Fisiopatologia dos transtornos de humor na epilepsia do lobo temporal

Resumos

OBJECTIVE: There is accumulating evidence that the limbic system is pathologically involved in cases of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE) patients. Our objective was to develop a conceptual framework describing how neuropathological, neurochemical and electrophysiological aspects might contribute to the development of psychiatric symptoms in TLE and the putative neurobiological mechanisms that cause mood disorders in this patient subgroup. METHODS: In this review, clinical, experimental and neuropathological findings, as well as neurochemical features of the limbic system were examined together to enhance our understanding of the association between TLE and psychiatric comorbidities. Finally, the value of animal models in epilepsy and mood disorders was discussed. CONCLUSIONS:TLE and psychiatric symptoms coexist more frequently than chance would predict. Alterations and neurotransmission disturbance among critical anatomical networks, and impaired or aberrant plastic changes might predispose patients with TLE to mood disorders. Clinical and experimental studies of the effects of seizures on behavior and electrophysiological patterns may offer a model of how limbic seizures increase the vulnerability of TLE patients to precipitants of psychiatric symptoms.

Temporal Lobe Epilepsy; Major Depression; Interictal Dysphoria; Psychiatric Comorbidities; Neuropathology; Synaptic Plasticity; Animal Models

ARTIGO

Fisiopatologia dos transtornos de humor na epilepsia do lobo temporal

Ludmyla Kandratavicius^I,II,III; Rafael Naime Ruggiero^I; Jaime Eduardo Hallak^I,II,III; Norberto Garcia-Cairasco^IV;João Pereira Leite^I,III

^IDepartamento de Neurociências e Comportamento, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil

^IIInstituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina Translacional (INCT-TM; CNPq)

^IIINúcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (NAPNA), Universidade de São Paulo, Brasil

^IVDepartamento de Fisiologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil

Correspondência para

RESUMO

OBJETIVO: Há evidências crescentes do envolvimento do sistema límbico nas comorbidades psiquiátricas associadas à epilepsia do lobo temporal (ELT). Nosso objetivo foi descrever o panorama atual das alterações neuropatológicas, neuroquímicas e eletrofisiológicas que podem contribuir para o desenvolvimento de sintomas psiquiátricos na ELT e explorar possíveis mecanismos neurobiológicos que podem levar ao aparecimento das desordens de humor nesse subgrupo de pacientes.

MÉTODOS: Achados clínicos, de modelos experimentais e neuropatológicos foram revistos, assim como características neuroquímicas do sistema límbico foram examinadas em conjunto para auxiliar nossa compreensão sobre a associação entre ELT e transtornos de humor.

CONCLUSÕES: A ELT e os sintomas psiquiátricos coexistem numa frequência muito maior do que o acaso poderia sugerir. Alterações e desregulação de redes anatômicas essenciais, além de mudanças plásticas aberrantes ou deficientes, podem predispor o cérebro de pacientes com ELT a transtornos de humor. Estudos experimentais e clínicos sobre o efeito das crises no comportamento e nos padrões eletrofisiológicos podem oferecer um modelo de como as crises límbicas aumentam a vulnerabilidade a sintomas psiquiátricos em pacientes com ELT.

Descritores: Epilepsia do lobo temporal; Depressão maior; Disforia interictal; Comorbidades psiquiátricas; Neuropatologia; Plasticidade sináptica; Modelos animais.

Primeiras observações e aspectos clínicos

Há mais de 2.400 anos se observa a associação entre a epilepsia e a depressão. Conforme revisto por Kanner,¹ Hipócrates mencionou que "melancólicos geralmente se tornam epiléticos, e epiléticos, melancólicos: o que determina a preferência é a direção que a doença toma; se está relacionada ao corpo, epilepsia, se à inteligência, melancolia". Estudos publicados durante a segunda metade do século XIX também reconheceram que pacientes com epilepsia normalmente apresentavam humor depressivo, prostração, misantropia e tendência suicida.² Em geral, define-se a depressão pela presença de certos comportamentos e padrões de pensamento. Alguns dos principais sintomas incluem o humor deprimido, a redução do interesse ou prazer em todas as atividades, mudança de apetite, insônia ou hipersonia, agitação ou retardamento psicomotor, fadiga ou perda de energia, sentimento de inutilidade ou de culpa excessiva, capacidade reduzida de pensar ou se concentrar e frequente pensamento mórbido de morte e ideação suicida.³ Normalmente, há dificuldades de se reconhecer sintomas depressivos e o tratamento inadequado pode levar a uma qualidade de vida bastante comprometida.⁴

De acordo com números atuais, a prevalência da depressão em pacientes com crises recorrentes varia de 20% a 80%.^5,6 A fenomenologia da depressão na epilepsia é assunto para debate. Os sintomas mais frequentes incluem sentimentos de anedonia, culpa e ideação suicida. Outros autores também relatam alto grau de ansiedade, neuroticismo, hostilidade, sentimentos de despersonalização e raras manifestações com mania e sintomas psicóticos relacionados à depressão.² A manifestação de sintomas depressivos na epilepsia é normalmente mais branda do que na depressão maior,^7,8 mas os sintomas podem ocasionar a interrupção significativa das atividades diárias dos pacientes, das relações sociais e da qualidade de vida e requerem terapia farmacológica para remissão.⁵ Sintomas depressivos na epilepsia podem ser classificados em três categorias: (I) transtorno depressivo maior, de acordo com os critérios diagnósticos do Diagnostic and Statistical Manual, 4ª ed. (DSM-IV); (II) depressão atípica ou distimia; ou (III) transtorno similar à distimia com sintomas intermitentes que podem ser mais brandos do que aqueles da depressão maior.⁶ De acordo com a relação temporal com as crises, os sintomas depressivos podem ser ictais, periictais ou interictais, sendo os últimos os mais frequentes.⁵

Até meados do século XX se acreditava que a depressão na epilepsia era, na maioria das vezes, do tipo "reativa",^9-11 em que sintomas depressivos podem ser uma reação aos estresses da vida, incluindo o efeito de quaisquer doenças subjacentes. De fato, conforme enfatizado por Robertson et al.,² acontecimentos importantes como "(...) repetidos episódios angustiantes de perda de consciência levando à morbidade, à perda de autoestima e, geralmente, à vergonha. A dificuldade de se conseguir um emprego, a estigmatização e a recorrente perda da dignidade enfrentadas pelo paciente epilético podem ser importantes fatores provocadores da depressão". No entanto, nas últimas duas décadas, estudos mostraram transformações bioquímicas, neuropatológicas e neuropsicológicas mediando o desenvolvimento dos transtornos de humor,¹⁰ o que significa que é mais comum a depressão ser do tipo "endógena" na epilepsia.^12,13 Conforme observado por Kanner et al.,¹⁴ a depressão na epilepsia é normalmente uma combinação de processos intrínsecos e extrínsecos que agem sinergicamente.

No fim da década de 1970 Rodin et al.¹⁵ relataram que pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT) mostraram escores de depressão mais altos do que pacientes com outros tipos de epilepsia.¹⁵ Alguns anos depois, um estudo similar sugeriu que pacientes com crises parciais complexas secundariamente generalizadas tiveram escores piores quando comparados àqueles com crises convulsivas primariamente generalizadas.¹⁶ Em relação ao tipo de crise, outros estudos mostraram que a depressão é mais frequente em pacientes com crises não epiléticas do que em pacientes com crises epiléticas.¹⁷ Em pacientes pediátricos, a depressão também é mais frequente em casos com crises parciais complexas focais do que em pacientes com crises primariamente generalizadas.¹⁸ Embora a frequência da crise ou a intratabilidade¹⁹ possa não estar relacionada à gravidade da depressão, sabe-se que o tipo de crise,^8,18 a duração da epilepsia e as drogas antiepiléticas⁸ estão relacionados a diferentes níveis de sintomatologia depressiva. Por essa mesma razão, em descoberta recente, observamos que a presença de crises secundariamente generalizadas é mais frequente em pacientes adultos com ELT mesial com comorbidades psiquiátricas do que em pacientes adultos com ELT mesial sem sintomas psiquiátricos.²⁰ Na verdade, pacientes com ELT medial parecem particularmente propensos à depressão comórbida.²¹

Características atípicas podem afetar 20%²² a 70%²³ dos pacientes com sintomas depressivos. Em 1923 Kraepelin descreveu um distúrbio afetivo pleomórfico em epilepsia, designada por Blumer et al.²⁴ como "transtorno disfórico interictal", caracterizado por sintomas depressivos lábeis (humor depressivo, falta de energia, dor, insônia), sintomas afetivos lábeis (medo, ansiedade) e pela presença de irritabilidade e rompantes de comportamento agressivo/eufórico como sintomas principais. A prevalência de disforia interictal em ELT é de cerca de 17%.²⁵ A disforia é considerada uma entidade psicopatológica com relação mais próxima ao transtorno bipolar do que transtornos de humor unipolares. De fato, uma das figuras históricas mais famosas que apresentou seis dos sete sintomas cardinais do transtorno disfórico interictal foi Vincent van Gogh,²⁶ que também mostrou sinais de personalidade interictal.²⁷ Sintomas disfóricos também podem ocorrer em pacientes com doenças crônicas além da ELT - como enxaqueca e diferentes epilepsias focais^25,28 -, bem como disforia pré-menstrual.²⁹ Apesar da alta frequência da disforia interictal em casos de epilepsia, o transtorno bipolar clássico (tipo I) é raro,⁸ variando até 1,4%.³⁰ Sintomas bipolares tendem a ser mais brandos em pacientes com epilepsia do que em pacientes bipolares puros, que geralmente apresentam distúrbios de humor flutuantes, ciclo rápido de episódios de humor e alucinações mais frequentes.³¹

Além dos distúrbios de humor, os transtornos de personalidade além do tipo interictal mais comum²⁷ são frequentes em pacientes com epilepsia. Dentre os pacientes com ELT com esclerose do hipocampo que passaram pelo nosso centro cirúrgico de epilepsia, 41,4% apresentaram ao menos um diagnóstico do Eixo I, de acordo com os critérios de DSM-IV.³² A maioria apresentou depressão (19,4%), 10,7% psicose, 5,9% transtorno disfórico interictal e 5,4% transtornos de ansiedade. Transtornos de personalidade (Eixo II) ocorreram em 12,4% dos pacientes e, em alguns casos, se sobrepuseram ao diagnóstico do Eixo I. Os traços mais frequentes eram trans torno de personalidade epilética, borderline, histrônica, antissocial, narcisística, esquizoide e passivo-agressiva.³² A predominância dos transtornos de personalidade dos grupos A (paranoide, esquizotipal e esquizoide) e B (borderline, histriônico, antissocial, narcisística) do DSM-IV pode indicar a presença de crises não epilépticas.³³ Outros autores também relataram alta incidência de comportamento infantil dependente³¹ e déficit de cognição social.³⁴ Considerando o tipo de epilepsia, os pacientes com epilepsia mioclônica juvenil são mais impulsivos do que os controles não epiléticos³⁵ e os pacientes adultos com crises epiléticas apresentam índices elevados de traços esquizoide, antissocial, histrônico, de evitação, dependente, passivo-agressivo e depressivo em comparação aos controles.³⁶ Ainda, uma proporção maior de pacientes com crises epiléticas e transtornos de personalidade se encaixa dentro do Grupo C, se comparada a pacientes com crises não epiléticas.³³ É interessante que os traços esquizoide, obsessivo-compulsivo e de evitação correlacionam-se à duração da epilepsia, mas não à ansiedade ou à presença da depressão.³⁶ Os traços de despersonalização ou desrealização são mais frequentes em pacientes com crises não epiléticas do que nos que manifestam crises epiléticas.³⁷ Diversos dados sugerem que a epilepsia não é um mecanismo fisiopatológico primário para o desenvolvimento de sintomas dissociativos^38,39 e que a presença da ansiedade e depressão é um fator importante.⁴⁰ Por outro lado, vários dados mostrados desde a época de Hughlings Jackson no fim do século XIX evidenciaram semelhanças entre os chamados estados oníricos ou fenômenos experiênciais⁴¹ e os comportamentos sugestivos de despersonalização.⁴²

O suicídio é mais comum em pessoas com epilepsia do que na população em geral e a taxa de mortalidade é mais alta naqueles com ELT e que passaram por tratamento cirúrgico.⁴³ Os fatores de risco para o suicídio incluem a presença de transtornos de humor (depressão e transtorno bipolar) e outros transtornos psiquiátricos (por exemplo, psicose do tipo esquizofrênica), transtornos de personalidade (especialmente transtornos de personalidade borderline), dependência de drogas, comportamento autodestrutivo, tentativas anteriores de suicídio, doenças crônicas, estigmatização da epilepsia, impulsos peri-interictais de suicídio e tratamentos farmacológicos.⁴⁴ Em um amplo estudo com mais de 10 mil pacientes com epilepsia, cinco suicídios foram registrados durante um período de 12 anos e todos ocorreram em pacientes com longas crises parciais complexas e com transtornos disfóricos logo depois de se alcançar o controle total das crises.⁴⁵ Na terapia eletroconvulsiva (TEC), as crises controladas podem ser evocadas pelo estímulo bifrontotemporal acima do limiar para uma crise tônico-clônica generalizada. Ademais, a maioria dos pacientes com depressão endógena que faz TEC se recupera por completo ou melhora consideravelmente.⁴⁶ Poderiam as crises crônicas também ter um efeito de proteção em casos de depressão endógena comórbida, semelhantes ao que se veem na normalização forçada? As primeiras observações de Landolt incluíram transtornos disfóricos na normalização do eletroencefalograma⁴⁷ e a emergência ou a piora da psicopatologia por causa da supressão da atividade de crise foi amplamente relatada.⁴⁵ Conforme resumido por Blumer et al.,⁴⁵ quando se diminuem ou se controlam as crises, os sintomas disfóricos, o humor depressivo e a psicose tendem a ser exacerbados, mas a natureza precisa dos mecanismos de supressão das crises ainda não é compreendida por completo.

A comorbidade não implica necessariamente em causalidade. Como levantado por Gabb et al.,⁴⁸ "(...) a epilepsia causa depressão, mas será que a depressão provoca a epilepsia?" Apoiando essa ideia, há um histórico de depressão precedendo o início da epilepsia, que é até seis vezes mais frequente em pacientes do que em controles.^49,50 Tais casos se encaixariam no tipo de depressão endógena e sugerem a possibilidade de mecanismos patogênicos comuns operantes em ambos os transtornos.¹⁴ Possíveis mecanismos neuropatológicos, neuroquímicos e eletrofisiológicos serão explorados nas próximas seções.

Aspectos neuropatológicos

Em uma série de 100 pacientes com lesões no lobo temporal (tumores, atrofia ou criptogênicas), 95 apresentaram manifestações psiquiátricas paroxísticas, tais como alucinações, ilusões perceptuais, distúrbios de emoção ou humor, transtornos de personalidade (na maioria traços esquizoides) e automatismos.¹¹ Os transtornos de humor predominantes foram depressão e ansiedade, tendo o último características disfóricas. Na verdade, a presença de esclerose temporal mesial é considerada um fator de predisposição para o desenvolvimento de transtornos de humor em epilepsia focal.²¹ Embora o envolvimento do lobo temporal pareça inequívoco na manifestação da depressão,⁵¹ estruturas paralímbicas, tais como o córtex temporal e pré-frontal, também estão prejudicadas.^52,53 O hipometabolismo focal no córtex orbitofrontal ipsilateral é normalmente encontrado em pacientes com ELT e depressão, quando comparado a pacientes com ELT, sem depressão; após a cirurgia de epilepsia, os pacientes que desenvolveram depressão apenas no pós-operatório também mostram hipometabolismo na região orbitofrontal ipsilateral.⁵² É interessante ressaltar que Rajkowska et al⁵⁴. demonstraram anteriormente uma diminuição significativa da espessura cortical, dos tamanhos neuronais e das densidades neuronal e glial dentro do córtex orbitofrontal de pacientes deprimidos puros.

A neurotransmissão monoaminérgica está classicamente relacionada à depressão maior, na maioria das vezes, por causa do mecanismo de ação de drogas antidepressivas que aumenta esses neurotransmissores na sinapse.⁵⁵ Os estudos de aquisição de imagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostraram ligação reduzida do receptor de serotonina (5-HT) 1 A no córtex frontal, temporal e límbico⁵⁶ e na rafe⁵⁷ em pacientes depressivos quando comparados aos controles. Um déficit na densidade dos receptores serotonérgicos pós-sinápticos também foi identificado no hipocampo e na amídala de pacientes que cometeram suicídio.⁵⁸ Além disso, a transmissão comprometida de serotonina, que consiste de uma densidade excessiva de autorreceptores somatodentríticos serotonérgicos 5-HT_1A na rafe dorsal, foi encontrada em vítimas de suicídio com depressão maior.⁵⁹ Alterações semelhantes de 5-HT foram encontradas em pacientes com ELT. Um estudo com PET usando um antagonista do receptor 5-HT_1A mostrou uma afinidade reduzida nas estruturas temporais mesiais ipsilaterais ao foco da crise em pacientes com ELT com ou sem atrofia do hipocampo.⁶⁰ A redução na ligação de 5-HT_1A também foi encontrada no núcleo da rafe e nas regiões talâmicas ipsilaterais.⁶⁰ Outro estudo que investiga pacientes com ELT encontrou afinidade de 5-HT_1A no hipocampo epileptogênico, na amídala, no giro do cíngulo anterior e no neocórtex temporal lateral, ipsilateral ao foco da crise, bem como no hipocampo contralateral.⁶¹ Estudos conduzidos em pacientes com ELT e depressão comórbida também indicam anormalidades na neurotransmissão serotonérgica. A ligação do receptor 5-HT_1A em pacientes com ELT com depressão maior mostra a diminuição do sinal quando comparada a pacientes com ELT sem depressão, independentemente do lado da lesão e do grau da esclerose do hipocampo.⁶² Outro estudo com PET encontrou uma correlação inversa entre a severidade dos sintomas depressivos e a afinidade da ligação de 5-HT_1A no hipocampo ipsilateral e uma correlação positiva entre a gravidade de sintomas depressivos e a magnitude das anormalidades do hipocampo.⁶³

As regiões cerebrais envolvidas tanto em ELT quanto na depressão incluem os lobos temporais com o hipocampo, a amídala, o córtex entorrinal e temporal, os lobos frontais, as estruturas subcorticais, tais como os gânglios da base e o tálamo, e as vias de conexão.⁶⁴ Dados neuropatológicos sobre ELT e depressão comórbida são escassos. Dados recentes sugerem que há uma base estrutural para sintomas psiquiátricos em pacientes com ELT. Há indícios de up-regulation da subunidade NR1 do receptor N-Methyl-Daspartate (NMDA) na camada molecular do giro denteado em pacientes com ELT não medicados com humor depressivo se comparados a pacientes com ELT sem comorbidades psiquiátricas.⁶⁵ Além disso, em nossa série de hipocampos de pacientes com ELT mesial com depressão, encontramos a densidade neuronal CA4 tão alta quanto em controles não epiléticos e um aumento de brotamento de fibras musgosas em quando comparados a pacientes com ELT mesial sem histórico psiquiátrico.²⁰ Embora o tratamento antidepressivo não cause brotamento de fibras musgosas, a administração crônica de fluoxetina causa mudanças expressivas na modulação serotonérgica da transmissão sináptica de fibras musgosas em ratos.⁶⁶ A serotonina é capaz de potencializar a transmissão sináptica de fibras musgosas e a fluoxetina reduz a potenciação sináptica induzida por concentrações maiores de serotonina; entretanto, baixas concentrações de serotonina podem aumentar a potenciação sináptica, o que representa a estabilização da modulação serotonérgica.⁶⁷ Na ELT mesial com depressão, o aumento do brotamento de fibras musgosas pode agir como uma proteção contra sintomas depressivos ou, de modo inverso, o maior brotamento poderia representar uma resposta compensatória insuficiente ao estresse crônico ou subsequente provocado por episódios depressivos.²⁰ Mais estudos fisiológicos celulares em modelos animais seriam importantes para esclarecer o envolvimento do giro denteado e das fibras musgosas em transtornos psiquiátricos, uma vez que o significado clínico de brotamento ainda deve ser elucidado.⁶⁷

Nas últimas duas décadas, alguns estudos neuropatológicos foram feitos com amostras cerebrais post-mortem de pacientes com depressão maior, especialmente nas regiões frontolímbicas. Alterações morfológicas macroscopicamente evidentes, como as lesões focais, não estão presentes na depressão (conforme normalmente encontrado em ELT⁶⁸), mas diferenças citomorfológicas entre sujeitos deprimidos e controles podem ser demonstradas ao nível microscópico.⁶⁹ A densidade glial reduzida no transtorno depressivo é encontrada no córtex pré-frontal,⁵⁴ no córtex entorrinal e na amídala.⁷⁰ Na verdade, a redução glial da amídala parece patognomônica e, na maior parte das vezes, relacionada aos astrócitos⁷¹ ou oligodendrócitos.⁷² As regiões corticais onde a patologia neuronal foi detectada incluem o hipocampo e os córtex orbitofrontal, pré-frontal e cingulado, sem uma definição clara se há verdadeira perda celular subjacente à redução da densidade e do tamanho do célula.⁶⁹ Outros indícios de patologia neuronal compreendem reduções na forma precursora do fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF) no hipocampo da amostra com depressão maior,⁷³ embora o tratamento com antidepressivos possa aumentar a expressão da proteína do BDNF no hipocampo.⁷⁴ No córtex pré-frontal, a expressão reduzida da descarboxilase do ácido glutâmico é observada em pacientes sem medicamentos e com depressão maior, mas não em pacientes medicados com antidepressivos.⁷⁵ Há uma depleção semelhante do ácido gama-aminobutírico (GABA) avaliada por meio da coloração dos interneurônios pré-frontais para proteínas de ligação do cálcio,⁷⁶ e possível diminuição da liberação local de serotonina em indivíduos portadores de depressão maior.⁵⁹ Em concordância com aquelas descobertas, o uso de agonistas e antagonistas do GABA é capaz de modular sintomas de pressivos e a administração crônica de antidepressivos induz mudanças marcantes na função GABAérgica.⁷⁷ Além disso algumas drogas anticonvulsivantes e GABA-miméticas têm propriedades estabilizadoras do humor e antidepressivas.^77,78 Pacientes com ELT mostram diminuição da expressão dos transportadores de glutamato no giro denteado,⁷⁹ bem como os pacientes com transtorno depressivo maior nas regiões frontais do cérebro, corpo estriado e hipocampo, o que leva ao aumento da neurotransmissão glutamatérgica.^80,81 Hasler et al.⁸² mostraram que os níveis de glutamato/ glutamina e de GABA diminuíram nas regiões pré-frontais dorsomedial e ventromedial com depressão maior.⁸² Estudos de aquisição de imagens também mostraram uma diminuição do glutamato no córtex cingulado anterior de adultos⁸³ e crianças⁸⁴ com depressão. Em adultos não medicados com transtorno depressivo foi encontrada a diminuição dos níveis e da síntese de GABA nas regiões dorsomedial, pré-frontal dorsal-anterolateral, ventromedial e occipital.^78,85 Além disso, o tratamento com o antagonista de NMDA, a ketamina, mostrou melhora dos sintomas depressivos em pacientes com depressão maior e em pacientes com depressão maior resistente ao tratamento.^86,87

Estudos de aquisição de imagens do transtorno bipolar mostraram o aumento de volume da amídala, do hipocampo e do lobo temporal. De fato, foi encontrado um aumento da amígdala em casos de transtorno bipolar comparados a sujeitos normais.⁸⁸ Tal aumento de volume é controverso, uma vez que nenhuma alteração das densidades neuronal ou glial é vista nas amostras da amídala de pacientes com transtorno bipolar.⁷¹ No hipocampo, a densidade neuronal não piramidal diminui significativamente em CA2 de pacientes bipolares, se comparada à de sujeitos controle, sem nenhuma outra diferença nos neurônios piramidais e não piramidais por todo o corno de Ammon entre quaisquer grupos.⁸⁹ No córtex entorrinal encontra-se uma diminuição da expressão do RNAm do transportador vesicular 1, mas não no hipocampo ou no córtex temporal.⁹⁰ Outros estudos também relataram uma diminuição das densidades glial e neuronal no córtex pré-frontal das amostras bipolares, bem como o alargamento do nerópilo interneuronal da camada III.⁹¹ No transtorno disfórico interictal, imagens por ressonância magnética e eletroencefalograma normais são encontrados na maioria dos casos.²⁸ Com base no que se sabe sobre o transtorno bipolar e a ELT com comorbidades psiquiátricas, esperaria-se en contrar alterações neuropatológicas subjacentes `a disforia interictal, no entanto nenhuma resposta a essa hipótese foi encontrada até agora.

Evidências a partir de modelos animais

Um dos primeiros modelos de ELT descritos foi o modelo de kindling elétrico, caracterizado pelo aumento controlado da susceptibilidade a crises e pela ausência ou extensão mínima do dano neuronal, bem como pela ausência de crises recorrentes espontâneas quando o número de crises kindling é baixo.^92,93 No entanto, crises motoras espontâneas podem aparecer após estimulação elétrica suficiente (e.g. variando de 88 a 293 estímulos no kindling da amídala).^94,95 A administração sistêmica⁹⁶ ou intracerebral⁹⁷ da pilocarpina ou do cainato em roedores leva a um padrão de crises límbicas repetitivas e ao status epilepticus (SE), que pode durar por algumas horas.⁹⁸ As alterações neuropatológicas - tais como a perda neuronal - em algumas subáreas do hipocampo e a reorganização de fibras musgosas na camada molecular da fáscia denteada são observadas em ambos os modelos e são semelhantes aos hipocampos dos pacientes com esclerose hipocampal.⁹⁸

Um dos desafios associados com o entendimento dos mecanismos de depressão em pacientes epilépticos tem sido a falta de modelos animais validados nessa condição.⁹⁹ Até agora, estudos que tentaram desenvolver modelos animais válidos de comorbidade entre epilepsia e depressão focaram-se nas alterações de comportamento classicamente relacionadas à depressão em modelos animais de epilepsia. Conforme já mencionado, dois dos maiores sintomas de depressão são desamparo e anedonia. Nos roedores, os equivalentes comportamentais a esses estados emocionais são acessados por dois testes clássicos: o teste do nado forçado e o teste de preferência de paladar pela sacarina ou sacarose. O teste do nado forçado se baseia no comportamento adaptativo de roedores quando confrontados a situações estressantes. Basicamente, os roedores exibem dois padrões de comportamento: de esquiva ativa e/ou exploração ou imobilidade, quando os movimentos estão limitados àqueles necessários para manter a cabeça acima da água. O aumento do tempo de imobilidade está relacionado ao grau de desamparo. O teste de preferência de paladar avalia o estado hedônico medindo a preferência natural por doces: quando têm acesso à água da pia e a uma solução doce, os ratos demonstram uma forte preferência pela última. No entanto, animais submetidos ao estresse experimental apresentam uma diminuição do consumo de solução doce, o que indica uma alteração dos mecanismos de recompensa.¹⁰⁰

Diversos estudos mostraram que ratos submetidos ao SE induzido pelo lítio-pilocarpina, cainato ou kindling elétrico ficaram imobilizados durante um tempo muito maior no teste de nado forçado e exibiram perda de preferência pela solução de sacarina quando comparados a animais não epiléticos,^101-105 o que indica que ratos submetidos às crises mostram um aumento do comportamento depressivo. Embora o tempo de imobilidade seja maior em ratos com pós-SE, a gravidade dos marcos comportamentais, endócrinos e bioquímicos da depressão parecem independentes da frequência da crise,¹⁰⁵ de maneira semelhante ao que ocorre em humanos.¹⁹ No entanto, há uma correlação positiva entre a gravidade da depressão e a hiperexcitabilidade hipocampal, o que sugere que os sintomas depressivos possam ser o resultado da disfunção límbica como um todo.¹⁰⁶

Todavia, outros estudos usando modelos farmacológicos de epilepsia foram incapazes de reproduzir esses dados. Estudos experimentais recentes mostraram que os ratos submetidos ao SE induzido pela pilocarpina, pelo lítio-pilocarpina, pela administração do cainato focal ou pelo kindling mostraram uma diminuição do comportamento semelhante à depressão.^107-110 Os resultados do nosso laboratório indicam que ratos submetidos ao SE induzido pelo lítio-pilocarpina não apresentam comportamento depressivo no teste do nado forçado e no paradigma do desamparo aprendido durante a fase silenciosa da epileptogênese (resultados não publicados). Essas discrepâncias podem ser o resultado de diferenças no protocolo usado, principalmente quanto (1) à idade dos roedores no momento da indução de SE; (2) ao tempo após SE e à frequência de crises espontâneas recorrentes; e (3) às espécies usadas.

Embora ainda haja controvérsias acerca da possibilidade de os modelos animais de epilepsia apresentarem alterações comportamentais relacionadas aos sintomas depressivos, há indícios sobre mecanismos compartilhados. A ausência genética de epilepsia em ratos de Estrasburgo mostra comportamentos depressivos e ansiosos antes do início das crises, indicando que alterações biológicas comuns podem ser subjacentes a ambas as condições.¹¹¹ Ferrero et al.¹¹² mostraram que o tratamento crônico com fluoxetina eleva o limiar da crise e a liberação basal de glutamato. É interessante observar que quando ratos estão submetidos ao para digma do desamparo aprendido, não há efeito da fluoxetina no limiar da crise ou na liberação de glutamato.¹¹² De fato, ratos criados para serem suscetíveis a fenótipos semelhantes à depressão apresentam maior mortalidade do que ratos não depressivos após a indução do SE pelo canaito.¹¹³ Ainda, ratos que passaram mais tempo imóveis no teste do nado forçado mostraram kindling hipocampal mais rápido e intenso.¹¹⁴ Evidências também mostram ligação entre o estresse com suscetibilidade à crise. Ratos tratados com suplementação de corticosterona são mais sensíveis à eliptogênese no modelo de kindling da amídala em ELT.¹¹⁵ Além disso, o modelo de epilepsia de ratos audiogênicos Wistar (WAR)¹¹⁶ apresenta hiperplasia da glândula adrenal associada ao aumento da capacidade de resposta pituitária e adrenal após a esti mulação do eixo hipotalâmico-pituiário-adrenal (HPA).¹¹⁷ Além da hiperatividade de HPA, WARs também apresentam depressão, taquicardia e maior tônus simpático¹¹⁸, bem como um padrão de ansiedade endógena revelado pela diminuição da exploração tanto nos braços abertos do labirinto em cruz elevado quanto no campo aberto.¹¹⁹ Assim, os WARs estão sendo explorados como uma cepa desenvolvida geneticamente com epilepsia e uma variedade de comorbidades neuropsiquiátricas.

Sistemas de neurotransmissores alterados nos transtornos de epilepsia e humor

Algumas sugestões experimentais acerca das alterações neurobiológicas comuns entre epilepsia e depressão comórbida são advindas do rato geneticamente propenso à epilepsia (GEPR). As cepas GRPR-3 e GEPR-9 têm predisposição a crises generalizadas induzidas por som e evidente aceleração do kindling. Também apresentam comportamento depressivo manifestado pela diminuição do consumo de sacarose e pelo aumento do tempo de imobilidade no teste do nado forçado.¹²⁰ Além disso, GEPR exibe alterações endócrinas - tais como níveis séricos elevados de corticosterona, secreção deficiente do hormônio de crescimento e hipotiroidismo¹²¹ - de acordo com o que foi encontrado em pacientes depressivos, como concentrações elevadas de cortisol e corticotrofina circulantes.¹²² Ademais, as cepas GRPR-3 e GEPR-9 são mar cadas pelos déficits de neurotransmissão de noradrenalina e 5-HT, resultado da arborização comprometida de neurônios noradrenérgicos e serotonérgicos que surgem no lócus cerúleo e nos núcleos da rafe.¹²³ Igualmente, descobriu-se que substâncias que interferem na síntese ou liberação de noradrenalina ou 5-HT acentuam as crises¹²¹ e um aumento na neurotransmissão noradrenérgica ou serotonérgica pode preveni-las.^124-128

Distúrbios no glutamato e GABA

A falta de equilíbrio entre a excitação e a inibição na epilepsia já é conhecida há bastante tempo.⁶⁴ No entanto, apenas recentemente o envolvimento do GABA e do glutamato foi reconhecido nos transtornos depressivos.¹²⁹ Há relação evidente entre a neurotransmissão glutamatérgica e a monoa minérgica. Os neurônios glutamatérgicos projetam do córtex até os núcleos subcorticais monoaminérgicos, como o lócus cerúleo, os núcleos da rafe e a substância negra.¹²⁹ Também, as drogas que aumentam a noradrenalina e 5-HT geralmente diminui a resposta ao glutamato.^130,131

Em uma revisão recente, Kanner propõe três linhas de evidência que apoiam o papel patogênico do glutamato e do GABA na depressão: (1) a disfunção das proteínas do transportador de glutamato; (2) as concentrações anormais do glutamato cortical e do GABA; e (3) os efeitos antidepressivos dos antagonistas do receptor de glutamato.¹²⁹ Os transportadores de glutamato são importantes para manter baixos níveis extracelulares excitatórios do glutamato e, consequentemente, regulam a concentração sináptica. Estudos experimentais mostraram expressão reduzida de transportadores do glutamato ou transportadores de aminoácidos excitatórios em modelos animais de depressão.^132,133 Ainda, a diminuição da função dos transportadores de aminoácido está relacionada aos elevados níveis de glutamato extracelular, à morte neuronal e à epilepsia.¹³⁴

O papel da neurotransmissão excitatória/inibitória em transtornos de humor é fortalecido pelos efeitos antidepressivos de alguns antagonistas do glutamato. Antagonistas de NMDA e de receptores metabotrópicos do glutamato (incluindo MK-801, cetamina, antagonista mGluR5 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine [MPEP] e os antagonistas mGluR2/3 LY341495 e MGS0039) têm atividade antidepressiva no teste de nado forçado, no teste de suspensão pela cauda e nos modelos de desamparo aprendido.^132,135

Desregulação do eixo hipotálamo-pituitárioadrenal (HPA)

A desregulação do sistema HPA é uma característica central dos transtornos depressivos. De maneira sucinta, a secreção pelo hipotálamo do fator de liberação de corticotropina (CRF) estimula a síntese e a liberação de adrenocorticotro pina pela glândula pituitária. Como consequência, o último estimula o córtex adrenal a secretar glicocorticoides. Esses

hormônios são fundamentais para preparar o organismo no enfrentamento de um evento estressor importante, já que mobilizam energia armazenada, aumentam o tônus cardiovascular e suprimem o anabolismo. A desregulação do eixo HPA ocorre quando há falhas no feedback negativo que controla o nível de glicocorticoide circulante.¹³⁶ Algumas estruturas cerebrais regulam essa atividade, incluindo o hipocampo, que tem uma influência inibitória nos neurônios CRF hipotalâmicos, enquanto que a amídala exerce controle excitatório.¹³⁷ Nos dados experimentais, descreve-se extensivamente o papel neurotóxico dos glicocorticoides aumentados. Altos níveis de glicocorticoides levam ao dano das sinapses,^138,139 particularmente envolvendo neurônios piramidais de CA3, a redução do neurônio piramidal, da ramificação dendrítica e espinhos que fazem parte dos inputs sinápticos glutamatérgicos,¹³⁶ a diminuição dos níveis de BDNF e a interferência com as células granulares no giro denteado hipocampal de adultos.¹⁴⁰ Todos esses efeitos resultam em mudanças estruturais no giro denteado, na camada de células piramidais do hipocampo, na amídala e no neocórtex temporal.^70,140,141 Nos lobos frontais, a alta secreção de corticosteroides já foi associada à diminuição do número de células gliais nas seções subgenual, cingulada e dorsolateral do córtex pré-frontal.^54,142-146

As alterações neuronais também estão associadas ao desenvolvimento dos transtornos de humor e ansiedade.¹⁴⁷ Os pacientes com transtorno depressivo maior exibem alterações relacionadas à hiperatividade de HPA, tal como a atrofia do hipocampo e dos lobos frontais, incluindo o giro cingulado e o córtex orbifrontal e dorsolateral demonstrados por múltiplos investigadores.^148-150 De fato, as consequências neuropatológicas atribuídas aos cortisol excessivo incluem: (1) a diminuição das densidades gliais e do tamanho neuronal no giro cingulado; (2) a diminuição dos tamanhos neuronais e das densidades neuronais nas camadas II, III e IV no córtex orbitofrontal rostral, o que resulta na diminuição da espes sura do córtex; (3) diminuição significativa das densidades gliais nas camadas V e VI do córtex associada à diminuição significativa dos tamanhos neuronais no córtex orbitofrontal caudal; e (4) a diminuição das densidades neuronal e glial e do tamanho em camadas corticais do córtex pré-frontal dorsolateral.^54,142-146

Além disso, níveis aumentados de glicocorticoides podem estar envolvidos na interrupção da transmissão serotonérgica rafe-hipocampo encontrada em pacientes depressivos. Propõe-se que um mecanismo envolvido na regulação da neurotransmissão de 5-HT da rafe envolve autorreceptores 5-HT_1A somatodentríticos.⁹⁹ A ativação dos autorreceptores 5-HT_1A da rafe pela serotonina liberada localmente inibe a descarga de neurônios serotonérgicos e a liberação adicional de neurotransmissores.¹⁵¹ Dados clínicos e experimentais sugerem que os glucocorticoides podem causar uma suprarregulação de 5-HT_1A na rafe, o que leva, portanto, à autoinibição de 5-HT.^59,152 Dessa maneira, em condições de estresse crônico, como a depressão, ou após o SE, é possível que os níveis elevados de corticosteroides possam levar à neurotransmissão reduzida de 5-HT.⁹⁹

Recentemente, o funcionamento anormal de HPA comparável àquele encontrado em pacientes depressivos foi demonstrado em seres humanos com ELT sem transtornos depressivos,¹⁴⁹ bem como em modelos animais de epilepsia.¹⁰⁴ Mais uma vez, usando o modelo lítio-pilocarpina, o grupo de Mazaratti mostrou um aumento dos níveis séricos de corticoide em ratos SE que está relacionado ao comportamento semelhante ao depressivo e ao déficit serotonérgico da rafe-hipocampo. Além disso, o tratamento local da rafe com o bloqueador do receptor glicocorticoide reverteu o tempo maior de imobilidade nos marcos de de pressão do teste do nado forçado e o déficit de serotonina na rafe-hipocampo.¹⁰⁴ Conforme citado anteriormente, o tratamento com corticosteroide pode acelerar o kindling da amídala e esse processo é inibido pelos antagonistas do corticosteroide.^111,153 Esse mecanismo também pode estar envolvido na depressão associada à epilepsia: em pacientes com ELT com depressão simultânea, a afinidade de ligação dos receptores 5-HT_1A da rafe é aumentada e positivamente correlacionada à gravidade dos sintomas clínicos de depressão.¹⁵⁴

A função exacerbada do HPA promovida pelo estresse crônico está relacionada à diminuição da expressão e ligação do RNAm de 5-HT_1A no hipocampo, um efeito evitado pelos antidepressivos tricíclicos.¹⁵⁵ A ligação do receptor de 5HT_1A e a expressão de seu RNAm estão sob inibição tônica pela estimulação de receptores de glucocorticoide. Sendo assim, níveis elevados de corticosteroide poderiam estar relacionados à redução da ligação do receptor 5-HT_1A observado em pacientes com depressão.¹²⁹

Além disso, maiores concentrações de corticosteroides estão associadas a níveis menores de BDNF. O BDNF relaciona-se à plasticidade e à sobrevivência dos neurônios adultos e da glia¹⁵⁶ e níveis reduzidos do BDNF podem contribuir para o dano do hipocampo. Essa deficiência é melhorada pelo tratamento com antidepressivos e se relaciona com a eficácia do tratamento. A administração de antidepressivos aumenta a expressão do BDNF em diversas estruturas cerebrais.^74,157,158 Ainda, a administração do BDNF gera efeitos antidepressivos em ratos.^141,159 No entanto, pacientes com ELT apresentam uma expressão maior do BDNF que pode tanto agir como um fator de neuroproteção quanto promover a sobrevivência das células ou contribuir para modificações em circuitos neuronais relacionados à epileptogênese.¹⁶⁰

A neuroinflamação do hipocampo é outro possível mecanismo patológico comum entre ELT e depressão. A sinalização Interleukin-1 beta (IL-1β) poderia estar por trás dessas alterações.⁹⁹ Os estudos clínicos e experimentais têm considerado o aumento de IL-1β e a ativação de seu receptor como uma característica de ELT.¹⁶¹ Ainda, IL-1β pode induzir a ativação do eixo HPA e facilitar sintomas depressivos.¹⁶² De fato, durante duas semanas, a administração intra-hipocampal de um antagonista de IL-1β reduziu as características comportamentais, endócrinas e bioquímicas da depressão, mas não teve efeito na frequência de crises espontâneas no modelo SE do lítio-pilocarpina.¹⁰⁶

PLASTICIDADE SINÁPTICA

A plasticidade neural é uma característica fundamental no cérebro de mamíferos que pode sustentar mudanças na organização e dinâmica funcional do tecido nervoso, o que permitiria comportamento adaptativo a demandas ecológicas diferentes.¹⁶³ A experiência pode modificar a atividade cerebral incluindo a plasticidade não adaptativa como resposta aos danos cerebrais. Uma série de estudos relacionou a plasticidade neural à fisiopatologia dos transtornos mentais como a epilepsia, os transtornos de humor e a esquizofrenia. As teorias atuais levantam a hipótese de que as alterações neuroplásticas durante o desenvolvimento podem contribuir para as mudanças estruturais e funcionais em circuitos importantes, que podem ter efeitos duradouros no funcionamento do cérebro de adultos.¹⁶⁴

Uma diminuição da plasticidade está relacionada ao aumento do limiar para adaptação¹⁶⁵, o que torna o indivíduo mais vulnerável ao input negativo.¹⁶⁶ Redução nas espinhas dendríticas e na densidade sináptica foram mostradas em estudos post-mortem de pacientes deprimidos¹⁶⁷ e em modelos animais;¹⁶⁸ ainda, tais características podem ser recuperadas com tratamento antidepressivo.¹⁶⁹ Além da reorganização morfológica, mudanças na eficácia sináptica dependente de atividade (i.e. plasticidade sináptica) também são afetadas na depressão.¹⁷⁰ Esse tipo de plasticidade afeta a eficiência da neurotransmissão e pode regular o fluxo de informação e o comportamento.¹⁶³ Observa-se a redução da potenciação de longa duração (LTP) e o aumento da depressão de longa duração (LTD) de CA1 em modelos animais de depressão.^171,172 Para ilustrar a intensidade dessas modificações plásticas causadas pelos eventos de estresse, Ryan et al.¹⁷³ mostraram que o estresse agudo induzido por choque inescapável nas patas - usado para estudar o desamparo aprendido - inibiu LTP no hipocampo dorsal por pelo menos quatro semanas.

Ainda, antidepressivos, bem como a terapia eletroconvulsiva (TEC), modulam efetivamente a plasticidade sináptica no hipocampo e outras estruturas no cérebro.^169,174-176 Por exemplo, o escitalopram reestabeleceu os níveis de LTP em CA1 e de monoaminas em ratos neonatos expostos à clomipramina.¹⁷⁷ Além disso, a tianeptina, um acentuador da recaptação seletiva de serotonina, neutralizou os efeitos negativos do estresse agudo na plasticidade sináptica.¹⁷⁸ O lítio, uma droga amplamente no transtorno bipolar, relacionada à sobrevivência e à neurogênese, aumenta a indução de LTP no giro denteado do hipocampo.^179,180

A existência de um continuum entre a plasticidade e a patologia é uma hipótese atraente sustentada por alguns autores.¹⁸¹ A eficiência sináptica é constantemente regulada de acordo com um equilíbrio dinâmico, o que mantém a distribuição balanceada entre a excitação e a inibição. Em uma situação patológica, esse processo normal poderia estar desregulado, o que resultaria no aumento da excitação e na diminuição da inibição. Essa condição de desequilíbrio poderia levar a um foco epilético e à subsequente crise. Os mecanismos subjacentes a esses tipos de mudança seriam presumivelmente formas de plasticidade de longa duração resistentes à reversão e/ou LTD.^181,182 Além disso, mudanças morfológicas independentes de LTP poderiam ser responsáveis pelo desenvolvimento da patologia.¹⁸³ No entanto, a LTP está associado às mudanças morfológicas semelhantes àquelas vistas como consequência do kindling.¹⁸⁴ Na verdade, LTP e kindling compartilham mecanismos semelhantes, tais como a exigência da estimulação de alta-frequência, a transmissão glutamatérgica e um aumento do cálcio intracelular. Ademais, LTP e kindling envolvem mudanças na expressão do gene, na síntese de proteínas, na morfologia e na atividade dos receptores de metabotrópicos de glutamato.^181,182

É proposto que a crise ocasiona uma indução ampla e indiscriminada da potenciação de longa duração, o que consome e, portanto, reduz a plasticidade geral do hipocampo disponível para o processamento de informação. De fato, crises repetidas reduzem a habilidade de indução de LTP e prejudicam a aprendizagem espacial de animais.¹⁸⁵ Quanto ao tempo, o valor do déficit observado em animais é semelhante ao prejuízo cognitivo transitório observado, seguindo a TEC em humanos em tratamento para transtornos afetivos.¹⁸⁵ Além disso, os efeitos de TEC em humanos ou crises eletroconvulsivas em modelos animais em LTP podem ser bloqueados pelo antagonista NMDA, a ketamina.¹⁸⁵ Isso sugere que as crises "saturam" as sinapses com facilitação de longa duração que diminui a capacidade da plasticidade, incluindo LTP e memória. O kindling também suprime LTP¹⁸⁶ e SE induzido pelo lítio-pilocarpina promove uma drástica redução de LTP no hipocampo, que está relacionada a prejuízo na formação de memória aversiva.¹⁸⁷ As crises neonatais em animais podem induzir a perda a longo prazo da LTP, prejudicar a aprendizagem espacial e alterar a expressão da proteína NMDA.¹⁸⁸ Ainda, a LTP é bastante reduzida no hipocampo epileptogênico de humanos com ELT, mas LTP é razoavelmente normal no hipocampo, quando este não é o foco primário de crise.¹⁸⁹

A maioria dos trabalhos tem investigado mudanças quanto à plasticidade sináptica no hipocampo patológico. Estudos que investigam mudanças em um circuito mais amplo, que inclui o tálamo, o córtex pré-frontal e a amídala, por exemplo, são de grande importância para compreender melhor a fisiopatologia da doença e a gênese da condição comórbida. Um estudo recente de Sloan e Bertram¹⁹⁰ mostra que ratos epiléticos apresentam uma redução significativa das respostas induzidas pelo tálamo no córtex pré-frontal, o que reduz a comunicação tálamo-córtex. É importante ressaltar que alguns estudos têm demonstrado que os efeitos da depressão no comprometimento da LTP e nos déficits cognitivos podem ser mediados através de profundas alterações no fluxo da informação neural na via tálamo-córtex.¹⁹¹ Além disso, a disritmia talamocortical é encontrada em uma série de condições patológicas, tais como dor neurogênica, zumbido, doença de Parkinson e depressão.¹⁹²

Conclusões

Conforme resumido no ^Fluxograma, os resultados observados a partir de uma variedade de paradigmas clínicos e experimentais sugerem que a epilepsia e os transtornos de humor têm mecanismos em comum e também antagonistas. Observa-se um desarranjo citoarquitetural do neurópilo nessas condições e tais mudanças são indicativas de uma robusta disfunção do circuito. Tanto os transtornos de humor quanto a epilepsia apresentam mudanças importantes na plasticidade sináptica do hipocampo. A mais evidente é a redução da habilidade da indução de LTP, que se reflete nos déficits cognitivos mostrados em ambas as condições, uma vez que LTP representa um mecanismo celular subjacente à memória e ao aprendizado. Definir se essas mudanças plásticas são possíveis causas ou simplesmente uma consequência é ainda uma questão a ser debatida. Estudos conduzidos em modelos experimentais de ELT, tais como o kindling da amídala, SE (policarpina e cainato), bem como pesquisas com cepas geneticamente desenvolvidas (GAERS, GEPRs, WARs), indicam que mudanças quanto à dinâmica do processamento de informação causadas por suscetibilidade genética e a experiência de crises repetidas podem provocar alterações comportamentais relacionadas aos estados depressivos. No entanto, para compreender melhor essas complexas interações, será necessário investigar possíveis mudanças quanto à plasticidade sináptica (eletrofisiologia, gene e expressão da proteína) em modelos de ELT e depressão comórbidas.

Agradecimentos

Apoio de Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), Cooperação Interinstitucional de Apoio a Pesquisas sobre o Cérebro (CInAPCe), Programa de Excelência Acadêmica/Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Proex-Capes), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Assistência (Faepa).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jan 2013
• Data do Fascículo
  Out 2012