Regeneração cardíaca: coração: um órgão pós-mitótico?

Cardiac regeneration: the heart: a postmitotic organ?

ARTIGO DE REVISÃO

Regeneração cardíaca. coração: um órgão pós-mitótico?

Cardiac regeneration. the heart: a postmitotic organ?

Marlos R. Fernandes; Emerson C. Perin

Stem Cell Center - Texas Heart Institute at St. Luke's Episcopal Hospital, Houston, Texas, USA

^{Correspondência}

RESUMO

A apresentação de evidências de divisão celular e da existência de atividade reparativa intrínseca ao tecido miocárdio gerou uma mudança de paradigma na aceitação do coração como um órgão de população celular dinâmica, a qual atinge um estado de homeostasia a partir de um equilíbrio entre morte e replicação celular. Neste contexto, a terapia celular tenta dar respostas a questões básicas como: contexto clínico ideal para tratamento, tipo celular de escolha, dose e freqüência de tratamento e via de escolha para administração de células.

Descritores: miocárdio, citologia. divisão celular. regeneração. terapia celular. miócitos cardíacos, transplante.

SUMMARY

Evidence of myocardial tissue cell division and repair activities has generated a change of paradigm in accepting the heart as a dynamic cell organ reaching a state of homeostasis as of a point of equilibrium between cell death and replication. Against such scenario, cell therapy tries to find answers to basic issues such as: ideal clinical setting for treatment, cell type choice, dose and frequency for treatment, and choice cell administration.

Descriptors: myocardium, cytology. cell division. regeneration. tissue therapy. myocytes, cardiac, transplantation.

O conceito do coração como um órgão terminalmente diferenciado e incapaz de originar novos cardiomiócitos após sua perda foi aceito durante longo período pela comunidade médica e científica. De acordo com tal teoria, a fibra miocárdica poderia desenvolver hipertrofia fisiológica ou patológica, mas não se replicar¹, sendo, portanto, o coração constituído de células pós-mitóticas, sem capacidade regenerativa^2,3. A baixa incidência de tumores cardíacos corrobora de certa forma tal idéia, de que, caso presente, a população de miócitos capazes de replicarem-se seria pequena ou tal divisão celular seria lenta e insuficiente para uma regeneração eficaz, justificando a substituição de miocárdio por tecido fibrótico após a morte celular⁴.

Recentemente, acumularam-se evidências contra tal teoria, sugerindo que uma pequena população de miócitos seria capaz de reingressar ao ciclo celular e replicar-se. Em 2001, Beltrami et al.⁵ demonstraram a presença de miócitos em mitose nos segmentos peri infarto e em segmentos distantes, em uma fração de 4% e 1%, respectivamente. A presença de uma população de células primitivas distribuídas pelo tecido miocárdio, capazes de proliferação quando expostas aos estímulos específicos, foi aventada como um possível mecanismo de regeneração miocárdica. Anversa et al.⁴ demonstraram, pela primeira vez, células multipotentes localizadas no tecido miocárdico, capazes de replicação e formação de clones. Tais células foram identificadas pela presença de marcadores de superfície (células c-kit positivas e Lin negativas) e, quando injetadas em miocárdio peri-infarto, originaram novos vasos e miócitos jovens.

A importância de células primitivas na regeneração de tecido miocárdico foi previamente demonstrada. Utilizando o cromossomo Y como marcador, pacientes do sexo masculino submetidos a transplante cardíaco, a partir de doadoras do sexo feminino, foram submetidos à biópsia ou necropsia para verificar a presença de células de origem do receptor no coração transplantado. Tais células foram identificadas em diferentes freqüências, aparentemente relacionadas à intensidade de lesão miocárdica^6-10.

Tais evidências apontam para uma possível capacidade regenerativa cardíaca a partir de uma população heterogênea de células primitivas, denominadas células progenitoras cardíacas¹¹. A origem de tais células ainda é incerta, sendo possível a participação da medula óssea na sua produção, contribuindo para o alcance de um estado de homeostasia cardíaca. Tal hipótese foi elegantemente submetida, recentemente, a teste em estudo pré-clínico por Mouquet et al.¹². Os autores induziram aplasia medular em ratos por meio de irradiação e, posteriormente, realizaram transplante de medula óssea com células marcadas (produtoras de proteína fluorescente verde). Tal marcador foi identificado em miócitos primitivos 24h após o evento isquêmico, aumentando em quantidade e atingindo valor máximo sete dias após o infarto. Simultaneamente, foi verificada, nesta população de células marcadas, a redução da proporção de células CD45+ (antígeno de superfície característico de linhagem hematopoiética), durante a primeira semana pós-infarto, sugerindo ocorrer uma perda progressiva do mesmo, após a incorporação de tais células ao tecido miocárdico.

Portanto, diante destes resultados, especula-se que um provável mecanismo de reparo cardíaco esteja presente e contribua para a manutenção de um estado de equilíbrio entre perda e regeneração de tecido miocárdico e vascular. As etapas específicas envolvidas neste processo ainda estão por serem definidas, entretanto, ao que tudo indica, existe uma interação entre células residentes do coração e células circulantes provenientes da medula óssea neste processo.

Regeneração cardíaca? Um novo paradigma no tratamento das doenças cardiovasculares

Diante da possibilidade de ocorrência espontânea de miogênese e angiogênese, abre-se um novo horizonte terapêutico, onde se busca influenciar tal resposta endógena no sentido de proporcionar-se ou facilitar-se a regeneração cardíaca.

Número crescente de trabalhos científicos vem sendo publicado recentemente, sugerindo papel benéfico das células primitivas, constituindo um provável mecanismo protetor endógeno contra eventos cardíacos isquêmicos. A importância de células endoteliais progenitoras circulantes foi demonstrada em estudos clínicos pela correlação entre seu número e sua capacidade funcional, com o risco de eventos adversos^13-15. A importância da administração intramiocárdica de células mononucleares derivadas da medula óssea (CMDMO) foi demonstrada por Perin et al.^16,17, em pacientes com cardiopatia isquêmica avançada, sem condições clínicas de realização de revascularização cirúrgica ou percutânea. Recentemente, estudo duplo-cego randomizado (PROTECT-CAD)¹⁸ confirmou tais resultados iniciais, demonstrando melhora de capacidade funcional avaliada por teste ergométrico e redução de área isquêmica à cintilografia após injeção intramiocárdica de CMDMO.

O mecanismo pelo qual a administração de células promove melhora funcional cardíaca é ainda incerto e há controvérsia a respeito da capacidade de regenerar tecido miocárdico lesado. Há possibilidade desta melhora de contratilidade estar relacionada a efeito parácrino e sua persistência em longo prazo é incerta. Recentemente, resultados do acompanhamento de 18 meses de pacientes incluídos no estudo BOOST¹⁹ revelaram uma perda do benefício visto aos seis primeiros meses, sugerindo, entretanto, uma aceleração do processo de recuperação pós-infarto no grupo submetido à terapia celular. O efeito benéfico da administração de células depende de inúmeros fatores locais e sistêmicos, sendo o cenário clínico de isquemia (agudo ou crônico), o tipo celular utilizado e a via de administração fatores fundamentais para o sucesso terapêutico¹⁶.

Tipos celulares e dose

A terapia celular, quando comparada aos tratamentos medicamentosos convencionais, introduz variável adicional diretamente relacionada ao desfecho terapêutico: a qualidade do produto terapêutico, ou seja, das células. Portanto, a análise de qualidade da população celular a ser administrada tem fundamental importância. Tal avaliação pode ser feita pela contagem total e capacidade funcional de tais células. A sua contagem final e capacidade funcional, avaliada pela capacidade migratória e de formação de colônias, é diretamente influenciada por fatores sistêmicos, como diabete melito e idade^20,21. Assim sendo, indivíduos com mais comorbidades são aqueles com menor probabilidade de isolamento de células em quantidade e funcionalidade ideais e, portanto, com menor potencial terapêutico após transplante autólogo. Apesar da vantagem potencial de isolamento de uma população celular de contagem e capacidade funcional preservadas, a partir de doadores jovens e saudáveis, células de origem alogênica ainda estão sob análise em estudos préclínicos e questões como rejeição e reação inflamatória local ainda aguardam resposta definitiva^22,23. Portanto, no momento, os estudos clínicos restringem-se ao estudo de células de origem autóloga.

Os principais tipos celulares utilizados em trabalhos clínicos são: células endoteliais progenitoras (CEP), CMNDMO, células mesenquimais da medula óssea e mioblastos. Em estudos pré-clínicos ainda podemos citar a origem embrionária e as células-tronco residentes no coração.

O perfil de segurança da administração de CEP, geralmente identificadas pela presença de marcador de superfície CD 34 (associado a CD133 ou receptor de VEGF2), por via intracoronária, foi demonstrado tanto em pacientes pós-infarto como em casos de oclusão coronária crônica^24-26. A dose total variou de 5,5± 3,9 x 10⁶ a 6,9±1,4 x 10⁶. Entretanto, a maior parte dos estudos em pós-infarto agudo do miocárdio envolveu a administração de CMNDMO, em doses variadas (28 a 450 x 10⁶), após a recanalização da artéria culpada²⁷.

Células mesenquimais são uma rara subpopulação presente na medula óssea (menos de 0,01% de todas as células nucleares), caracterizadas por sua auto-replicação e pluripotencialidade. Seu elevado volume celular e sua intensa adesividade têm sido implicados a eventos embólicos distais relatados após sua administração intracoronária^28,29. Entretanto, resultado de estudo clínico utilizando dose elevada de células mesenquimais autólogas (8-10 x 10⁹), por via intracoronária, demonstrou melhora de contratilidade global no grupo tratado, sem relato de eventos adversos imediatos³⁰.

Por fim, os trabalhos envolvendo o uso de mioblastos foram realizados principalmente no contexto de revascularização cirúrgica por via transepicárdica e apresentaram ampla variação de dose (4 x 10⁶ a 870 x 10⁶). Tal terapia foi associada a relatos de arritmia ventricular após implante, sugerindo um risco aumentado de complicações^31,32. Conclusões adicionais em relação à segurança e à eficácia do uso de mioblastos deverão aguardar a publicação dos resultados finais do estudo MAGIC³³.

Administração da terapia celular

A) Via sistêmica

A administração de células pode ser feita por injeção direta ou por mobilização via GM-CSF ou G-CSF. Resultados promissores associados à injeção periférica de células mesenquimais de origem alogênica, em modelo suíno de infarto agudo do miocárdio, foram demonstrados por Price et al.³⁴. Recentemente, foi finalizado estudo clínico fase I, envolvendo injeção periférica de células mesenquimais alogênicas (Osiris Therapeutics, Inc. Baltimore, Maryland, USA). Tais resultados poderão trazer informações importantes em relação à segurança do uso de células alogênicas e à eficácia terapêutica da sua administração por via periférica.

O uso de G-CSF foi testado em vários trabalhos clínicos até o presente momento, envolvendo primariamente pacientes pós-infarto agudo do miocárdio. Entretanto, além do incerto perfil de segurança desta medicação em pacientes coronariopatas crônicos, com relatos de possível elevação de eventos isquêmicos^35,36 e aumento de reestenose³⁷, a incorporação de tais células ao tecido miocárdico depende de estímulo local de intensidade suficiente ("homing signal") para que tal processo ocorra de maneira eficaz. Em paralelo, por gerar elevação inespecífica e sistêmica da produção medular, há risco de tais células exercerem efeitos adversos, caso sejam retidas em órgãos distantes (neoplasias, retinopatia proliferativa, etc). Apesar de todas estas considerações, evidências iniciais sugeriram efeito benéfico do uso de G-CSF (10mg/kg sc, por 6 dias) imediatamente após angioplastia primária com implante de stent³⁸. Entretanto, com a publicação recente dos resultados negativos de dois estudos clínicos fase II, incluindo o maior estudo duplo-cego, randomizado, realizado até o presente momento (REVIVAL-2), o real benefício desta terapia está atualmente sob questionamento^35,39. O momento ideal para o início do tratamento ainda é incerto, visto que houve diferença entre os estudos e isto pode ter influenciado os seus resultados (Tabela 1).

Outra opção terapêutica à mobilização periférica é a administração local de células, a qual traz a vantagem de reduzir o risco de efeito em órgãos distantes da via sistêmica e a dependência de um estímulo local intenso para a migração celular. Diferentes vias têm sido estudadas como opção para tratamento de miocardiopatia isquêmica crônica e pós-infarto, com o uso de diversas linhagens celulares.

B) Injeção retrógrada de células pelo seio coronário

A administração de células pode também ser realizada em região específica, de acordo com a área de sofrimento isquêmico. Desta maneira, ao menos teoricamente, haveria menor dependência de "homing signal" para a retenção das células na região desejada. Baseado neste conceito, desenvolveram-se vias de administração regional de células, sendo os principais exemplos a via retrógrada pelo seio venoso e a via intracoronária.

Mesmo na ausência de trabalhos clínicos em número suficiente para permitir conclusões precisas a respeito de seu perfil de segurança e eficácia terapêutica, a injeção retrógrada pelo seio venoso oferece potencial uso futuro. Suas principais vantagens são a menor agressividade de acesso, quando comparada à toracotomia para injeções transepicárdicas e uso do mesmo material dedicado a intervenções coronárias, reduzindo a curva de aprendizado e a necessidade de investimento adicional em novas tecnologias.

De maneira resumida, a técnica consiste na canulação seletiva do seio coronário com cateter-guia (geralmente JR 8F), seguida de posicionamento distal de corda-guia 0.014''. Posteriormente, oclui-se o seio venoso com cateter-balão e infunde-se, retrogradamente, as células distalmente ao ponto de oclusão. Há variações na técnica como o uso de duplo balão, possibilitando a injeção local sobre alta pressão, mas tal técnica ainda encontra-se em vias iniciais de experimentação.

Relatos iniciais de segurança e eficácia conferem potencial para a utilização de tal via em trabalhos clínicos no futuro^40,41. Entretanto, a grande variabilidade anatômica do sistema venoso coronário e a dificuldade técnica de sua manipulação, em certos casos, pode limitar o seu uso à administração de células em territórios específicos.

C) Injeção de células por via intracoronária

A mais difundida pela facilidade de uso e a familiaridade do método junto aos cardiologistas intervencionistas é a via intracoronária, sendo principalmente estudada em cenários clínicos de pós-infarto agudo do miocárdio^24,27,37,42 ou após recanalização de oclusão crônica²⁶. A infusão é feita através de um balão de angioplastia convencional de única luz ("over the wire"), após sua insuflação para obstrução de fluxo e teórica facilitação da migração das células, devido ao maior tempo de contato com a microcirculação.

O momento ideal para a infusão de células por via intracoronária após a reperfusão da artéria culpada no contexto do infarto agudo ainda é indefinido. Recentemente, estudo de Janssens et al.⁴³ não demonstrou diferença no objetivo primário de melhora de fração de ejeção entre os dois grupos, mas os pacientes tratados com células-tronco derivadas da medula óssea revelaram melhora da contratilidade segmentar e maior redução da área infartada aos 4 meses, em comparação ao grupo placebo. O perfil ideal da população para administração da terapia celular após IAM ainda é incerto. Entretanto, em análise de subgrupo, de maneira semelhante aos achados do REPAIR-AMI⁴⁴, os pacientes com infartos mais extensos e com maior comprometimento transmural obtiveram maior benefício com o tratamento celular, sugerindo ser tal terapia mais eficaz em casos de maior gravidade. De maneira distinta aos estudos anteriores, a injeção de células foi precoce, feita aproximadamente 24h após a angioplastia primária.

Apesar de ainda não existirem estudos com objetivo primário de comparação de tempos distintos de infusão celular após a reperfusão da área infartada, análise de subgrupo aponta para benefício restrito aos pacientes tratados 5 dias após recanalização da artéria culpada. De maneira semelhante, a maioria dos estudos, em pacientes infartados com injeção de células após reperfusão mecânica, adotou o mesmo intervalo de tempo^{24,25,27,30,42,43,45-50}. Tal conduta empírica baseiase, principalmente, em evitar-se a fase inflamatória, característica dos primeiros dias após infarto.

Tipos celulares distintos foram administrados por via intracoronária com sucesso em pacientes com quadro clínico de isquemia miocárdica aguda, sendo a maioria dos estudos realizados com células mononucleares derivadas da medula óssea. Por tratar-se de uma população celular heterogênea, a técnica utilizada para o seu isolamento pode influenciar a contagem total e capacidade funcional destas. Tal fato pode explicar eventuais diferenças de resultado terapêutico em estudos clínicos de desenho semelhante^44,48. A combinação de mobilização de células primitivas via G-CSF com sua posterior infusão após recanalização da artéria culpada demonstrou resultados favoráveis em população de pacientes infartados submetidos à reperfusão tardia³⁷. Entretanto, a utilização de células mesenquimais por via intracoronária pode incorrer em riscos de oclusão de microcirculação, gerando redução de fluxo e, possivelmente, isquemia miocárdica, não sendo tal via considerada ideal para administração deste tipo celular, de acordo com as evidências atuais^28,29.

Portanto, a via intracoronária traz como principais vantagens a sua facilidade de uso e a possibilidade de administração da maioria dos tipos celulares, estando, entretanto, atualmente mais estudada para os cenários de isquemia miocárdica aguda e sendo seu perfil de segurança incerto para a administração de células mesenquimais.

D) Injeção intramiocárdica de células por via transepicárdica

A injeção de células diretamente no miocárdio traz as vantagens potenciais de possibilitar uma maior retenção local, independente de um "homing signal" intenso, diferente das vias intracoronária, trans seio venoso ou sistêmica. Estudo recente comparou a retenção miocárdica de células mononucleares após a sua administração por via intersticial retrógrada através do seio venoso, via intramiocárdica através de injeções transepicárdicas ou por via intracoronária. Apesar de predominar a retenção ao nível da circulação pulmonar em todos os grupos, a via intramiocárdica demonstrou maior porcentual de retenção, quando comparada à via intracoronária, ou através do seio venoso (11% vs 2,6% vs 3,2%, respectivamente; p<0,05)⁵¹.

A injeção transepicárdica, devido à necessidade de acesso cirúrgico, é geralmente realizada simultaneamente à revascularização, podendo também ser feita por minitoracotomia⁵². A visualização direta do epicárdio facilita a identificação de tecido cicatricial e auxilia na escolha do alvo para injeção. Boa parte dos estudos relacionados à injeção transepicárdica utilizou mioblastos, tendo sido demonstrada a capacidade de tais células em induzir miogênese local^31,32. Entretanto, por representar um procedimento cirúrgico em uma populaçãoalvo de alto risco, tal terapia geralmente adota papel complementar à revascularização cirúrgica.

A evolução tecnológica trouxe consigo o surgimento de cateteres que possibilitam o acesso ao miocárdio por via percutânea, dispensando a abordagem cirúrgica. Dentre estes, podemos citar um sistema híbrido de acesso ao seio venoso através de punção da parede vascular guiada por ultra-som. A agulha atinge o miocárdio, através da punção transvenosa, possibilitando, desta maneira, a injeção local de células (Transaccess - Medtronic^®)⁵³.

E) Injeção intramiocárdica de células por via transendocárdica

O cateter Stilleto (Boston Scientific^®) fornece a opção de injeção intramiocárdica guiada por fluoroscopia, oferecendo a vantagem de dispensar recursos adicionais aos disponíveis nos laboratórios de hemodinâmica. Entretanto, sua precisão na localização do sítio para injeção parece ser dificultada pela limitação bidimensional da fluoroscopia, além de ser incerto o seu perfil de segurança. A associação de sistemas compatíveis com ressonância nuclear magnética fornece uma nova opção, com as vantagens de localização em plano tridimensional e identificação de área isquêmica em tempo real⁵⁴.

O sucesso da terapia depende da permanência no local de injeção das células transplantadas, para que tais possam exercer sua influência local, seja por efeito parácrino ou por transdiferenciação em células de linhagem endotelial ou muscular. Para tal, deve haver condições compatíveis com a sua sobrevida após administração. Tal conceito levou ao direcionamento das injeções para a área peri-infarto, onde há músculo viável e perfusão suficiente para a manutenção das células transplantadas. Portanto, a identificação precisa e simultânea ao momento da injeção de tecido viável peri-cicatricial tem fundamental importância para o sucesso terapêutico. Neste contexto, o sistema de mapeamento eletromecânico (NOGA - Biosense Webester, Cordis^® - Figura 1) permite a identificação e estratificação de grau de isquemia miocárdica, de acordo com a avaliação de voltagem e da contratilidade regional, tendo boa sensibilidade e especificidade no diagnóstico de infarto subendocárdico e transmural, quando comparado com ressonância nuclear magnética¹⁹, bem como na detecção de tecido viável, quando comparado à tomografia por emissão de pósitrons ou cintilografia^55,56. Estudos clínicos e pré-clínicos foram concluídos com a utilização de tal tecnologia, com baixa incidência de eventos adversos, confirmando seu perfil de segurança^16-18. Sua alta reprodutibilidade e baixa variabilidade intra e interobservacional permitem seu uso na avaliação evolutiva após tratamento, sendo possível a identificação e a quantificação de melhora de voltagem e contratilidade após administração de células (Figura 2).

Limitações e possíveis efeitos adversos

O incompleto entendimento dos mecanismos de ação tem sido usado como justificativa por alguns pesquisadores para o não prosseguimento dos estudos clínicos ⁵⁷. Entretanto, a evolução do conhecimento científico tem sido marcada pelo desenvolvimento paralelo da pesquisa básica e clínica. O uso das estatinas, por exemplo, inicialmente baseado em seu efeito hipolipemiante para tratamento crônico de dislipidemias, obteve expansão de suas indicações terapêuticas após o reconhecimento de seu pleiotropismo, incluindo situações clínicas diversas, desde síndromes coronárias agudas, pós-operatório de revascularização miocárdica, fibrilação atrial, até mesmo tratamento de disfunção diastólica^58,59. O benefício de toda nova modalidade terapêutica deve ser contrabalançado com o seu risco potencial, com o objetivo de oferecer uma melhora de morbi e mortalidade, com o menor acréscimo possível de risco a pacientes já em fase avançada de doença. O perfil de segurança de certos tipos celulares, como no caso das CMNDMO administradas por via intracoronária pós-IAM ou por via transendocárdica em pacientes sem outra opção de revascularização, foi demonstrado em curto e médio prazo. Entretanto, estudos de longo prazo serão necessários para definir questões mais complexas como o uso de células de origem alogênica, sua melhor via de administração, o risco potencial de rejeição tardia e infecção resultante de contaminação do meio de cultura celular.

CONCLUSÕES

A apresentação de evidências de divisão celular e da existência de atividade reparativa intrínseca ao tecido miocárdio gerou uma mudança de paradigma no sentido da aceitação do coração como um órgão de população celular dinâmica, a qual atinge um estado de homeostasia a partir de um equilíbrio entre morte e replicação celular. Tal mudança conceitual abriu um novo universo terapêutico, que, de maneira pioneira, objetiva não somente uma estabilização do processo patológico já estabelecido e uma redução da velocidade de progressão de doença, mas sim uma regeneração do tecido lesado e reversão do processo patológico. Neste contexto, a terapia celular, ainda nos seus passos iniciais, tenta dar respostas a questões básicas como: contexto clínico ideal para tratamento, tipo celular de escolha, dose e freqüência de tratamento e via de escolha para administração de células. Temos, neste momento, mais incertezas do que afirmativas, entretanto, é inegável que vivenciamos um momento de perspectivas futuras sem precedentes na história do tratamento das doenças cardiovasculares, com o surgimento da terapia celular.

Recebido em: 22/02/2007

Aceito em: 27/02/2007

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Ago 2012
• Data do Fascículo
  Mar 2007

Histórico

• Recebido
  22 Fev 2007
• Aceito
  27 Fev 2007