida de descarboxilação.

A ciclização de Reissert é um dos processos mais usados para a obtenção de 6-azaindóis^15-18. Um método modificado^19-23 consiste na condensação de 9 com o dimetilformamida dimetilacetal, seguida de hidrogenação da nitroenamina obtida (Esquema 5). Uma outra modificação usa o (Z)-1-etoxi-2-tributilestanil eteno para introduzir um grupo 2-etoxietenila sobre uma halonitropiridina²⁴via acoplamento do tipo Stille. Este método foi aplicado unicamente à síntese de azaindóis não substituídos (Esquema 6).

Substituição nucleofílica aromática radicalar S_RN1²⁵

A síntese de 4-azaindóis substituídos foi realizada a partir da 2-cloro-aminopiridina 13, sendo a reação iniciada pela transferência de um elétron ("SET = single electron transfer") sobre o substrato aromático aminopiridina (Esquema 7).

Metalação acoplada a uma S_RN1²⁶

A combinação destas 2 reações complementares permite o acesso a ciclos piridínicos funcionalizados, de obtenção difícil. A aminopiridina 14, protegida por um grupo orto-diretor pivaloíla, é submetida à uma orto-litiação, e o derivado 15 obtido reage com iodo, levando à orto-iodo-(pivalamida)piridina correspondente 16. O iodo é então substituído via S_RN1 por um enolato de cetona e, após hidrólise do grupo pivaloíla, ciclização e desidratação, os azaindóis podem ser isolados (Esquema 8).

Síntese através da construção do anel piridina

Reação de Pommeranz-Fritsh

Neste processo, o 2-pirrol-carboxaldeído é condensado com o aminoacetaldeído dietil acetal para fornecer a imina 17. Essa última é ciclizada em presença de uma mistura de oxicloreto de fósforo (POCl₃) e ácido polifosfórico (PPA). Uma mistura de dois produtos é assim obtida: a pirrol(1,2-a) pirazina 18 e o 6-azaindol 3 (Esquema 9)²⁷.

Reação de Pictet-Spengler

Este método, geralmente usado para a preparação de b-carbolinas²⁸ de histidinas e imidazóis²⁹, foi aplicado à síntese de 6-azaindol³⁰. A amina 19, em presença de ácido trifluoracético, conduz ao composto ciclizado 20, o qual, após desidrogenação, fornece o 6-azaindol 21 (Esquema 10).

Outros métodos

Bisagni ³¹ descreve a síntese do 5-azaindol não substituído 26 a partir do derivado pirrólico 22. A condensação de 22 ao nitrometano fornece o composto 23. Após redução do grupo nitro, e ciclização em presença de hidróxido de sódio, o intermediário 24 obtido é desidratado, reduzido e finalmente aromatizado, conduzindo ao composto 26 (Esquema 11).

O método descrito por Dupas et al.³² parte da condensação do N-metil-2,3-diformilpirrol 27 com o éster etílico da glicina. O intermediário obtido cicliza in situ, fornecendo uma mistura dos isômeros 28 e 29 (Esquema 12).

Síntese através da construção simultânea dos dois anéis heterocíclicos

Neste procedimento ocorre a formação concomitante dos 2 anéis. Murata et al.³³ usaram a enamina 30 como intermediário, a qual reage com o acrilato de etila em condições básicas, levando ao derivado aromatizado 32 (Esquema 13). Este último foi transformado em 33 que, por sua vez, foi oxidado em 34 pela ação do DDQ ou da cloranila.

SÍNTESE DE AZAINDÓIS DE INTERESSE BIOLÓGICO

Síntese de derivados de pirrol[2,3-c] piridinas-5-carboxilatos, ligantes do receptor das benzodiazepinas

Os ésteres do ácido b-carbolina-3-carboxílico 35 (Figura 4) são ligantes de alta afinidade com o receptor das benzodiazepinas do sistema nervoso central³⁴. Entretanto, elas possuem uma atividade oposta à das 1,4 benzodiazepinas geralmente prescritas tais como o Librium^®36 ou o Valium^®37 (Figura 4) e são convulsivantes e ansiogênicas em vez de anticonvulsivantes e anxiolíticas. Com o objetivo de determinar quais são os fatores estruturais que determinam a atividade dos ligantes do receptor das benzodiazepinas, Dodd et al.^35-41 sintetizaram vários derivados do ácido 6-azaindol-5-carboxílico, usando várias rotas de síntese.

Na primeira, o 6-azaindol é obtido via a piridina tri-substituída 43. Após condensação com dimetilformamida dimetilacetal e ciclização da amina vinílica resultante, o azaindol 45 é obtido. A oxidação do aldeído leva ao ácido 46 e, após tratamento com metanol em meio ácido, ao éster metílico 47 (Esquema 14)³⁶.

O éster etílico do ácido 6-azaindol-5-carboxílico 52 pode ser obtido a partir do núcleo pirrol, usando o método Pommeranz-Fritsh³⁷ (Esquema 15) ou Pictet-Spengler (Esquema 16)³⁸.

Os substituintes podem ser introduzidos na posição C-3, após formação do azaindol, via o derivado azagramina 58³⁶ (Esquema 17), ou via o derivado 3-formil-6-azaindol 61 (Esquema 18), preparado por reação de 57 com 1,1-diclorometil metil éter em presença de cloreto de alumínio³⁹. Usando como amina o 2-amino-3,3-dietoxibutirato na etapa de condensação com o pirrol 66⁴⁰, é possível introduzir um grupo metila em posição 5, que pode posteriormente ser funcionalizado (Esquema 19).

Os vários derivados obtidos por estes métodos foram testados in vitro afim de determinar as suas afinidades frente ao receptor das benzodiazepinas⁴¹. Os resultados mostraram que os 6-azaindóis e as b-carbolinas, apesar das semelhanças estruturais, não são reconhecidos da mesma maneira pelo receptor, e que outros tipos de 6-azaindóis poderiam ter maiores afinidade e seletividade.

Síntese de derivados de pirrol[2,3-b]piridinas, ligantes do receptor D₄ da dopamina

O papel do sistema dopaminérgico nas manifestações da esquizofrenia é fundamental, e os antipsicóticos agem como antagonistas dos receptores D₂ da dopamina. Com o objetivo de identificar agonistas seletivos do receptor D₄, homólogo do receptor D₂, vários 7-azaindóis substituídos nas posições 2 ou 3 foram sintetizados⁴².

Os compostos 73a-d foram preparados via reação de Mannich, pelo deslocamento do grupo dimetilamino da 7-azagramina 72 (Esquema 20).

Os compostos 75a-c foram preparados pela substituição do grupo hidroxila de 74 por uma amina cíclica, seguido por desililação da posição 2 (Esquema 21).

Na preparação dos compostos 79a e 79b, as aminas foram condensadas com o ácido 7-azaindol-2-carboxílico 77, obtido a partir de 76 (Esquema 22).

Os 2-amino-etil-7-azaindóis 82a e 82b foram sintetizados via a piridina di-substituída 80 (Esquema 23)⁴².

Estes compostos foram testados para determinar suas afinidades frente aos receptores D₂, D₃ e D₄ da dopamina. Com a exceção de 73a, esses compostos mostraram pouca seletividade pelo receptor D₄.

Preparação de análogo da 7-azaolivacina⁴³

A olivacina 83 (Figura 5) é um alcalóide natural extraído de Apocynaceae. Devido à sua atividade antineoplásica, várias modificações foram feitas em sua estrutura^44,45. Mérour e colaboradores aplicaram reações de litiação em posição 2 de 7-azaindóis à síntese de um análogo de olivacina (91) (Esquema 24).

O composto 86 foi obtido usando o grupamento fenilssulfonila em posição 1 do 7-azaindol, como grupo diretor para a reação de metalação (Esquema 24). Após condensação com o aldeído 85, a mistura de rotâmeros 86 obtida é oxidada (oxidação Swern), fornecendo a cetona 87. O tratamento de 87 com cloreto de metil-magnésio e ácido acético conduz ao álcool 88. A lactonização acontece durante a purificação de 88 em sílica gel. A redução da lactona 89 com DIBAH e subseqüente tratamento com base conduz ao análogo desejado 91.

CONCLUSÃO

Os azaindóis podem ser preparados por diferentes métodos sintéticos, os quais podem ser usados com diferentes objetivos, como por exemplo, síntese de produtos naturais e de compostos biologicamente ativos.

Estão descritos na literatura^46-62 diferentes metodologias para funcionalização do sistema azaindólico, que serão abordadas num próximo artigo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Dez 2002
• Data do Fascículo
  Dez 2002

Histórico

• Recebido
  20 Ago 2001
• Aceito
  11 Abr 2002