Proteção miocárdica em cirurgia cardíaca

Protección miocárdica en cirugía cardiaca

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Myocardial protection defines the set of strategies aiming at attenuating the intensity of myocardial ischemia-reperfusion injury during heart surgery and its harmful consequences on myocardial function. A better understanding of pathophysiological phenomena related to ischemia-reperfusion events and of the anesthetic-induced heart protection has given to the anesthesiologist a major role in intraoperative myocardial protection. The objective of this update was to review the mechanisms of ischemia-reperfusion-induced myocardial injury and myocardial protection modalities focusing on anesthetic techniques. CONTENTS: Ischemia-reperfusion-induced myocardial injury mechanisms and their clinical consequences on heart as well as myocardial protection techniques used during heart surgery are addressed in this review. Special emphasis is given to the role of anesthetic drugs and techniques such as inhaled halogenate anesthetics, opioids and adjuvant anesthetic drugs, since they have been shown to have heart protecting effects during cardiac surgery. CONCLUSIONS: The association of adequate anesthetic technique using heart protecting agents to usual myocardial protection modalities performed by the surgeon may contribute to the prevention of cardiac surgery-induced myocardial dysfunction and improve postoperative outcome.

ANALGESICS; ANESTHETICS; COMPLICATIONS; COMPLICATIONS; SURGERY

ARTIGO DE REVISÃO

Proteção miocárdica em cirurgia cardíaca^*

Protección miocárdica en cirugía cardiaca

Luiz Marcelo Sá Malbouisson, TSA^I; Luciana Moraes dos Santos^II; José Otávio Costa Auler Jr, TSA^III; Maria José Carvalho Carmona, TSA^IV

^IDoutor em Ciências pela Universidade de São Paulo. Especialista em Terapia Intensiva, AMIB. Médico Assistente do Serviço de Anestesiologia e Terapia Intensiva Cirúrgica do Instituto do Coração (InCor), HCFMUSP

^IIPós-Graduanda da Disciplina de Anestesiologia da FMUSP. Médica Assistente do Serviço de Anestesiologia e Terapia Intensiva Cirúrgica do Instituto do Coração (InCor), HCFMUSP

^IIIProfessor Titular da Disciplina de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Especialista em Terapia Intensiva, AMIB. Diretor do Serviço de Anestesiologia e Terapia Intensiva Cirúrgica do Instituto do Coração (InCor), HCFMUSP

^IVProfessora Associada da Disciplina de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Especialista em Terapia Intensiva, AMIB. Médica Supervisora do Serviço de Anestesiologia e Terapia Intensiva Cirúrgica do Instituto do Coração (InCor), HCFMUSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A proteção miocárdica define o conjunto de estratégias que objetivam atenuar a intensidade da lesão de isquemia-reperfusão miocárdica durante a cirurgia cardíaca e suas conseqüências sobre a função miocárdica. Um melhor entendimento dos fenômenos fisiopatológicos relacionados à isquemia-reperfusão miocárdica e da cardioproteção promovida por determinados fármacos e técnicas anestésicas tem dado ao anestesiologista papel importante na proteção miocárdica durante o procedimento cirúrgico. O objetivo desta revisão foi abordar os mecanismos de lesão miocárdica e as modalidades de proteção miocárdica com enfoque para a técnica anestésica.

CONTEÚDO: São abordados os mecanismos de lesão miocárdica durante os eventos de isquemia-reperfusão e suas conseqüências clínicas assim como às técnicas de proteção realizadas durante a cirurgia cardíaca. Ênfase especial é dada aos fármacos e técnicas anestésicas, como anestésicos halogenados, opióides e fármacos adjuvantes, pois estes têm mostrado efeitos cardioprotetores em cirurgia cardíaca.

CONCLUSÕES: A associação de técnica anestésica adequada com agentes anestésicos cardioprotetores às técnicas habituais de proteção miocárdica realizadas pelo cirurgião pode contribuir para prevenção de disfunção miocárdica e promover melhor recuperação no período pós-operatório.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióide; ANESTÉSICOS, Volátil; CIRURGIA, Cardíaca; COMPLICAÇÕES, Cardiovascular: isquemia-reperfusão

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La protección miocárdica define el conjunto de estrategias que tienen por objetivo atenuar la intensidad de la lesión de isquemia-reperfusión miocárdica durante la cirugía cardiaca y sus consecuencias sobre la función miocárdica. Un mejor entendimiento de los fenómenos fisiopatológicos relacionados a la isquemia-reperfusión miocárdica y de la cardioprotección promovida por determinados fármacos y técnicas anestésicas ha dado al anestesiologista papel importante en la protección miocárdica durante el procedimiento quirúrgico. El objetivo de esta revisión fue abordar los mecanismos de la lesión miocárdica y las modalidades de protección miocárdica con enfoque para la técnica anestésica.

CONTENIDO: Son abordados los mecanismos de lesión miocárdica durante los eventos de isquemia-reperfusión y sus consecuencias clínicas así como las técnicas de protección realizadas durante la cirugía cardiaca. Énfasis especial fue dada a los fármacos y técnicas anestésicas, como anestésicos halogenados, opioides y fármacos adyuvantes, pues éstos han mostrado efectos cardioprotectores en cirugía cardiaca.

CONCLUSIONES: La asociación de la técnica anestésica adecuada con agentes anestésicos cardioprotectores a las técnicas habituales de protección miocárdica realizadas por el cirujano puede aportar para la prevención de disfunción miocárdica y promover mejor recuperación en el período pos-operatorio.

INTRODUÇÃO

Proteção miocárdica durante cirurgia cardíaca infere o conjunto de estratégias com o objetivo de diminuir o consumo miocárdico de oxigênio adequando-o à oferta tecidual momentânea; e/ou tornar as células cardíacas mais resistentes a episódios isquêmicos. Isto visa atenuar a magnitude da lesão induzida por episódios de isquemia-reperfusão e suas conseqüências deletérias imediatas e tardias, como infarto agudo do miocárdio (IAM), disritmias cardíaca, disfunção ventricular, choque cardiogênico e aumento da mortalidade peri-operatória.

A importância de limitar a lesão de isquemia-reperfusão tem sido apreciada por mais de três décadas. Em 1971, Maroko e col. propuseram que a extensão e a gravidade da lesão tecidual após oclusão coronariana não eram determinadas no momento do início da isquemia, mas poderiam ser modificadas por manipulações terapêuticas aplicadas durante a isquemia ¹. Desde então, grande número de estudos experimentais tem investigado mecanismos de isquemia e modalidades de proteção miocárdica. Contudo, poucas intervenções terapêuticas mostraram-se efetivas clinicamente.

Apesar do avanço no entendimento dos determinantes do fluxo sangüíneo coronariano, das relações entre consumo e oferta de oxigênio e dos mecanismos celulares desencadeados pela isquemia, a incidência de IAM peri-operatório ainda é elevada, sendo variável entre os estudos, descrevendo-se sua ocorrência entre 3% e 30% dos casos ².

Dentre as modalidades de proteção miocárdica utilizadas durante a cirurgia cardíaca, a utilização de fármacos e técnicas anestésicas que aumentem a tolerância a episódios isquêmicos e contribuam para preservar a função miocárdica, vem ganhando importância na prática clínica e podem influenciar a melhor evolução pós-operatória.

O objetivo desta revisão foi abordar os mecanismos de lesão e as modalidades de proteção miocárdica com especial enfoque para as técnicas anestésicas utilizadas em cirurgia cardíaca capazes de promover cardioproteção.

LESÃO DE ISQUEMIA E REPERFUSÃO

A isquemia miocárdica desencadeia uma série de eventos celulares que se iniciam de maneira discreta e tornam-se progressivamente deletérios com o aumento do tempo de isquemia. Apesar de a reperfusão representar o final do processo isquêmico e ser essencial para a restauração das funções normais da sobrevivência celular, esta pode paradoxalmente amplificar a lesão secundária ao processo isquêmico. Clinicamente, não é possível distinguir um processo do outro e sendo a isquemia freqüentemente acompanhada de reperfusão, as lesões celulares são chamadas indistintamente de lesões de isquemia-reperfusão.

Em situação de isquemia, a oferta de oxigênio regional está aquém das necessidades metabólicas, o que resulta na depleção das reservas celulares de adenosina trifosfato (ATP). Nesta situação, ocorre redução da eficiência das bombas de sódio (Na⁺) e potássio (K⁺) dependentes de ATP, com aumento dos níveis de sódio intracelular. Hidrogênio iônico (H⁺) intracelular acumula-se como resultado da diminuição na eliminação de resíduos metabólicos, da inibição da oxidação mitocondrial de NADH₂ e da quebra do ATP. O acúmulo de H⁺ intracelular irá promover aumento na troca de H⁺ por Na⁺ como tentativa de manter o pH celular, elevando os níveis intracelulares de Na⁺, causando aumento nos níveis intracelulares de cálcio (Ca²⁺) devido à troca de Na⁺ por cálcio ^3,4. Utilizando técnicas de medida de cálcio intracelular, Marban e col. encontraram concentrações intracelulares de cálcio aumentadas durante episódios de isquemia e nos momentos iniciais da reperfusão ⁵. Níveis elevados de Ca²⁺ intracelular promovem ativação das cinases protéicas, com degradação de proteínas e fosfolípides ^3,6 e diminuição da força máxima dos miofilamentos cálcio-dependentes ⁷. A produção de radicais livres derivados dos neutrófilos e mitocôndrias irá também contribuir para a degradação de proteínas e fosfolípides ⁶, que são os principais constituintes da estrutura das células e enzimas, após o início do processo isquêmico.

A lesão instalada após o início da isquemia parece ser amplificada quando os vasos coronarianos estão danificados. As células endoteliais edemaciadas diminuem a eficácia das trocas gasosas. As células da musculatura vascular lisa e as endoteliais com função alterada perdem a capacidade de promover vasodilatação e adequar o fluxo sangüíneo regional às necessidades momentâneas. Os neutrófilos desempenham papel central na propagação da lesão celular. Estas células são atraídas pelas células endoteliais disfuncionais e migram para o espaço extravascular liberando radicais livres, citocinas e substâncias pró-inflamatórias, com piora da lesão endotelial, da musculatura lisa e dos miócitos ⁸. Ocorre também a agregação de neutrófilos e plaquetas com obstrução microvascular, contribuindo para o desacoplamento da relação demanda/oferta ⁶. Uma das vias de ativação e seqüestro de neutrófilos é a sua interação com moléculas de adesão ICAM-1, L-selectina e CD11b/CD18, cuja expressão é induzida pela lesão de isquemia-reperfusão ⁸.

Na reperfusão, o H⁺ é rapidamente reduzido alcançando níveis normais e o Na⁺ intracelular é trocado pelo Ca²⁺ extracelular para equilibrar os potenciais eletroquímicos transmembrana, acentuando a sobrecarga intracelular de cálcio ^3,4. Evidências recentes sugerem que a sobrecarga intracelular de cálcio pode ativar enzimas proteolíticas seletivas, as calpains, resultando em proteólise seletiva das miofibrilas e o tempo necessário para síntese das proteínas danificadas explicaria o tempo necessário para recuperação da função miocárdica após o episódio de isquemia e reperfusão ^9,10. Em associação com níveis elevados de cálcio intracelular, ocorre aumento importante na produção de radicais livres de oxigênio devido à reperfusão com sangue oxigenado. Radicais livres como superóxido (O₂^-), hidroxila (OH^-) e peróxido de hidrogênio (H₂O₂) são extremamente reativos e vão lesar todos os componentes celulares de maneira indistinta, aumentando as lesões celulares induzidas pela isquemia. As conseqüências clínicas podem ir desde disfunção miocárdica reversível que persiste após a reperfusão, conhecida como myocardial stunning, até infarto do miocárdio ^3,11,12.

LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO E COMPLICAÇÕES MIOCÁRDICAS PERI-OPERATÓRIAS

Desde a década de 60, o desenvolvimento de micro-infartos peri-operatórios relacionados à cirurgia cardíaca é reconhecido como um problema que pode levar à síndrome de baixo débito cardíaco e ao óbito ¹³. Alguns dos fatores de risco identificados em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (RM) como a extensão da doença coronariana, a presença de circulação colateral, RM prévia, IAM recente, cirurgia de emergência, tempo de pinçamento aórtico superior a 100 minutos e inadequação da proteção miocárdica foram diretamente relacionados ao IAM peri-operatório ^2,14.

O IAM peri-operatório pode ocorrer devido ao aumento do consumo de oxigênio à indução anestésica ou durante o período de recuperação pós-operatória ¹⁵. Porém, o período mais vulnerável à ocorrência de isquemia miocárdica é durante o procedimento cirúrgico propriamente dito. A lesão isquêmica durante a CEC não está unicamente relacionada à gravidade da insuficiência coronariana, mas também ao tipo de proteção miocárdica, ao intervalo de infusão de solução cardioplégica e à presença de hipertrofia miocárdica. Em pacientes submetidos a cirurgias valvares e sem evidência de insuficiência coronariana, pode ocorrer elevação significativa de CK-MB em até 40% dos casos sem que haja manipulação significativa da musculatura miocárdica ¹⁶. Apesar das técnicas atuais de proteção miocárdica utilizadas durante o procedimento cirúrgico, liberação enzimática parece ocorrer em até 50% dos pacientes submetidos à RM ¹⁷, sendo que a mortalidade se relaciona à intensidade da liberação enzimática ¹⁸. Como tentativa de evitar os efeitos indesejáveis da CEC, RM sem CEC tem sido utilizada como estratégia alternativa viável à cirurgia tradicional. Durante a realização da RM sem CEC, devido à oclusão temporária do fluxo coronariano durante a realização das anastomoses, o pré-condiocionamento isquêmico é a técnica de proteção miocárdica utilizada. Contudo, mesmo que a cirurgia seja realizada com o coração batendo, IAM peri-operatório pode ocorrer no território revascularizado devido à má tolerância miocárdica ao evento isquêmico ou em regiões não revascularizadas. Embora pacientes idosos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, especialmente em re-operações, e com má função ventricular, sejam sérios candidatos à ocorrência de isquemia miocárdica peri-operatória, ela pode ser verificada em todas as faixas etárias e nos diferentes tipos de cirurgia cardíaca.

TÉCNICAS DE PROTEÇÃO MIOCÁRDICA

Cardioplegia

A técnica de proteção miocárdica mais utilizada durante a cirurgia de revascularização do miocárdio é a infusão de solução cardioplégica hipotérmica, sangüínea ou cristalóide, sendo empregada em 84,3% das cirurgias com CEC, segundo Karthik e col. ¹⁹. Relatos iniciais do uso de cardioplegia datam da década de 50, descrevendo parada cardíaca eletroquímica em diástole induzida por soluções de citrato de potássio ²⁰, permitindo a realização de cirurgia cardíaca sobre o coração parado e flácido. Contudo, esta solução estava associada à alta incidência de necrose miocárdica ²¹. As soluções cardioplégicas ricas em potássio foram abandonadas em meados dos anos 70, quando foi detectado que a necrose miocárdica estava relacionada à sua alta concentração e hipertonicidade ²². Até a década de 80, a utilização de soluções cardioplégicas cristalóides hipotérmicas foi a principal técnica de proteção miocárdica em cirurgia cardíaca. A partir da década de 80, estudos demonstraram que soluções de cardioplegia sangüíneas com potássio promoviam proteção miocárdica mais eficiente que as soluções cristalóides, fato observado por redução na liberação de CK-MB e redução da incidência de infarto peri-operatório ²³. Desde então, a cardioplegia sangüínea tem sido a pedra angular da proteção miocárdica e tem papel definido na cardioproteção intra-operatória ²⁴.

A técnica de administração de cardioplegia mais utilizada é a infusão anterógrada intermitente na aorta, proximalmente ao coração, após o pinçamento aórtico ou diretamente nos óstios das artérias coronárias, especialmente quando existe valvopatia aórtica associada. Recentemente, tem-se proposto a infusão de cardioplegia de maneira retrógrada pelo óstio do seio coronariano. Esta técnica tem como pressupostos a possibilidade de manutenção da infusão sem interrupções e a distribuição de cardioplegia para regiões irrigadas por vasos coronarianos estenóticos, melhorando a proteção das regiões subendocárdicas ²⁵. O estudo multicêntrico CABG Patch Trial mostrou que a combinação dos métodos de administração de cardioplegia anterógrada intermitente e retrógrada contínua reduzia as complicações cardíacas pós-operatórias em relação a ambos os métodos utilizados isoladamente em pacientes coronariopatas de alto risco cirúrgico ²⁶.

A temperatura ideal da solução cardioplégica ainda é sujeito de controvérsia. Soluções com temperaturas inferiores a 15 ºC parecem ser mais efetivas na redução do consumo miocárdico de oxigênio, produção de lactato e indicadores de hipóxia celular que soluções em temperatura ambiente. Contudo, soluções com temperatura em torno de 27 ºC parecem estar relacionadas à melhor recuperação da função ventricular esquerda no pós-operatório imediato ²⁷ além de menor incidência de disritmias, necessidade de desfibrilação e menor volume de sangramento ²⁸. Outro ponto de controvérsia é o intervalo entre as infusões de cardioplegia, sendo 20 a 25 minutos o intervalo médio utilizado pelos cirurgiões. Também não existe consenso sobre a dose ideal de cardioplegia assim como a adição de substratos como l-arginina, anti-disrítmicos ou antagonistas beta-adrenérgicos ^29,30.

Hipotermia

A hipotermia terapêutica tem sido outra estratégia para diminuir a lesão miocárdica secundária à isquemia durante cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. O mecanismo pelo qual a hipotermia exerce seu papel protetor no miocárdio não está completamente esclarecido. A explicação clássica é a redução do consumo de oxigênio induzido pela diminuição da atividade metabólica celular e pelas reações enzimáticas, o que poderia limitar as zonas de isquemia nas regiões de miocárdio sob risco. Em humanos resfriados a 32 ºC, o consumo de oxigênio corporal total diminui em 45%, e não está relacionado a alterações na saturação arterial de oxigênio ³¹. O aumento da afinidade do oxigênio à hemoglobina é compensado pelo aumento da sua solubilidade no sangue, mantendo acoplada a oferta de oxigênio à demanda. À medida que a temperatura diminui, o consumo miocárdico de oxigênio diminui, estando abaixo de 1% a 12 ºC ³². Este efeito cardioprotetor é independente da bradicardia induzida pela hipotermia, pois persiste após normalização da freqüência cardíaca com o uso de marca-passo ^33-35.

A diminuição da atividade metabólica, contudo, não parece ser o único mecanismo relacionado à cardioproteção induzida pela hipotermia. Redução da peroxidação lipídica e da produção de radicais livres foram descritas em modelo de hipotermia. Globus e col. mostraram que a hipotermia pós-isquêmica e pós-traumática reduz os níveis extracelulares de ácido 2,3-dihidrobenzóico, um indicador da produção de radicais livres ³⁶. Em modelo de lesão isquêmica após neurotrauma, hipotermia moderada induziu elevação da proteína anti-apopitótica Bsl 2, o que pode atenuar o início do processo de apoptose celular ³⁷. Em modelos animais e em corações isolados, foi demonstrado que a hipotermia preserva as reservas celulares de ATP durante episódios de isquemia. Foi também evidenciado, em modelos animais de infarto agudo do miocárdio, que os efeitos cardioprotetores da hipotermia incluíam diminuição do tamanho do infarto, preservação do fluxo microvascular e manutenção do débito cardíaco ^38,39.

A intensidade e a duração da hipotermia são determinadas de acordo com o procedimento cirúrgico a ser realizado. Apesar dos efeitos benéficos da hipotermia sobre a proteção orgânica, o aumento do tempo de duração da hipotermia parece exercer efeitos paradoxais, piorando a lesão miocárdica induzida pela isquemia-reperfusão. Hipotermia profunda por períodos muito prolongados pode exacerbar a sobrecarga de cálcio intracelular e induzir a formação de peróxidos e espécies reativas de oxigênio ^40,41. Outros efeitos colaterais indesejáveis da hipotermia em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca são os distúrbios eletrolíticos, aumento da resistência vascular sistêmica, taquicardia, diminuição do metabolismo e da depuração de drogas, coagulopatia e imunossupressão ^42-44.

Pré-Condiciocamento Isquêmico

O pré-condicionamento isquêmico é uma resposta adaptativa e protetora endógena contra a isquemia miocárdica prolongada. Este conceito foi proposto a partir das observações iniciais de Murry e col., que observaram redução de até 75% na área de infarto após oclusão por 40 minutos da artéria circunflexa esquerda em modelo animal, quando eram realizadas pequenas oclusões prévias de cinco minutos desta mesma artéria ^45,46. Este fenômeno foi também observado em uma série de modelos, desde cardiomiócitos isolados até corações in situ, em várias espécies animais ^47-49. Apesar de ser utilizado inicialmente com o intuito de diminuir a incidência e extensão de infarto, observou-se que esta modalidade de proteção miocárdica também poderia diminuir a incidência de disfunção miocárdica reversível pós-isquêmica ⁵⁰ e a disfunção da circulação coronariana ⁴⁷. Diversos receptores de membrana parecem estar envolvidos no fenômeno do pré-condicionamento isquêmico incluindo os receptores a-1, os receptores b, receptores opióides, e de adenosina ^51-54. Os mecanismos pelos quais o pré-condicionamento isquêmico desencadeia a seqüência de eventos intracelulares que irá promover proteção miocárdica após eventos isquêmicos repetidos ainda são assunto de intensa investigação e são discutidos na seção "pré-condicionamento induzido por anestésicos inalatórios halogenados".

A aplicação do pré-condicionamento isquêmico prevê uma parada temporária do fluxo sangüíneo, podendo ser protetor na vigência de vários insultos isquêmicos e ter um papel benéfico na cirurgia cardíaca. Ghosh e Galinanes investigaram os efeitos do pré-condicionamento isquêmico durante procedimentos com ou sem utilização de CEC. O pré-condicionamento isquêmico foi realizado por meio de pinçamento aórtico por cinco minutos seguido de cinco minutos de reperfusão antes da intervenção. Em pacientes submetidos à RM sem CEC, o pré-condicionamento isquêmico promoveu menor liberação de troponina após a cirurgia ⁵⁵. Esta técnica de cardioproteção pode ser utilizada em RM sem CEC e em RM com CEC ¹⁹.

Pré-Condicionamento Induzido por Anestésicos Inalatórios Halogenados

Nos anos 70, estudos mostraram fortes evidências de que os anestésicos inalatórios voláteis protegem o miocárdio de lesões isquêmicas reversíveis e irreversíveis. Bland e col. demonstraram que o halotano reduzia a elevação do segmento ST em modelo canino de oclusão de curta duração das artérias coronárias ⁵⁶. Esse mesmo grupo também observou redução do tamanho do infarto em cães quando o halotano era administrado antes da oclusão coronariana ⁵⁷. Warltier e col. observaram cães, que eram previamente tratados com halotano ou isoflurano a 2%, recuperavam completamente a função contrátil do miocárdio entre 3 e 5 horas após a isquemia miocárdica, enquanto que havia recuperação de apenas 50% da contratilidade após 5 horas no grupo controle ⁵⁸. Os mesmos resultados foram observados em diversas espécies animais ^59,60. Cardioproteção foi também observada em condições de parada cardíaca induzida por cardioplegia e durante a reperfusão em modelos animais em uso de anestésicos inalatórios ^61,62. Os mecanismos pelos quais estes fármacos promovem cardioproteção não são inteiramente conhecidos e são assunto atual de intensa investigação, porém parecem mimetizar a cardioproteção por pré-condicionamento isquêmico, sendo definida como pré-condicionamento induzido por anestésicos.

Os anestésicos halogenados reduzem a pressão arterial, causam depressão na contratilidade miocárdica, produzem vasodilatação coronariana, retardam a condução do estímulo elétrico e atenuam a atividade do sistema nervoso simpático, o que contribui para diminuição do consumo miocárdico de oxigênio. Contudo, outros mecanismos além da adequação da oferta e do consumo de oxigênio parecem estar relacionados à cardioproteção conferida pelos anestésicos halogenados. A preservação dos fosfatos de alta energia é uma das hipóteses sugeridas. Freedman e col. observaram maiores concentrações de creatina-fosfato e ATP em modelo de coração isolado tratado com enflurano antes de episódio de isquemia-reperfusão, quando comparado aos do grupo controle ⁶³. Resultados similares foram observados com halotano e outros anestésicos halogenados ⁶⁴. Outro mecanismo sugerido para explicar a cardioproteção induzida pelos halogenados é a modulação do influxo celular de cálcio. Alguns pesquisadores demonstraram experimentalmente que o halotano, o isoflurano e o enflurano diminuíam o fluxo celular total de cálcio em ratos ⁶⁵, porcos da Guiné ^66,67e miócitos ventriculares caninos ⁶⁸. Eskinder e col. observaram que os anestésicos inalatórios produzem redução nos potenciais elétricos de pico induzidos pelo influxo de cálcio através dos canais de cálcio do tipo L e T nas fibras de Purkinje em modelo com células caninas isoladas ⁶⁹. Os mesmos autores sugerem que esses canais de cálcio localizados no retículo sarcoplasmático são o principal local de ação destes anestésicos na modulação do influxo de cálcio. Outros mecanismos propostos para a diminuição do influxo celular de cálcio induzido pelos anestésicos inalatórios são a inibição da bomba de sódio-cálcio ⁷⁰ e do aumento da expressão de canais de cálcio na membrana induzidos pela isquemia-reperfusão ⁶¹.

A abertura de canais de potássio ATP-dependentes, reduzindo a duração do potencial de ação e atenuando a despolarização da membrana, poderia resultar em menores níveis de cálcio intracelular durante o pré-condicionamento isquêmico e infarto agudo do miocárdio ⁷¹, parece estar envolvido com a cardioproteção induzida pelos anestésicos halogenados. A inibição dos canais de potássio ATP-dependentes pela glibenclamida, bloqueador específico desses canais, foi capaz de eliminar a conservação de ATP induzida por isoflurano em cães ⁷². Foi também observado que a manutenção da função contrátil do miocárdio após isquemia em cães que inalavam isoflurano era inibida parcialmente pela glibenclamida ⁷³.

Não existem definições sobre qual anestésico halogenado ou concentração inalada deve ser utilizada para promoção de proteção miocárdica em cirurgia cardíaca. Alguns autores têm sugerido que concentrações próximas a 1 CAM dos diversos anestésicos halogenados produzem efeitos semelhantes quanto à intensidade da proteção miocárdica produzida ⁷⁴. Contudo, alguns estudos têm relatado diferenças significativas na intensidade de proteção miocárdica e mecanismos de ação dos diversos halogenados ^75-78. Até o momento, os anestésicos halogenados têm mostrado efeitos consistentes na proteção miocárdica em modelos animais de lesão de isquemia-reperfusão, porém não existe consenso sobre que anestésico e que dose devem ser utilizados em cirurgia cardíaca.

Analgésicos Opióides

Proteção contra lesão de isquemia-reperfusão por agonistas de receptores opióides tem sido demonstrada experimentalmente em diversos modelos animais. A contribuição dos opióides endógenos para adaptação orgânica à hipóxia foi inicialmente relatada por Mayfield e col. que observaram que D-Pen2-D-Pen5-Encefalina, um agonista dos receptores sigma, aumentava a tolerância e o tempo de vida em camundongos submetidos à hipóxia grave ^79,80. Foi também observado que o agonista dos receptores sigma D-Ala2-D-Leu5-Encefalina, o gatilho para hibernação em animais de grande porte, induzia efeitos protetores em múltiplas preparações de órgãos, inclusive em corações preparados para transplante ⁸¹. Em 1996, Schultz e col. demonstraram que morfina administrada na dose de 300 µg.kg^-1, 30 minutos antes da oclusão da artéria interventricular anterior, causava diminuição da zona de infarto de 54% para 12% da área sob risco em ratos ⁸². Esta redução da área de infarto induzida pela morfina foi também observada em modelos de coração isolado, coração in situ e cardiomiócitos ^83-85. Foi também observada melhora da contratilidade ventricular após episódios de isquemia com morfina e fentanil ⁸⁶.

O envolvimento dos receptores opióides no pré-condicionamento isquêmico, principalmente os receptores sigma, foram demonstrados em várias espécies animais e em seres humanos ^{51,74,84,85,87}. Em 1995, Schultz e col. demonstraram que a naloxona bloqueava os efeitos cardioprotetores dos opióides em ratos submetidos ao pré-condicionamento isquêmico, contudo sem efeito em animais não submetidos ao pré-condicionamento ⁸⁸. Além de participarem no desencadeamento da cascata de eventos do pré-condicionamento isquêmico, os opióides parecem também mediar a sua fase de memória em algumas espécies animais ⁸⁹. A cardioproteção induzida pelos opióides parece ser modulada pela ativação de receptores cardíacos, independente da ação destes fármacos no sistema nervoso central. Chien e col. observaram que um antagonista de receptor opióide quaternário derivado da naloxona, que não cruza a barreira hematoencefálica, foi capaz de bloquear completamente os efeitos protetores do pré-condicionamento isquêmico em coração isolado de coelho ⁹⁰. O mecanismo pelo qual os opióides conferem proteção miocárdica é assunto de investigação. Tem sido proposto que a cardioproteção induzida por opióides processa-se pela ativação dos canais de potássio dependentes de ATP, possivelmente na membrana mitocondrial ^85-87.91. Contudo, as vias intracelulares que fazem a transdução dos efeitos da estimulação de receptores sigma até o efetores finais responsáveis pela proteção miocárdica não é clara. Outras vias intracelulares de cardioproteção induzida pelos analgésicos opióides parecem estar relacionadas à ativação de proteína G inibitória ⁹² e proteinocinase C1 ^84,91,93.

Outros Agentes Anestésicos

Alguns estudos sugerem que o propofol pode atenuar a disfunção miocárdica mecânica pós-isquêmica, o tamanho do infarto e as alterações histológicas ^94-97. Devido à sua estrutura química similar aos derivados fenólicos quelantes de radicais livre, como vitamina E, o propofol diminui a concentração de radicais livres e seus efeitos deletérios ⁹⁸. Outros autores descreveram que o propofol reduz o influxo celular de cálcio iônico e atenua a atividade neutrofílica, intervindo durante fases críticas da reperfusão miocárdica ^99,100. Algum grau de proteção miocárdica parece ser conferido pelo propofol quando este é administrado durante a fase de reperfusão em modelos experimentais de coração isolado de rato ¹⁰¹. Contudo, o efeito protetor do propofol parece ser momentâneo, não sendo considerado um agente indutor de pré-condicionamento ou proteção miocárdica. A administração de bloqueadores das vias de transdução intracelular relacionadas ao pré-condicionamento isquêmico, como a glibenclamida, não inibe os efeitos protetores momentâneos do propofol ¹⁰¹. De Hert e col. compararam a função miocárdica contrátil e os indicadores de lesão miocárdica em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com CEC, anestesiados com propofol ou sevoflurano. Estes autores observaram que o sevoflurano, mas não o propofol, foi capaz de preservar a função miocárdica pós-operatória com evidências de redução de lesão celular miocárdica após a cirurgia de revascularização ¹⁰².

O gás xenônio, um fármaco anestésico inalatório, utilizado em caráter experimental, tem sido implicado na recuperação da disfunção miocárdica reversível em modelo animal de lesão de isquemia e reperfusão. Animais tratados com xenônio evoluíram com recuperação completa na fração de espessamento da parede ventricular, um índice de contratilidade miocárdica, em até 12 horas após a intervenção cirúrgica, sendo que no grupo controle a fração de espessamento só retornou aos valores pré-isquêmicos após 48 horas. Ainda no grupo tratado com xenônio, foi também observada atenuação da liberação de catecolaminas após a isquemia quando comparada ao grupo controle, o que poderia contribuir para a redução do consumo de oxigênio pós-isquemia ¹⁰³. Contudo, não existem evidências de utilização clínica de xenônio para proteção miocárdica em seres humanos.

Apesar do papel bem estabelecido da cetamina como agente anestésico em cirurgia cardíaca congênita e em pacientes evoluindo com choque circulatório, este fármaco parece bloquear o pré-condicionamento isquêmico ^104,105 e intensificar a lesão miocárdica. A cetamina reduz a produção de 1, 4, 5 trifosfato inositol ¹⁰⁶ e inibe os canais de potássio ATP dependentes na membrana sarcoplasmática ¹⁰⁷. Os barbitúricos também têm sido classificados como medicações que podem inibir a proteção miocárdica induzida pelo pré-condicionamento isquêmico.

Fármacos Adjuvantes

Diversas medicações têm sido investigadas para administração direta na solução cardioplégica ou para administração sistêmica antes do início da CEC. Dentre os fármacos que sabidamente atenuam o tamanho da lesão miocárdica no IAM estão os antagonistas beta-adrenérgicos, através de redução do consumo miocárdico de oxigênio, redução do tônus simpático e estabilização de membranas celulares ¹⁰⁹. A administração de antagonistas beta-adrenérgicos nas primeiras horas após o infarto mostrou-se claramente benéfica na diminuição da mortalidade e de complicações relacionadas ao IAM. As horas que antecedem a cirurgia, o ato anestésico-cirúrgico em si e a CEC desencadeiam intensa estimulação adrenérgica ¹¹⁰. Uma vez que a ocorrência de infarto miocárdico em cirurgia cardíaca pode estar relacionada aos episódios de taquicardia e isquemia peri-operatória, o emprego dos antagonistas beta-adrenérgicos é particularmente interessante ¹¹¹, podendo ser utilizados de maneira profilática antes da intervenção ou de maneira curativa durante a cirurgia ¹¹².

A manutenção de antagonistas beta-adrenérgicos até o dia da cirurgia de revascularização miocárdica era controverso ^113,114 e a pesquisa clínica trouxe argumentos favoráveis a esta prática a partir de 1979, assim como em cirurgia não cardíaca, a terapia com antagonistas beta-adrenérgicos deve ser mantida no pré-operatório até o dia da cirurgia ¹¹⁵. No estudo aleatório de Ponten e col. ¹¹⁶, a interrupção do metoprolol 60 horas antes da intervenção foi acompanhada de IAM pré-operatórios e de episódios de taquicardia e de isquemia peri-operatória. Resultados semelhantes foram observados por Chung e col. ¹¹⁷. Os estudos de du Cailar e col. ¹¹⁸ e Rao e col. ¹¹⁹ mostraram que a utilização pré-operatória do propranolol reduziu significativamente a elevação da fração MB da creatinofosfocinase. A administração de 80 mg de sotalol por via oral a cada 12 horas, iniciada duas horas antes da cirurgia permitiu redução de 43% na incidência de disritmias supraventriculares pós-operatórias ¹²⁰. No estudo de Podesser e col., a infusão contínua de nifedipina durante o período intra-operatório, associada a 12 µg.kg^-1.h^-1 de metoprolol, após o início da CEC e durante 24 horas, reduziu a incidência de episódios isquêmicos e de taquicardias supraventriculares ¹²¹.

Slogoff e col. ¹²² compararam, num estudo prospectivo não aleatório, a incidência de episódios isquêmicos em pacientes submetidos à revascularização miocárdica. Indivíduos, cujo tratamento até o momento da intervenção incluía antagonistas beta-adrenérgicos, apresentaram menos episódios de taquicardia ou isquemia miocárdica que aqueles que receberam diltiazem ou nifedipina. Nestes, o número de episódios isquêmicos foi semelhante ao de pacientes que não receberam nem antagonistas beta-adrenérgicos nem bloqueador de canal de cálcio. A razão da diferença da eficácia entre antagonistas beta-adrenérgicos e bloqueadores de canal de cálcio é desconhecida. Entretanto, Kyosola e col. ¹²³ descreveram uma rede de catecolaminas intra-axonais no átrio direito em 16 dentre 65 pacientes durante cirurgia cardíaca e mostraram que sua presença está relacionada à ocorrência de complicações graves como disritmias de duração de até duas semanas após a cirurgia, infarto do miocárdio e morte. Segundo Piriou e col., estas complicações poderiam ter sido prevenidas pela continuidade do tratamento com antagonista beta-adrenérgico ¹¹².

Embora a terapia com antagonistas beta-adrenérgicos tenha se mostrado eficaz na redução de eventos peri-operatórios entre pacientes de alto risco submetidos à cirurgia não-cardíaca e à cirurgia vascular, nenhum estudo aleatório avaliou, ainda, se esta terapia é benéfica quando utilizada no pré-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica ¹²⁴. Um ensaio terapêutico envolvendo 60 pacientes submetidos à RM com CEC mostrou que o esmolol, um antagonista beta-adrenérgico de ação ultracurta, utilizado para reduzir a contratilidade miocárdica durante perfusão coronária contínua normotérmica, produz proteção miocárdica de maneira comparável à cardioplegia sangüínea ou cristalóide ¹²⁵.

Em relação aos agonistas de receptores a₂, o uso peri-operatório de clonidina mostrou-se eficaz em diminuir a morbimortalidade em pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca ¹²⁶. Não existem evidências sobre ação cardioprotetora dos agonistas a₂-adrenérgicos, havendo necessidade de estudos para definição da indicação precisa destes fármacos em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca. Loick e col. observaram que a clonidina foi menos efetiva que a anestesia peridural torácica alta em reduzir o estresse peri-operatório via simpatólise e a liberação de troponina em pacientes submetidos à revascularização miocárdica ¹²⁷.

Estudos experimentais e pequenos estudos clínicos mostraram resultados encorajadores de melhora do desempenho miocárdico em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com a infusão de solução glicose-insulina-potássio (GIK) ^128-130. O mecanismo pelo qual a solução GIK promove cardioproteção parece estar relacionado à restauração da atividade dos canais de potássio ATP dependentes pela insulina, uma vez que a glicose diminui a atividade deste canal ¹²⁹. Zhang e col. observaram que a infusão de insulina diminui a apoptose induzida por episódio de isquemia e reperfusão ¹³¹. Contudo, apesar dos efeitos benéficos observados experimentalmente e em pequenas séries, um estudo não conseguiu demonstrar benefício da GIK em pacientes de alto risco submetidos à revascularização do miocárdio com CEC ¹³². O mesmo resultado foi observado em pacientes submetidos à RM sem CEC ¹³⁰. Por outro lado, o controle rigoroso da glicemia peri-operatória, tanto em diabéticos quanto em não diabéticos, pode ter papel fundamental na diminuição da morbimortalidade nesse período ¹³³.

Alguns autores mostraram em modelos experimentais que a adenosina ativa a via metabólica da proteinocinase C, uma das vias supostamente envolvidas na proteção miocárdica induzida pelo pré-condicionamento isquêmico. Contudo, os estudos clínicos com adenosina não evidenciaram benefícios esperados, quando comparados aos resultados obtidos em estudos experimentais ^29,134.

Anestesia Peridural Torácica

A anestesia peridural torácica com anestésicos locais tem sido utilizada como técnica capaz de promover analgesia peri-operatória e redução do consumo miocárdico de oxigênio pelo bloqueio das raízes das fibras simpáticas torácicas de T₁ a T₅, que provêem inervação simpática ao coração. A cardioproteção conferida pela anestesia peridural torácica está relacionada à melhora do balanço de oxigênio miocárdico induzida pelo bloqueio simpático, que causa redução do consumo de oxigênio pelo miocárdio secundário à bradicardia, redução do débito cardíaco, redução da resistência vascular sistêmica e melhora da perfusão regional com dilatação dos segmentos pós-estenóticos das artérias parcialmente obstruídas. Alguns estudos demonstraram que a anestesia peridural torácica pode atenuar a resposta endócrino-metabólica secundária à cirurgia, com redução da liberação e dos níveis séricos de catecolaminas, o que contribui para a redução do consumo de oxigênio ¹³⁵. Esta melhora no balanço miocárdico de oxigênio é demonstrada clinicamente por melhora da angina em pacientes coronariopatas ¹³⁶. Devido à eficiência da analgesia peridural torácica, é possível utilizar doses menores de opióides sistêmicos reduzindo, assim, o tempo de intubação traqueal e as morbidades pulmonares no pós-operatório de cirurgia cardíaca ^137-139. Contudo, apesar dos efeitos benéficos da anestesia peridural torácica sobre o balanço miocárdico de oxigênio, nenhum mecanismo miocárdico direto de aumento da tolerância a episódios de isquemia e reperfusão foi descrito. Numa metanálise recente com 15 estudos e 1178 pacientes, a utilização de anestesia peridural torácica em revascularização do miocárdio, não se mostrou efetiva na redução da mortalidade (0,7% versus 0,3% anestesia geral) ou a incidência de infarto do miocárdio (2,3% versus 3,4% anestesia geral). Por outro lado, houve diminuição significativa da incidência de disritmias (OR 0,52), complicações pulmonares (OR 0,41) e do tempo de intubação traqueal em 4,5 horas. Analgesia com opióides por via subaracnóidea não mostrou nenhum efeito sobre a mortalidade, incidência de infarto, disritmias, mortalidade e tempo de intubação traqueal, quando comparado com anestesia geral ¹⁴⁰.

CONCLUSÕES

Até o momento, as modalidades de cardioproteção mais utilizadas em cirurgia cardíaca com CEC são a infusão de soluções de cardioplegia nas suas diversas modalidades e hipotermia regional e sistêmica, que conseguem efetivamente reduzir o consumo de oxigênio miocárdico e preservar a função contrátil. Nos pacientes submetidos à RM sem CEC, o pré-condicionamento isquêmico tem papel estabelecido, podendo ainda ser utilizado em pacientes submetidos a cirurgias cardíacas com CEC. Algumas substâncias como antagonistas beta-adrenérgicos, administrados sistêmica ou regionalmente têm demonstrado capacidade de proteção miocárdica às vezes comparável à proteção conferida pelas soluções cardioplégicas. As técnicas de anestesia regional, tidas como protetoras, não têm papel confirmado na cardioproteção. Por outro lado os anestésicos inalatórios e opióides mostraram importante papel na cardioproteção. A associação das técnicas de proteção miocárdica implementadas pela equipe de cirurgia e anestesia podem ter efeitos sinérgicos contribuindo para melhor preservação da função miocárdica e melhor evolução pós-operatória em cirurgia cardíaca.

Apresentado em 06 de janeiro de 2005

Aceito para publicação em 24 de maio de 2005

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Recebido do Serviço de Anestesiologia e Terapia Intensiva Cirúrgica Instituto do Coração (InCor) HCFMUSP, São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Fev 2006
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Aceito
  24 Maio 2005
• Recebido
  06 Jan 2005