Homocisteína e transtornos psiquiátricos

Resumos

The author presents an overview of the current literature on homocysteine as a risk factor for neuropsychiatric disorders. The databases MEDLINE, Current Contents and EMBASE were searched (between 1966 and 2002) for English language publications with the key words 'Homocysteine' and 'Stroke'; 'Alzheimer Disease'; 'Cognitive Impairment'; 'Epilepsy'; 'Depression'; or 'Parkinson's disease'. Individual articles were hand searched for relevant cross-references. It is biologically plausible that high homocysteine levels may cause brain injury and neuropsychiatric disorders. Homocysteine is proatherogenic and prothrombotic, thereby increasing the risk of cerebrovascular disease, and may have a direct neurotoxic effect. Evidence for homocysteine as a risk factor for cerebral microvascular disease is conflicting but warrants further study. Cross-sectional and some longitudinal studies support increased prevalence of stroke and vascular dementia in hyperhomocysteinemic individuals. The evidence of increased neurodegeneration is accumulating. The relationship with depression is still tentative, as it is with epilepsy. Currently, treatment studies are necessary to place the evidence on a stronger footing, and maybe high-risk patients should be screened for hyperhomocysteinemia and this should be treated with folic acid. More research evidence is necessary before population screening can be recommended.

Homocysteine; Alzheimer's disease; Depression; Vascular dementia; Stroke; Alcoholism; Parkinson's disease; Folate; Vitamin B12; Vitamin B6

ARTIGO REVISÃO

Homocisteína e transtornos psiquiátricos

Perminder Sachdev

Faculdade de Psiquiatria, Universidade de New South Wales, e Instituto de Neuropsiquiatria, Hospital Prince of Wales. Sydney, Austrália

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O autor apresenta uma visão geral da literatura atual sobre homocisteína como um fator de risco para os transtornos neuropsiquiátricos. Foram pesquisados os bancos de dados MEDLINE, Current Contents e EMBASE (entre 1966 e 2002) para publicações em língua inglesa utilizando as palavras-chave ''Homocisteína'' e ''AVC''; ''Doença de Alzheimer''; ''Déficit Cognitivo'', ''Epilepsia'', ''Depressão'' ou ''Doença de Parkinson''. Artigos individuais foram pesquisados para referências cruzadas relevantes. É biologicamente plausível que altos níveis de homocisteína possam causar lesão cerebral e transtornos neuropsiquiátricos. A homocisteína é pró-aterogênica e pró-trombótica. Dessa forma, aumenta o risco de acidente vascular cerebral, podendo ter um efeito neurotóxico direto. Evidências de que a homocisteína seja um fator de risco para doença microvascular cerebral são conflitantes, mas justificam maiores estudos. Estudos transversais e alguns longitudinais suportam a crescente prevalência de acidente vascular cerebral e demência vascular em indivíduos com hiper-homocisteinemia. As evidências de crescente neurodegeneração estão se acumulando. A relação com a depressão ainda é experimental, da mesma forma como com a epilepsia. Atualmente, estudos sobre tratamentos são necessários para colocar as evidências sobre bases mais sólidas. Os pacientes de alto risco também devem ser pesquisados para hiper-homocisteínemia, cujo tratamento deve ser feito com ácido fólico. Mais evidências são necessárias antes que pesquisas populacionais possam ser recomendadas.

Descritores: Homocisteína. Doença de Alzheimer. Depressão. Demência vascular. Acidente vascular cerebral. Alcoolismo. Doença de Parkinson. Folato. Vitamina B12. Vitamina B6.

Introdução

A literatura neuropsiquiátrica conheceu recentemente uma enxurrada de artigos sobre o papel da homocisteína (Hcy), um aminoácido sulfuroso que não é um constituinte dietário e não forma proteínas.¹ A Hcy é exclusivamente derivada da desmetilação da metionina, um aminoácido abundante em proteínas de plantas e animais e a principal fonte de átomos sulfurosos de proteínas. O processo de desmetilação é uma importante via metabólica que resulta em reações de metilação vitais no corpo. A Hcy resultante pode ser tanto remetilada para metionina, um processo que utiliza folato e vitamina B12 como cofatores, ou catabolizada pela transulfuração em cistationina se Hcy excessiva estiver presente, usando a vitamina B6 como um cofator.² Três enzimas principais estão envolvidas no metabolismo da Hcy: metionina sintetase(MS) e 5-metil-tetrahidrofolato redutase (MTHFR) na remetilação, e cistationina b-sintase (CBS) na transulfuração. Essas enzimas, juntamente com as co-enzimas, mantêm a concentração intracelular de Hcy dentro de uma estreita faixa, mesmo que os níveis plasmáticos variem consideravelmente.

Cerca de 70% da Hcy plasmática combina-se com a albumina e existe em muitas formas: Hcy reduzida, Hcy oxidada e disulfetos mistos compreendendo a Hcy e outros tióis. A maior parte dos laboratórios mede a combinação total de Hcy (tHcy) no plasma, usualmente a partir de uma amostra em jejum.³ Um teste desafio pode ser realizado medindo a tHcy de duas a oito horas após uma carga de metionina oral (100 mg de metionina por quilograma corporal). Os limites aceitáveis de tHcy plasmático variam de 5 a 15 µmol/L.⁴ A hiper-homocisteinemia é comum e os níveis elevados de Hcy podem ser moderados (15-30 µmol/L), intermediários (31-100 µmol/L) ou graves (>100 µmol/L).⁴ As causas dos níveis elevados de Hcy são múltiplas e podem ser genéticas ou adquiridas e são listadas na Tabela 1.

A anormalidade genética mais comum no metabolismo da homocisteína é uma substituição no nucleotídeo 677 (C677T) no gene que codifica a enzima MTHFR, tornando-a cerca de 50% menos ativa.⁵ Em estudos populacionais em países ocidentais, entre nove e 17% da população era homozigótica para essa enzima mutante e entre 30 e 41% heterozigótica.^5-8 A deficiência homozigótica de CBS é rara e causa homocistinúria, mas sua deficiência heterozigótica, conduzindo à moderada elevação de Hcy, está presente em um a cada 300 indivíduos.⁶ As causas adquiridas da hiper-homocisteinemia incluem deficiências nos cofatores (vitaminas B12, B6 e folato), idade avançada, doenças como insuficiência renal e hipotiroidismo, medicações que interferem no metabolismo das vitaminas B12, B6 ou folato, e fatores ligados ao estilo de vida, como tabagismo, alcoolismo, dieta e falta de atividade física.

Homocisteína e transtornos neuropsiquiátricos

As evidências epidemiológicas acumularam-se gradualmente para implicar a Hcy na fisiopatologia de muitos transtornos neuropsiquiátricos.⁹ A Hcy é reconhecida como pró-aterogênica e pró-trombótica. A associação da Hcy com aterosclerose foi primeiramente demonstrada por McCully¹⁰ em uma criança com homocistinúria e, posteriormente, demonstrada para doença arterial coronária (DAC) por Wilcken and Wilcken.¹¹ A Hcy é reconhecidamente um fator de risco independente para aterosclerose das artérias coronárias, cerebrais e periféricas.¹² Altos níveis de Hcy causam lesões nas células endoteliais pelo prejuízo na vasodilatação endotélio-dependente¹³ e na ação ativadora do plasminogênio tecidual endógeno e pela diminuição da síntese do ADN endotelial.¹⁴ Altos níveis de Hcy também conduzem a níveis intracelulares mais baixos de adenosina, que possui efeitos cárdio e vaso protetores.¹⁵ A Hcy causa a liberação de muitos mediadores inflamatórios que exercem um papel ativo na aterosclerose, tais como o TNFa e o receptor para produtos finais de glicolização avançada (RAGE) e seu ligante transdutor de sinal (EN-RAGE).¹⁶ A trombose é aumentada pelos efeitos na agregação plaquetária – aumento na síntese de tromboxane A₂ e diminuição na síntese de prostaciclina – e a cascata de coagulação – ativação dos fatores V, X, e XII e inibição dos anticoagulantes naturais.¹ A Hcy promove o crescimento da musculatura lisa¹⁴ e a ligação da lipoproteína à fibrina.¹⁷

A Hcy pode também ter efeitos neurotóxicos por meio da indução da apoptose¹⁸ e da excitotoxicidade mediada por NMDA,¹⁹ e seu metabólito ácido homocisteico é também excitotóxico. A exposição de neurônios do hipocampo de ratos à Hcy mostrou levar à ativação da enzima poli ADP-ribose polimerase (PARP) e à depleção de NAD, que precede a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo, ativação da caspase e apoptose neuronal.¹⁸ Uma limitação dessas evidências é que a maioria dos estudos foi realizada em animais com níveis muito altos de Hcy, podendo os achados não serem generalizáveis aos seres humanos com elevação moderada de Hcy.

Acidente vascular cerebral

Uma meta-análise de 27 estudos casos-controle transversais feita por Boushey et al¹² demonstrou que a Hcy era um fator de risco independente para doença cerebrovascular, com um incremento do sumário do odds ratio de 1,9 por 5 µmol/L na homocisteína plasmática. Uma meta-análise mais recente relatou um odds ratio de 3,97para doença cerebrovascular com um tHcy acima do nonagésimo quinto percentil .²⁰ Os resultados de estudos prospectivos têm sido mistos. De três estudos negativos, dois tiveram níveis sorológicos de tHcy surpreendentemente baixos.^21,22 Apenas um tinha níveis dentro da média.²³ Dos estudos prospectivos que relataram uma associação positiva, Perry et al²⁴ encontraram uma tendência significativa a um risco aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) com o aumento de tHcy, ao passo que o Women's Health Study²⁵ encontrou um risco aumentado de AVC e infarto do miocárdio somente em pacientes cujos níveis de homocisteína estavam pelo menos em 13.26 µmol/L. Nos estudos de Framingham²⁶ e Rotterdam,²⁷ o risco de todos os AVCs era significativamente maior para o mais alto, comparado com o mais baixo quartil de Hcy. O estudo de Rotterdam encontrou uma correlação positiva entre um aumento de tHcy e o risco de AVC, particularmente derrames lacunares, com um aumento de 7% para todos os infartos a cada 1 µmol/L de aumento na tHcy.

As diferenças nos achados acima podem ser devidas: i) à proporção de indivíduos com níveis elevados de Hcy (e.g., 25% no estudo de Framingham, mas somente 10% no finlandês (21)); ii) à idade da amostra, ainda que as evidências disso sejam mistas;^21-23 iii) a outros fatores de risco para doença vascular cerebral, tais como hipertensão, podem exercer um papel; iv) a fatores genéticos. No entanto, indivíduos com a mutação C677T MTHFR não parecem ter um risco aumentado para eventos isquêmicos,^28-30 provavelmente devido ao fato de os níveis elevados de homocisteína aparecerem somente em presença de fatores ambientais, tais como deficiência de folato.

Há boas evidências epidemiológicas que sugerem que homocisteína elevada é um fator de risco significativo para infarto. A prova conclusiva virá de ensaios de intervenção com o objetivo de examinar os efeitos da redução dos níveis de Hcy, tais como os ensaios VITATOPS e VISP.

Demência vascular (DVa)

A associação da Hcy com infarto poderia torná-lo também um fator de risco para DVa, e isso foi examinado empiricamente em pelo menos sete estudos,^31-37 ainda que em nenhum deles o diagnóstico tenha sido confirmado pelo exame neuropatológico. Um estudo examinou um grupo clinicamente homogêneo de pacientes idosos com encefalopatia vascular subcortical e encontrou que a tHcy era um fator de risco mais forte que idade, hipertensão, diabetes ou tabagismo, com um odds ratio de 5,7 (IC 95% 2,5-12,9).³² A relação de Hcy com aumento de doenças de pequenos vasos nesse estudo não foi confirmada por nosso próprio trabalho.³⁷ No entanto, em uma amostra mais jovem da comunidade (60-64 anos) encontramos que a Hcy era um determinante significativo de hiperintensidades profundas, mas não periventriculares.³⁸ Um estudo sobre pacientes com doença de Alzheimer relatou um odds ratio para leucoaraiose de 1,40 para cada aumento de 5 µmol/L nos níveis de Hcy.³⁹ O papel da Hcy na doença microvascular cerebral é, portanto, incerto e necessita de mais estudos. Níveis elevados de homocisteína foram relatados em pacientes com DVa diagnosticada pelos critérios do NINDS-AIREN comparada com os controles.³⁴ Outro estudo também encontrou níveis significativamente mais altos de homocisteína em pacientes de clínicas de memória com demência vascular, demência de Alzheimer e dismência (dysmentia) comparados com aqueles somente com déficit de memória subjetiva, com os altos valores vistos no grupo com demência vascular.³³

Demência de Alzheimer (DA)

O fato de que Hcy possa ser relacionado à doença neurodegenerativa é um achado intrigante apoiado por muitas linhas de evidência. De 10 estudos transversais que examinaram a associação entre DA e níveis de Hcy,^33,34,40-47 oito relataram níveis de Hcy mais altos em pacientes com DA, quando comparados com controles. Vários autores demonstraram uma correlação entre níveis de homocisteína e a gravidade do déficit cognitivo^33,43,45 exceto nos pacientes muito idosos.⁴⁸ O relato de Clarke et al⁴² merece um comentário especial. Esses autores examinaram 164 pacientes com DA, com confirmação histológica em 76 deles, e encontraram que aqueles com tHcy na linha de base nos dois tercis superiores tinham significativamente mais atrofia do lobo temporal após três anos que os do tercil mais baixo. Tais resultados sugerem que níveis elevados de tHcy possam determinar o índice de progressão da doença. Um recente estudo transversal de Ressonância Magnética por Imagem (MRI) descreveu uma correlação similar entre altos níveis de homocisteína e atrofia cerebral em indivíduos idosos saudáveis, sugerindo a possibilidade de que a hiper-homocisteinemia seja neurotóxica.⁴⁹ Outro relato do estudo de Framingham foi de que o risco de desenvolver demência (RR 1,3 [IC 95%, 1,1-1,6]) e especificamente DA (RR 1,9; [IC 95%, 1,2-3,0]) durante um período de acompanhamento médio de oito anos foi de quase o dobro entre aqueles cujos níveis de homocisteína estavam acima de 14 µmol/ L.⁵⁰ Nesse estudo, o risco de DA aumentou em 40% para cada aumento de 5 µmol/L de tHcy, depois do ajuste das variáveis de confusão. Esse achados são intrigantes o bastante para recomendarem mais estudos prospectivos e de intervenção, controlados com placebo para estabelecer definitivamente a relação entre Hcy e DA.

Déficit cognitivo

As evidências no sentido de que homocisteína elevada seja um fator de risco para déficit cognitivo em indivíduos não-demenciados permanecem controversas e limitadas pelo pequeno número de estudos. Os transversais^33,37,51-54 relataram uma associação inversa entre níveis elevados de homocisteína e medidas de déficit cognitivo, mas os déficits diferiram em cada estudo. O estudo de Duthie et al⁵⁴ encontrou que a Hcy era responsável por aproximadamente 7-8% da variância na performance cognitiva em indivíduos idosos. No Sydney Stroke Study, encontramos que os níveis de Hcy estavam associados com déficit cognitivo, depois de feito o controle para idade e níveis de folato, bem acima do que podia ser detectado em doenças vasculares cerebrais visíveis por MRI e a associação era mais forte no quartil superior dos níveis de Hcy.³⁷ Dos estudos prospectivos, um não encontrou nenhuma associação entre homocisteína e déficit ou declínio cognitivo concorrente, avaliado pelo Mini-Mental State Examination (MMSE), após acompanhamento de quase três anos.⁵⁵ Outro estudo, utilizando uma bateria de testes cognitivos, encontrou uma associação entre tHcy e déficit cognitivo na linha de base, mas nenhum com declínio cognitivo após três e sete anos.⁵⁶ Um pequeno estudo (N=32) concluiu que altos escores de tHcy na linha de base predisseram declínio nos escores no MMSE após cinco anos.⁴³ Infelizmente, o declínio mediano no MMSE foi de um ponto, e a sensibilidade de uma pequena alteração nessa escala é pobre. Em resumo, os estudos transversais sugerem uma relação entre homocisteína e déficit cognitivo, mas as evidências de estudos longitudinais não são consistentes.

Depressão

A relação entre depressão e vitaminas B, em particular o ácido fólico e a B12, foi de interesse por muito mais tempo que o foco na Hcy. Estudos que examinaram a associação entre homocisteína e os níveis vitamínicos do grupo B e depressão relataram achados não consistentes. Em dois grandes estudos de correlação, a associação com depressão foi encontrada com ácido fólico⁵⁷ e B12,⁵⁸ em vez de com os níveis de Hcy. O estudo de Bottiglieri et al⁵⁹ é interessante porque de 46 pacientes internados por depressão, cerca da metade possuía níveis elevados de homocisteína comparada com os controles, e somente alguns poucos indivíduos tinham baixos níveis de folato nas células vermelhas. Alguns indivíduos com altos níveis de homocisteína obtiveram escores mais graves na Escala de Depressão de Hamilton. Um estudo sobre depressão de início tardio⁶⁰ encontrou altas taxas de mutação C677T MHTFR nesse grupo comparado com a depressão de início precoce, mas não foram relatados altos níveis de tHcy.

Os números relativamente altos de pacientes deprimidos com deficiências sub-clínicas no grupo vitamínico B nesses estudos sugerem que eles podem resultar de anorexia associada à depressão em vez de estarem envolvidos na patogênese da depressão. É de se destacar que a deficiência em folato esteve associada com uma resposta pobre à medicação antidepressiva, sugerindo que a potencialização com folato poderia melhorar a resolução da depressão. Um estudo examinou o efeito do folato como auxiliar da medicação antidepressiva suplementando a fluoxetina com 0,5 mg de ácido fólico em um ensaio plabebo-controlado aleatorizado.⁶¹ Somente as mulheres demonstraram melhora significativa com essa combinação. A diminuição na Hcy plasmática em mulheres tomando folato e fluoxetina relacionou-se com a melhora, ao passo que os níveis de B12 não estiveram associados à resposta clínica. Os autores especularam sobre se a resposta diferenciada das mulheres à suplementação com folato poderia ser atribuída à necessidade de uma quantidade maior pelos homens para alterar significativamente seus níveis de folato e de Hcy. Em resumo, ainda que nenhum estudo prospectivo tenha sido realizado, existem evidências de que o status do folato e da Hcy predigam a gravidade da depressão e a resposta ao tratamento antidepressivo e que a suplementação de folato efetivamente melhora a resposta à fluoxetina. Também se sugeriu que a Hcy possa cumprir um papel nos elevados índices de mortalidade cardiovascular na depressão.⁶²

Alcoolismo

A hiper-homocisteinemia foi relatada no alcoolismo crônico.⁶³ Um recente estudo⁶⁴ sugeriu que a atrofia cerebral vista em pacientes com alcoolismo pode estar relacionada aos altos níveis de Hcy. Esse estudo transversal necessita de confirmação, preferivelmente em um desenho longitudinal.

Epilepsia

Pacientes com homocistinúria e altos níveis sorológicos de Hcy (50-200 mmol/L) têm convulsões em 20% dos casos,⁶⁵ mas essa relação com menores níveis de Hcy não foi estabelecida. A administração de altas doses de Hcy a animais resulta em crises convulsivas.⁶⁶ Além disso, muitos anticonvulsivantes reduzem os níveis de ácido fólico e, dessa forma, elevam os níveis de Hcy e aumentam o risco de doença vascular e déficit cognitivo. Os altos níveis de Hcy em epiléticos também foram implicados nos efeitos teratogênicos dos anticonvulsivantes, levando à recomendação pela American Academy of Neurology⁶⁷ de que todas as mulheres em condições de engravidar e que estiverem tomando anticonvulsivantes consumam pelo menos 0,4 mg/dia de ácido fólico.

Doença de Parkinson

A hiper-homocisteinemia foi descrita em pacientes com doença de Parkinson (DP). Provavelmente é o resultado da formação de S-adenilhomocisteína durante o metabolismo da levodopa, i.e., é secundária ao tratamento com levodopa. A hiper-homocisteinemia é mais grave em pacientes com DP homozigóticos para a mutação C667T MTHFR,^68,69 mas mesmo os heterozigóticos a têm mais do que aqueles sem a mutação.⁶⁹ Pacientes tratados com levodopa podem, portanto, ter um risco maior de déficit cognitivo e doença ateroesclerótica, especialmente aqueles com o genótipo T/T. Além disso, se a homocisteína for neurotóxica, o tratamento com a levodopa pode piorar a degeneração nigroestriatal.

Conclusões

A partir da revisão feita, fica evidente que a Hcy é um aminoácido intrigante e que continuará a estimular a pesquisa neuropsiquiátrica. Seu papel na doença vascular está bem fundamentado, mas existem ainda algumas questões sobre seus efeitos neurotóxicos que requerem mais estudos. As melhores evidências advirão de estudos que tenham como objetivo examinar o efeito dos tratamentos que diminuem a Hcy. Já que a relação entre os níveis desse aminoácido com a patologia vascular e com o déficit cognitivo é linear, a faixa ''normal'' dos níveis de Hcy deve ser cuidadosamente analisada, pois níveis mais baixos podem ser vantajosos. A analogia aqui é com a pressão sanguínea e com o colesterol.

Felizmente, os níveis de Hcy podem ser facilmente reduzidos pela suplementação com ácido fólico e, numa menor escala, pela B12 e B6. Vários estudos demonstraram que a suplementação com folato é a forma mais efetiva de intervenção. A Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration⁷⁰ publicou uma meta-análise de 12 estudos envolvendo 1.114 indivíduos, e concluiu que o ácido fólico em doses entre 0,5 e 5 mg de folato por dia diminuiu os níveis de homocisteína em 25%, (IC 95%: 23-28%). Um estudo comparando doses de 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 e 1,0 mg de ácido fólico por dia demonstrou redução máxima de Hcy com a dose de 0,8 mg.⁷¹ Ambos estudos relataram um efeito mais profundo naqueles indivíduos com concentrações mais altas de homocisteína prévias ao tratamento e que doses de pelo menos 0,5 mg/dia de ácido fólico eram necessárias, sendo a betaína menos eficaz.⁷² A eficácia a longo prazo do ácido fólico para reduzir os níveis de Hcy não é completamente conhecida.

Os benefícios das vitaminas B12 e B6 são mais modestos. Uma meta-análise sobre o efeito da vitamina B12 sugeriu que uma dose de 0,02 a 1 mg/dia produziu uma redução adicional de Hcy de cerca de 7% (IC 95%: 3-10%), mas a vitamina B6 não teve efeito adicional.⁷⁰ Em um estudo aberto,⁷³ os efeitos da suplementação com folato e cobalamina em 33 pessoas com demência de leve a moderada foram estudados. Após dois meses quase todos os pacientes com tHcy elevada previamente ao tratamento tinham melhorado cognitiva e comportalmente, ao passo que a maioria dos pacientes com tHcy normal previamente ao tratamento não melhoraram. O tratamento com ácido fólico encerra o risco de precipitar a degeneração combinada sub-aguda da medula espinhal em indivíduos com deficiência subclínica de vitamina B12. Isso pode ser evitado pela exclusão da deficiência de vitamina B12 antes do início da terapia com folato ou pela suplementação de ácido fólico com vitamina B12 em uma dose de 400 mg/dia ou maior. Tratamento crônico com vitamina B6 em doses maiores que 400 mg/dia pode causar neuropatia periférica sensorial. Nos EUA há um requisito obrigatório de que o trigo e os cereais sejam fortificados com 140 µg de ácido fólico por cada 100 g de farinha de trigo. Estima-se que a medida esteja associada a uma redução de 3% no risco de estenose arterial coronária associada à homocisteína.⁷⁴

Como deve essa informação influenciar a prática clínica atual? Recomendamos que os pacientes com infarto, sintomas de doença vascular cerebral, DA ou déficit cognitivo leve devam ser investigados para hiperhomocisteinemia, e altos níveis de Hcy sejam tratados com ácido fólico. Condições sabidamente associadas a altos níveis de Hcy (e.g., insuficiência renal, hipotiroidismo, alcoolismo etc.) devem ser tratadas de forma similar. A pesquisa populacional sobre hiper-homocisteinemia não pode ser justificada nesse estágio, ainda que, no estudo de Framingham 29% da coorte de idosos tiveram níveis acima de 14 µmol/L.⁷⁵ Novos estudos são necessários antes que isso possa ser recomendado. Embora o foco da fortificação dos cereais com ácido fólico ter sido até agora defeitos no tubo neural, o potencial de redução dos níveis de Hcy na população (76) deve também ser um fator na determinação da política governamental.

Agradecimentos

O Dr. S Reutens auxiliou na pesquisa da literatura e Angie Russell na preparação do artigo.

Este estudo recebeu o suporte financeiro parcial do National Health and Medical Research Council da Austrália.

Recebido em 6/1/2003.

Aceito em 21/10/2003.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Mar 2004
• Data do Fascículo
  Mar 2004

Histórico

• Recebido
  06 Jan 2003
• Aceito
  21 Out 2003