Remifentanil: o regime de infusão faz diferença na prevenção das respostas circulatórias à intubação traqueal?

Remifentanil: ¿el régimen de infusión es la diferencia en la prevención de las respuestas circulatorias a la intubación traqueal?

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: High doses of opioids decrease the hemodynamic response to tracheal intubation. However, the slow recovery profile of traditional opioids may limit the use of high doses. Remifentanil has a fast time of onset and is short acting, which differentiates it from the other drugs in this class. The primary objective of this study was to verify the hypothesis that there is no need to initiate the administration of remifentanil before the induction with propofol. METHODS: Thirty patients, divided in two groups, who received total intravenous anesthesia, were evaluated. In Group 1, the infusion of remifentanil (0.3 µg.kg-1.min-1) was initiated two minutes before induction, and in Group 2, at the same time of the induction. Systolic, diastolic, and mean arterial blood pressure (SBP, DBP, MAP), heart rate (HR), concentration of propofol (CEF-prop) and remifentanil (CEF-remi) in the effector area in three moments: baseline (M0), after losing verbal contact (M1), and after tracheal intubation (M2) were evaluated. RESULTS: There were significant reductions in blood pressure in both groups at M1 and M2. CEF-remi was greater in Group 1, at M1, and greater in Group 2, at M2 (p < 0.05). There was a significant statistical correlation between the vascular overload index (VOI) and the variation of the systolic pressure after the loss of verbal contact in Group 1 (r = -0.80; p < 0.01) and in Group 2 after tracheal intubation (r = -0.60; p < 0.01). CONCLUSIONS: Remifentanil administered two minutes before induction with propofol did not offer additional cardiovascular protection to tracheal intubation. This suggests that it is not necessary to start the infusion of remifentanil two minutes before anesthetic induction.

ANALGESICS, Opioid; NESTHETICS, Intravenous; ANESTHETIC TECHNIQUES, General

ARTIGO CIENTÍFICO

Remifentanil: o regime de infusão faz diferença na prevenção das respostas circulatórias à intubação traqueal?^*

Remifentanil: ¿el régimen de infusión es la diferencia en la prevención de las respuestas circulatorias a la intubación traqueal?

Fernando Squeff Nora, TSA^I; Rodrigo Klipel^II; Gustavo Ayala^II; Getúlio Rodrigues de Oliveira Filho, TSA^III

^IAnestesiologista do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Presidente da CE/TSA da Sociedade Brasileira de Anestesiologia

^IIMédicos em Especialização no CET/SBA Hospital de Clínicas de Porto Alegre

^IIIResponsável do CET/SBA Integrado de Anestesiologia da SES-SC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os opióides em doses elevadas diminuem a resposta circulatória à intubação traqueal. Entretanto, o lento perfil de recuperação dos opióides tradicionais pode limitar a utilização em altas doses. O remifentanil possui tempo de início e de término de ação rápidos e previsíveis, o que o diferencia dos demais. O objetivo primário deste estudo foi verificar a hipótese de que não há necessidade de iniciar a administração de remifentanil antes da indução com o propofol.

MÉTODO: Foram avaliados 30 pacientes, divididos em dois grupos, que receberam anestesia geral venosa total. No Grupo 1, a infusão de remifentanil (0,3 µg.kg^-1.min^-1) foi iniciada dois minutos antes da indução e, no Grupo 2, juntamente com a indução. Foram avaliadas as pressões arteriais sistólica, diastólica e média (PAS, PAD, PAM), freqüência cardíaca (FC), concentrações no local efetor de propofol (CEF-prop) e de remifentanil (CEF-remi) em três momentos: basal (M0); após a perda do contato verbal (M1); e após a intubação traqueal (M2).

RESULTADOS: As pressões arteriais apresentaram reduções significativas em ambos os grupos, em M1 e M2. A CEF-remi foi maior no Grupo 1, em M1 e maior, no Grupo 2, em M2 (p < 0,05). Houve correlações estatísticas significativas entre o índice de sobrecarga vascular (ISV) e a variação tensional sistólica após perda do contato verbal, no Grupo 1 (r = -0,80; p < 0,01), e após a intubação traqueal, no Grupo 2 (r = -0,60; p < 0,01).

CONCLUSÕES: O remifentanil, administrado dois minutos antes da indução, com o propofol, não causou proteção cardiovascular adicional às manobras de intubação traqueal. Isso sugere que o início da infusão de remifentanil dois minutos antes da indução seja desnecessário.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióide: remifentanil; ANESTÉSICOS, Venoso: propofol; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Geral: venosa total.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los opioides en dosis elevadas disminuyen la respuesta circulatoria a la intubación traqueal. Sin embargo, el lento perfil de recuperación de los opioides tradicionales puede limitar la utilización en altas dosis. El remifentanil posee tiempo de inicio y de término de acción rápidos y previsibles, lo que lo diferencia de los demás. El objetivo primario de este estudio fue verificar la hipótesis de que no hay necesidad de iniciar la administración de remifentanil antes de la inducción con el propofol.

MÉTODO: Fueron evaluados 30 pacientes, divididos en dos grupos, que recibieron anestesia general intravenosa total. En el Grupo 1, la infusión de remifentanil (0,3 µg.kg^-1.min^-1) se inició dos minutos antes de la inducción y, en el Grupo 2, conjuntamente con la inducción. Se evaluaron las presiones arteriales sistólica, diastólica y promedio (PAS, PAD, PAM), frecuencia cardiaca (FC), concentraciones en el local efector de propofol (CEF-prop) y de remifentanil (CEF-remi) en tres momentos: basal (M0); después de la pérdida del contacto verbal (M1); y después de la intubación traqueal (M2).

RESULTADOS: Las presiones arteriales presentaron reducciones significativas en los dos grupos: M1 y M2. La CEF-remi fue mayor en el Grupo 1, en M1 y mayor en el Grupo 2, en M2 (p < 0,05). Hubo correlaciones estadísticas significativas entre el índice de sobrecarga vascular (ISV) y la variación de tensión sistólica después de la pérdida del contacto verbal en el Grupo 1 (r = -0,80; p < 0,01) y después de la intubación traqueal en el Grupo 2 (r = -0,60; p < 0,01).

CONCLUSIONES: El remifentanil administrado dos minutos antes de la inducción con el propofol no causó protección cardiovascular adicional a las maniobras de intubación traqueal. Eso nos sugiere que el inicio de la infusión de remifentanil dos minutos antes de la inducción sea innecesario.

INTRODUÇÃO

Diversos autores têm descrito que a diminuição da res- posta ao trauma, durante anestesia geral, pode ser obtida por meio da utilização de opióides por via venosa em doses elevadas. Entretanto, grandes doses de opióides podem ocasionar efeitos adversos importantes, além de prolongar o tempo de recuperação.

Meia-vida contexto-dependente é o tempo que um agente leva para diminuir a sua concentração plasmática para a metade daquela que vinha sendo mantida, a partir do momento em que sua administração foi interrompida. É o parâmetro mais utilizado, em anestesia venosa, para determinar o tempo previsto para o término de ação de um fármaco venoso administrado em infusão contínua ¹. Concentrações plasmáticas de sufentanil, fentanil e alfentanil capazes de oferecer boa proteção aos estímulos nociceptivos intra-operatórios, durante infusão contínua, possuem meias-vidas contexto-dependentes, que variam entre 35 a 45 minutos. Por causa desse lento perfil de recuperação, associado ao aumento do número de procedimentos ambulatoriais, bem como a possibilidade de extubação precoce em procedimentos cirúrgicos de grande porte, surgiu o remifentanil. O remifentanil, pelas suas características farmacocinéticas, foi desenvolvido para administração contínua e possui tempo de início e de término de ação rápidos e previsíveis ².

Entre os efeitos adversos dos opióides podem ser descritas a bradicardia, a hipotensão arterial, a rigidez de tórax, a depressão respiratória e a depressão miocárdica. Ocorrem em maior ou menor intensidade, de acordo com a velocidade de injeção, dose, estado físico, doenças concomitantes, potência e interação farmacológica. Durante a indução da anestesia geral, os opióides são utilizados no intuito de proteger as respostas à laringoscopia e intubação traqueal e devem ser utilizados com cautela. Devido ao prolongado tempo de latência de alguns opióides é rotina a utilização desses agentes minutos antes da indução. O início de ação de um opióide depende, entre outros fatores, do seu Ke0 — variável farmacocinética que determina a velocidade na qual o opióide se desloca do plasma até o compartimento efetor ou receptor. Quanto maior a velocidade de entrada no receptor mais rápido será o início de ação. Assim, o remifentanil e o alfentanil têm início de ação mais rápido; o sufentanil e o fentanil, mais lentos ^2,3.

Este trabalho postulou a hipótese de que não há necessidade de utilizar bolus iniciais ou doses iniciais em infusão contínua de remifentanil prévios à indução, uma vez que o início e o pico de ação deste fármaco são rápidos.

Foi objetivo secundário determinar se a utilização de remifentanil, prévia à indução, causaria maior depressão hemodinâmica quando comparada à utilização concomitante ao início da indução.

MÉTODO

Com aprovação do Comitê de Ética e consentimento informado, 30 pacientes participaram do estudo, todos em regime ambulatorial, com tempo de jejum adequado. Nenhum paciente recebeu medicação pré-anestésica. Após monitoração com aparelho não-invasivo para a medida da pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), oxímetro de pulso e eletrocardiografia na derivação D_II para análise do eletrocardiograma e da freqüência cardíaca (FC), foi realizada venóclise com cateter 20G e solução fisiológica a 0,9% administrada com a máxima vazão permitida pelo dispositivo em todos os casos. Foi utilizada uma solução de remifentanil, por via venosa, na concentração de 0,1 mg.mL^-1. A velocidade de infusão do remifentanil foi de 0,3 µg.kg^-1. min^-1 com auxílio de uma bomba de infusão mecânica (Santronic^®) em ambos os grupos. Os pacientes foram divididos, por sorteio, em dois grupos. No Grupo 1 (n = 16), quando os pacientes chegavam à sala cirúrgica, foram anotadas as PAS, PAD, PAM e FC com o paciente acordado medida basal (M0). A infusão de remifentanil era iniciada dois minutos antes da indução e foram anotadas as PAS, PAD, PAM, FC e a dose infundida de remifentanil em mL. Posteriormente, foram estimadas quais as concentrações eram obtidas no compartimento efetor (CEF-remi) de acordo com o tempo de infusão ^4,5. Esses dados foram fornecidos por meio da utilização de um software chamado TIVATRAINER^®, cujos parâmetros farmacocinéticos utilizados para o cálculo das concentrações previstas estão descritos na tabela I. Após este período de dois minutos foi iniciada a infusão de propofol com auxílio de bomba de infusão alvo-controlada (Diprifusor^®). O alvo plasmático de propofol inicial foi de 4 µg.mL^-1 com o tempo de infusão no modo flash. A concentração no local efetor foi fornecida pela bomba de propofol. Para o propofol, o modelo farmacocinético de previsão da concentração no local efetor foi o mesmo incorporado à bomba de infusão e descrito por Marsh e col. ^6,7, cujos atributos estão descritos na tabela I. Quando o paciente perdia o contato verbal eram anotadas PAS, PAD, PAM, FC, volume infundido de remifentanil (mL) e concentração de propofol no local efetor (fornecido pela bomba de infusão) (M1). Após a perda do contato verbal era administrado rocurônio, por via venosa, na dose de 0,6 mg.kg^-1. A ventilação manual com oxigênio e por máscara facial foi iniciada e mantida até que a concentração estimada de propofol no local efetor alcançasse 2,7 µg.mL^-1. Neste momento, a intubação traqueal foi realizada. Imediatamente após foram anotados PAS, PAD, PAM, FC e volume de remifentanil infundido em mL (M2). O estudo foi interrompido após essas medidas e a anestesia seguia conforme preferência do anestesiologista. No Grupo 2 (n = 14) os mesmos dados foram coletados nos mesmos momentos (M0, M1 e M2). A única diferença no Grupo 2 foi que o início da infusão de remifentanil ocorria concomitantemente ao início da infusão de propofol.

Para a análise demográfica foi utilizado o teste t de Student (variáveis contínuas) e teste Exato de Fisher (variáveis categóricas). As comparações entre os grupos, em cada momento do estudo (intergrupos) e dos momentos dentro de cada grupo (intragrupo) foram feitas com Análise de Variância bifatorial para medidas repetidas seguida pelo teste post hoc de Student-Newman-Keuls para PAS, PAD, PAM, FC e CEF-remi (M1 e M2, apenas). Foi calculado o Delta PAS através do cálculo: Delta PAS = ((PAS momento — PAS basal) / PAS basal) ´ 100. O cálculo do índice de sobrecarga vascular (ISV = 1,33 PAS — 0,33 PAD — 133) também foi realizado ⁸.

Foi realizada análise de regressão linear entre ISV e CEF-remi (independentes) e Delta PAS nos momentos M1 e M2 em cada grupo.

RESULTADOS

Os grupos foram demograficamente homogêneos (Tabela II). As pressões arteriais sistólica, diastólica e média apresentaram reduções com diferença estatística significativa em ambos os grupos, após a perda do contato verbal (M1) e após a intubação traqueal (M2), quando comparadas às medidas basais (M0), sem diferenças entre os grupos (Figuras 1 a 3). Não ocorreram diferenças na freqüência cardíaca em nenhum momento e nem entre os grupos (Figura 4). A análise do Delta PAS não apresentou diferença estatística em nenhum momento e nem mesmo entre os grupos (Figura 5). A CEF-remi apresentou diferença estatística entre os grupos e entre os momentos avaliados. Após a perda do contato verbal (M1), a CEF-remi foi maior (4 - 5,8 ng.mL^-1) no Grupo 1 (remifentanil iniciado dois minutos antes da indução) quando comparada ao Grupo 2 (3,0 - 6,5 ng.mL^-1). Após a intubação traqueal (M2), a CEF-remi foi menor no Grupo 1 quando comparada ao Grupo 2 (Figura 6). Houve correlações estatísticas significativas entre o ISV e a variação tensional sistólica após perda do contato verbal, no Grupo 1 (r = -0,80; p < 0,01) e após a intubação traqueal, no Grupo 2 (r = -0,60; p < 0,01) (Figura 5).

DISCUSSÃO

As alterações hemodinâmicas decorrentes da indução anestésica durante anestesia geral são comuns. A utilização de opióides durante a indução, entre outros aspectos, ajuda a bloquear os reflexos decorrentes da laringoscopia e da intubação traqueal. Os maiores problemas associados aos opióides relacionam-se às doses necessárias para a obtenção de proteção adequada e aos efeitos cardiovasculares decorrentes do aumento da dose. Para uma proteção mais efetiva contra os reflexos de laringoscopia e intubação traqueal são necessárias doses maiores. Os opióides de longa duração de ação, utilizados em doses maiores, podem causar bradicardia e hipotensão arterial, além de depressão respiratória tardia. O remifentanil, um opióide de início e de término de ação rápidos, pode ser uma opção vantajosa, quando comparado aos demais opióides em uso clínico. As formas de administração e as doses de remifentanil a serem utilizadas em anestesia geral são motivos de controvérsia. Alguns autores sugerem doses de infusão elevadas (1 µg.kg^-1.min^-1) e outros recomendam doses menores (0,3 a 0,5 µg.kg^-1.min^-1) ^9-11. O momento para o início da administração de remifentanil não tem sido descrito pela literatura. Nas condições deste estudo, foi possível demonstrar que, quando a administração de remifentanil foi feita dois minutos antes da indução com o propofol, não houve proteção cardiovascular adicional às manobras de intubação traqueal. A administração prévia de remifentanil não causou alterações circulatórias diferentes das causadas pela administração simultânea do propofol. Isso sugere que a administração de remifentanil dois minutos antes da indução anestésica é desnecessária. A hipótese de que a administração prévia de remifentanil pudesse ocasionar maior depressão cardiovascular não foi comprovada muito embora as correlações entre o ISV e a variação tensional sistólica tenham sido significativas em alguns momentos. Assim, nos pacientes que recebiam remifentanil, dois minutos antes da indução, durante a perda do contato verbal (M1), o índice de sobrecarga ventricular associou-se inversamente com a diminuição tensional sistólica. A mesma correlação de ISV e Delta PAS pôde ser observada no Grupo 2 após a intubação traqueal. Note-se que, no Grupo 2, após a intubação traqueal, a CEF-remi foi mais elevada quando comparada ao Grupo 1, o que poderia explicar a maior redução da tensão sistólica nesses pacientes. Foi surpresa uma CEF-remi maior no grupo de pacientes em que o tempo de infusão foi menor.

Tal fato pode ser explicado pela forma como as simulações para a obtenção das CEF-remi foram realizadas. Os volumes de remifentanil administrados no momento das medidas foram usados para obter, através da simulação, as CEF-remi. Embora não tenha ocorrido diferença estatística entre os grupos quando comparadas as idades, quando a simulação é realizada no TIVATRAINER, ele altera os parâmetros farmacocinéticos como volume de distribuição nos compartimentos e Ke0, quando a idade do paciente é informada. Dessa forma, pacientes acima de 50 anos possuem volumes de distribuição no primeiro compartimento e Ke0 menores quando comparados aos pacientes mais jovens. Neste estudo, a dose administrada de remifentanil foi a mesma para ambos os grupos, o que pode ter ocasionado uma maior concentração plasmática no Grupo 2, a despeito do tempo de infusão, por causa da idade. Embora o estudo não tenha encontrado diferenças importantes entre os grupos quando analisou as idades, as médias de idades maiores no Grupo 2 podem ter ocasionado esse resultado, uma vez que o simulador altera os parâmetros farmacocinéticos, para o remifentanil, quando a idade é informada. O aumento do tamanho da amostra talvez pudesse evidenciar isso. Ainda assim, esse resultado reforça de forma muito importante a necessidade da utilização de bombas de infusão alvo-controladas para o remifentanil. Muito embora os perfis de início e de término de ação do remifentanil sejam pouco alterados pelas doses utilizadas, as alterações nas concentrações no local efetor geradas por causa da idade justificam a correção desta variável no cálculo das doses de infusão a fim de diminuir os efeitos colaterais resultantes da utilização do remifentanil. De fato, diversos autores têm demonstrado que as doses de remifentanil, durante a indução, em pacientes acima de 50 anos devem ser reduzida em 50%, e para pacientes acima de 80 anos em até 66% ¹². O número absoluto de pacientes acima de 50 anos, no Grupo 2, foi maior que no Grupo 1, no entanto as doses administradas não foram reduzidas. Quando a simulação foi realizada para a obtenção da CEF-remi, as concentrações geradas nos pacientes acima de 50 anos foram maiores, o que explica a diferença do Grupo 2 em relação ao Grupo 1, independentemente do tempo de infusão. A diluição elevada de remifentanil (0,1 mg.mL^-1) utilizada no estudo pode ter limitado a vazão da bomba de infusão e, por isso, ter gerado variações maiores nos volumes administrados ao longo do tempo. Isso pode ter ocasionado maior distorção na extrapolação do volume administrado para posterior simulação para a obtenção da CEF-remi. A distorção farmacocinética ocasionada pela variabilidade interpessoal e pelo modelo farmacocinético utilizado são outros fatores que podem ter contribuído para esses resultados. Diversos autores ressaltam a importância da utilização de sistemas de infusão computadorizados para os fármacos venosos a fim de evitar flutuações nos níveis plasmáticos durante anestesia venosa total ^12,13. As variações hemodinâmicas encontradas foram significativas e semelhantes em ambos os grupos e compatíveis com as descritas na literatura. Da mesma forma, há controvérsias em relação à utilização de bolus de remifentanil durante a indução anestésica ^11,14,15.

Glass e col. descreveram que doses mínimas de infusão entre 0,1 a 0,3 µg.kg^-1.min^-1 de remifentanil devem ser administradas durante a indução anestésica a fim de manter adequada proteção ^3,9. Myre e col., estudando dois regimes diferentes de administração de remifentanil, encontraram resultados semelhantes quanto à proteção dos reflexos de IOT ¹⁶. A dose administrada por esses autores foi de 0,13 µg.kg^-1.min^-1 em um grupo de pacientes e de 0,39 µg.kg^-1.min^-1 em outro grupo. Perceba que eles utilizaram a segunda casa decimal, para mostrar as doses administradas em cada grupo. Pequenas variações na administração do remifentanil são responsáveis por rápidas e maiores variações na concentração plasmática deste fármaco devido ao perfil de distribuição. Nas condições deste estudo, concluiu-se que a administração prévia de remifentanil não causou alterações circulatórias diferentes das que ocorreram quando o remifentanil foi iniciado concomitantemente ao propofol. As alterações circulatórias, após a intubação traqueal, foram as mesmas, independentemente do momento de início de infusão do remifentanil. A maior incidência de bradicardia e hipotensão arterial, com a administração prévia do remifentanil, não se confirmou, conforme suspeita inicial. A administração simultânea de remifentanil, durante a indução, foi tão eficaz quanto a administração prévia. Ocorreram reduções significativas da PAS, da PAD, e da PAM após a indução e após a intubação traqueal em ambos os grupos. O índice de sobrecarga vascular prediz a redução tensional sistólica após a indução apenas quando o remifentanil é administrado antes. Quando ele é administrado simultaneamente, só prediz a redução tensional sistólica após a intubação traqueal. A medida direta da concentração plasmática poderia explicar esse resultado.

Este estudo permitiu concluir que a administração prévia de remifentanil durante a indução não ocasionou benefícios adicionais quando comparada a administração concomitante à indução. A administração prévia de remifentanil não causou maior depressão cardiovascular quando a administração foi comparada concomitante à indução. A correção dos parâmetros farmacocinéticos de infusão do remifentanil, de acordo com a idade, realizada pelas bombas de infusão alvo-controladas podem fazer diferença quando comparadas com as infusões manuais.

Apresentado em 22 de maio de 2006

Aceito para publicação em 29 de janeiro de 2007

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Recebido do CET/SBA Hospital de Clínicas de Porto Alegre e CET/SBA Integrado de Anestesiologia da Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina (SES-SC), Florianópolis, SC

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Aceito
  29 Jan 2007
• Recebido
  22 Maio 2006