Leishmaniose tegumentar em paciente com espondilite anquilosante utilizando adalimumabe

Resumos

A leishmaniose é uma antropozoonose causada por espécies de Leishmania e pode apresentar-se de diversas formas clínicas, dependendo da interação parasita-hospedeiro. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é uma citocina essencial para o controle de infecções, especialmente contra parasitas intracelulares como a Leishmania. A terapia anti-TNF-α tem importante papel no tratamento de doenças reumáticas, mas o uso desses antagonistas está relacionado ao aumento de infecções. Relatamos o primeiro caso de leishmaniose cutânea no Brasil em uma paciente portadora de espondilite anquilosante em uso de adalimumabe e metotrexato. Acreditamos que neste caso não houve relação entre o uso de anti-TNF-α e a leishmaniose cutânea, pois a doença estava limitada a apenas uma úlcera, que cicatrizou completamente após o tratamento. Mais estudos, entretanto, são necessários para entender melhor a possível associação entre agentes anti-TNF-α e leishmaniose.

espondilite anquilosante; fator de necrose tumoral-α; leishmaniose cutânea; metotrexato

Leishmaniasis is an anthropozoonosis caused by species of Leishmania and can have different clinical presentations, depending on the parasite-host relationship. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) is a cytokine essential to infection control, especially against intracellular parasites such as Leishmania. Anti-TNF-α strategies have had a marked impact on the treatment of rheumatic diseases, but the clinical use of those antagonists has been accompanied by an increased report of infections. We report the first case of cutaneous leishmaniasis in a patient with ankylosing spondylitis treated with adalimumab and methotrexate in Brazil. We believe that, in this case, there was no association between the anti-TNF-α treatment and cutaneous leishmaniasis, because the disease was limited to only one ulcer that healed completely after treatment. More studies, however, are necessary to better understand the possible relationship between anti-TNF-α agents and leishmaniasis.

ankylosing spondylitis; tumor necrosis factor-α; cutaneous leishmaniasis; methotrexate

RELATO DE CASO

Leishmaniose tegumentar em paciente com espondilite anquilosante utilizando adalimumabe

Kirla Wagner Poti Gomes^I; André Nunes Benevides^II; Francisco José Fernandes Vieira^I; Maggy Poti de Morais Burlamaqui^III; Marcos de Almeida e Pontes Vieira^IV; Lysiane Maria Adeodato Ramos Fontenelle^IV

^IPreceptora da Residência de Reumatologia, Hospital Geral de Fortaleza - HGF

^IIAluno de Graduação em Medicina, Universidade Federal do Ceará - UFCE

^IIIPreceptora da Residência de Dermatologia, Centro Dona Libânia

^IVResidente de Reumatologia, HGF

^{Correspondência para}

RESUMO

A leishmaniose é uma antropozoonose causada por espécies de Leishmania e pode apresentar-se de diversas formas clínicas, dependendo da interação parasita-hospedeiro. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é uma citocina essencial para o controle de infecções, especialmente contra parasitas intracelulares como a Leishmania. A terapia anti-TNF-α tem importante papel no tratamento de doenças reumáticas, mas o uso desses antagonistas está relacionado ao aumento de infecções. Relatamos o primeiro caso de leishmaniose cutânea no Brasil em uma paciente portadora de espondilite anquilosante em uso de adalimumabe e metotrexato. Acreditamos que neste caso não houve relação entre o uso de anti-TNF-α e a leishmaniose cutânea, pois a doença estava limitada a apenas uma úlcera, que cicatrizou completamente após o tratamento. Mais estudos, entretanto, são necessários para entender melhor a possível associação entre agentes anti-TNF-α e leishmaniose.

Palavras-chave: espondilite anquilosante, fator de necrose tumoral-α, leishmaniose cutânea, metotrexato.

INTRODUÇÃO

A leishmaniose é uma antropozoonose que pode ser causada por diversas espécies de protozoários flagelados do gênero Leishmania, transmitidos por insetos do gênero Lutzomyia. Esse protozoário é um parasita intracelular obrigatório das células do sistema fagocítico mononuclear.^1,2 A doença é considerada um problema de saúde pública em 88 países, com registro de 1-1,5 milhão de novos casos de leishmaniose tegumentar americana (LTA) a cada ano.¹ Mais de 90% dos casos de LTA ocorrem em seis países, dentre os quais está incluso o Brasil.² A manifestação clínica da doença depende não apenas da espécie de Leishmania envolvida, mas também do estado imunológico do paciente, com um vasto espectro de formas clínicas podendo se desenvolver em função da resposta imune celular.¹

O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é uma citocina pró-inflamatória produzida por macrófagos, envolvida na patogênese de diversas doenças inflamatórias, assim como na resposta imunomediada a diversas infecções, especialmente contra patógenos intracelulares.³ O TNF-α é essencial na resistência a diversos micro-organismos, entre eles as espécies infecciosas de Leishmania.^1-4

Desde o início da comercialização de biológicos anti-TNF-α, ao final da década de 1990, a utilização desses medicamentos tem se tornado cada vez mais frequente. A eficácia no manejo de diversas doenças imunológicas, como artrite reumatoide, espondiloartrites, doença de Crohn e psoríase, tem ratificado seu uso.^2,5,6 A terapia anti-TNF-α, no entanto, é afetada pelo número crescente de infecções oportunistas, inclusive pneumonia pós-Pneumocystis jirovecii, histoplasmose, citomegalovirose, aspergilose, meningite criptocócica, leishmaniose e, proeminentemente, tuberculose.^3,5 O objetivo deste artigo foi relatar um caso de LTA em paciente portadora de espondilite anquilosante em uso de terapia anti-TNF-α com adalimumabe (ADA).

RELATO DE CASO

Paciente do gênero feminino, 36 anos, apresentando há cerca de dois meses lesão ulcerada, indolor e não pruriginosa na perna direita, que surgiu depois de uma viagem a Timon, importante área endêmica de leishmaniose tegumentar do Maranhão, Brasil. Não tinha outras queixas clínicas. A paciente era portadora de espondilite anquilosante e encontrava-se em tratamento com ADA, 40 mg a cada 21 dias, e metotrexato (MTX), 10 mg/semana, havia um ano. Ao exame físico observava-se úlcera em face lateral da perna direita, de bordas eritematosas, elevadas e bem-definidas, com configuração do tipo "moldura de quadro", de fundo granulomatoso, medindo cerca de 1,5 cm de diâmetro (Figura 1). O restante do exame físico não demonstrava alterações.

A prova tuberculínica evidenciou derivado proteico purificado não reator, e o Teste de Montenegro mostrou uma reação de 12 mm (reações maiores que 5 mm são consideradas positivas). A pesquisa direta para bacilo de Koch e Leishmania e as culturas para micobactérias e fungos foram negativas. O histopatológico da lesão demonstrou exuberante tecido de granulação. Outros exames, como eletrocardiograma, ecocardiograma, hemograma, função renal e hepática, não demonstraram alterações.

Considerando a epidemiologia, o aspecto da úlcera e a positividade do Teste de Montenegro, chegou-se ao diagnóstico de LTA. Suspendeu-se então o uso do ADA e do MTX e iniciou-se antimônio pentavalente (Glucantime®). Após 30 dias de uso houve regressão completa da lesão, restando apenas uma cicatriz atrófica no local.

DISCUSSÃO

O TNF-α é uma citocina com papel importante na defesa do hospedeiro contra a infecção por espécies de Leishmania. Esse protozoário é um parasita intracelular de macrófagos, e para o controle da infecção é necessária a ativação dessas células e a formação de granulomas.^1,2,7,8 A maioria dos patógenos induz a um rápido aumento na produção da citocina em uma tentativa do organismo em controlar a infecção. A terapia anti-TNF prejudica esse esforço inicial, aumentando a suscetibilidade e diminuindo a habilidade de combater infecções como a leishmaniose.² Em um estudo com camundongos infectados por Leishmania major, a presença de anticorpos anti-TNF relacionou-se a uma importante diminuição da ação leishmanicida de macrófagos, assim como ao desenvolvimento de lesões cutâneas maiores.⁷ O TNF é implicado não somente na indução da formação de granulomas, mas também em sua manutenção, podendo explicar a participação da terapia anti- TNF-α na reativação de doenças granulomatosas.⁸

Os casos de leishmaniose cutânea em pacientes em uso de biológicos são pouco descritos na literatura. Em pesquisa realizada na base de dados PubMed/MEDLINE foram encontrados seis casos de LTA relacionados a essa terapia: três pacientes estavam em uso de infliximabe (IFX),^2,4,6 e os outros três faziam uso de ADA.^8-10 Nenhum artigo relacionando etanercepte (ETN) a este tipo de apresentação clínica da leishmaniose foi encontrado. A associação com a forma visceral, no entanto, tem sido mais extensamente descrita.⁴

Considerando-se o importante papel do TNF-α nas defesas do organismo, os principais efeitos adversos esperados em pacientes em terapia anti-TNF são de caráter infeccioso.⁶ Vários ensaios clínicos randomizados concluíram que o uso de agentes como IFX e ADA resulta em risco aumentado de infecções.⁵ O risco de desenvolvimento de infecções oportunistas parece ser maior no primeiro ano de tratamento, especialmente nos primeiros meses,^3,5 com tendência de mais complicações infecciosas em pacientes em uso de IFX em relação aos que estão em uso de ADA ou ETN.⁵ Manifestações atípicas, formas disseminadas e reações paradoxais ao tratamento são as apresentações clínicas mais comuns de infecções oportunistas nesses pacientes.³

Apesar do uso de tais medicações, nossa paciente desenvolveu resposta ao Teste de Montenegro e respondeu bem ao tratamento com Glucantime^®, não apresentando lesões cutâneas disseminadas ou recidivas - ou seja, parece não ter modificado o curso natural da doença. Pessoas sem qualquer patologia também podem desenvolver LTA quando viajam para zonas endêmicas. Acreditamos, assim, que no presente caso parece não haver associação entre o uso de tais drogas e o aparecimento da úlcera. Novos estudos, entretanto, são necessários para esclarecer melhor a existência de relação.

Infelizmente, não há formas sistemáticas de vacinação contra a leishmaniose, apesar de haver relatos de vacinas eficazes.^11-13 Então, recomendam-se medidas gerais ao viajar para zonas endêmicas, como o uso de repelentes e de roupas mais cobertas, evitando exposição no horário de atividade do vetor (crepúsculo e noite).¹

Embora a presença de epidemiologia positiva não contraindique o uso de medicamentos como o ADA, um acompanhamento rigoroso deve ser mantido nesses casos. Até o momento, não existem evidências suficientes que torne necessária a pesquisa de leishmaniose como screening para o tratamento com medicação biológica.

REFERÊNCIAS

1. Ministério da Saúde. Manual de vigilância da leishmaniose tegumentar americana. Brasília, DF, Brasil. 2007. [Accessed at: 05/02/2011]. Available from: http://portal2.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/manual_lta_2ed.pdf.

2. Mueller MC, Fleischmann E, Grunke M, Schewe S, Bogner JR, Löscher T. Relapsing cutaneous leishmaniasis in a patient with ankylosing spondylitis treated with infliximab. Am J Trop Med Hyg 2009;81(1):52-4.

3. Garcia-Vidal C, Rodríguez-Fernández S, Teijón S, Esteve M, Rodríguez-Carballeira M, Lacasa JM et al. Risk factors for opportunistic infections in infliximab-treated patients: the importance of screening in prevention. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28(4):331-7.

4. Xynos ID, Tektonidou MG, Pikazis D, Sipsas NV. Leishmaniasis, autoimmune rheumatic disease, and anti-tumor necrosis factor therapy, Europe. Emerg Infect Dis 2009;15(6):959-9.

5. Martin-Mola E, Balsa A. Infectious complications of biologic agents. Rheum Dis Clin North Am 2009;35(1):183-99.

6. Hakimi S, Rivière S, Del Giudice P, Dereure J, Le Quellec A. Localized Cutaneous Leishmaniasis due to Leishmania infantum in a patient Treated with Infliximab. Dermatology 2010;220(1):63-5.

7. Liew FY, Parkinson C, Millott S, Severn A, Carrier M. Tumour necrosis factor (TNFa) in leishmaniasis. I. TNF alpha mediates host protection against cutaneous leishmaniasis. Immunology 1990;69(4):570-3.

8. Franklin G, Greenspan J, Chen S. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy provokes latent leishmaniasis in a patient with rheumatoid arthritis. Ann Clin Lab Sci 2009;39(2):192-5.

9. Baltà-Cruz S, Alsina-Gibert M, Mozos-Rocafort A, Cervera C, Colomo-Saperas L, Del Río A et al. Pseudolymphomatoid cutaneous leishmaniasis in a patient treated with adalimumab for rheumatoid arthritis. Acta Derm Venereol 2009;89(4):432-3.

10. Schneider P, Bouaziz JD, Foulet F, Duong TA, Allanore LV, Bagot M. Multifocal cutaneous leishmaniasis due to Leishmania infantum under adalimumab therapy. Ann Dermatol Venereol. 2009;136(11):815-6.

11. Llanos-Cuentas A, Calderón W, Cruz M, Ashman JA, Alves FP,

Coler RN et al. A clinical trial to evaluate the safety and immunogenicity of the LEISH-F1+MPL-SE vaccine when used in combination with sodium stibogluconate for the treatment of mucosal leishmaniasis. Vaccine 2010;28(46):7427-35.

12. Sukumaran B, Madhubala R. Leishmaniasis: current status of vaccine development. Curr Mol Med 2004;4(6):667-79.

13. Mayrink W, Williams P, da Costa CA, Magalhães PA, Melo MN, Dias M et al. An experimental vaccine against American dermal leishmaniasis: experience in the State of Espírito Santo, Brazil. Ann Trop Med Parasitol 1985;79(3):259-69.

Recebido em 20/02/2011.

Aprovado, após revisão, em 05/03/2012.

Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.

Serviço de Reumatologia do Hospital Geral de Fortaleza - HGF.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Maio 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  20 Fev 2011
• Aceito
  05 Mar 2011