Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide

DOCUMENTOS DE DIRETRIZES

Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide

Licia Maria Henrique da Mota^I,*; Bóris Afonso Cruz^I; Claiton Viegas Brenol^I; Ivânio Alves Pereira^I; Lucila Stange Rezende-Fronza^I; Manoel Barros Bertolo^I; Max Vitor Carioca Freitas^I; Nilzio Antônio da Silva^I; Paulo Louzada-Junior^I; Rina Dalva Neubarth Giorgi^I; Rodrigo Aires Corrêa Lima^I; Wanderley Marques Bernardo^II; Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro^I

^ISociedade Brasileira de Reumatologia, São Paulo, SP, Brasil

^IIAssociação Médica Brasileira, São Paulo, SP, Brasil

Introdução

A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica, inflamatória, autoimune, caracterizada pelo comprometimento da membrana sinovial preferencialmente das articulações periféricas. Estima-se que a prevalência da AR seja de 0,5%-1% da população, predominando no gênero feminino e na faixa etária dos 30 aos 50 anos^1,2(B).

O acometimento em geral simétrico das pequenas e grandes articulações é a característica principal da AR; o envolvimento das mãos e pés é comum. O caráter crônico e destrutivo da doença pode levar à importante limitação funcional, com perda da capacidade laboral e da qualidade de vida, a menos que o diagnóstico seja feito em fase inicial da doença e que o tratamento determine melhora clínica³(B). Além da deformidade irreversível e da limitação funcional, pacientes com AR e doença avançada podem apresentar menor sobrevida, o que confirma a gravidade desta doença⁴(B)⁵(D).

Os custos relacionados à AR são elevados, o que decorre tanto de fatores diretos (gastos com diversos medicamentos, alguns deles de alto custo, como as drogas biológicas, despesas médicas e hospitalares) quanto indiretos (perda da produtividade pessoal, absenteísmo e pagamento de aposentadorias por invalidez, naqueles com perda total da capacidade laborativa)⁶(B).

Nas últimas duas décadas, houve grande avanço no conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da AR, com o desenvolvimento de novas classes terapêuticas e implementação de diferentes estratégias de tratamento e acompanhamento dos pacientes, como controle intensivo da doença e intervenção na fase inicial dos sintomas⁷(D). O período inicial da doença, em especial seus 12 primeiros meses, a chamada AR inicial⁵(D), é considerado uma janela de oportunidade terapêutica, ou seja, um momento em que a intervenção farmacológica rápida e efetiva pode mudar o curso da doença em longo prazo. Esses fatores resultaram no melhor controle clínico da doença, com a possibilidade de remissão sustentada da AR^7,8(D).

Tratamento da AR

O tratamento da AR inclui educação do paciente e de sua família, terapia medicamentosa, fisioterapia, apoio psicossocial, terapia ocupacional e abordagens cirúrgicas. As terapias medicamentosas, que serão abordadas neste documento, incluem uso de anti-inflamatórios não hormonais (AINH), corticosteroides, drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) sintéticas e biológicas e drogas imunossupressoras.

As DMCD devem ser indicadas para todo paciente a partir da definição do diagnóstico de AR⁹(B). A utilização de DMCD em pacientes com artrite indiferenciada e biomarcadores preditores de AR, como a positividade dos anticorpos antipeptídeos citrulinados cícliclos (anti-CCP) e/ou fator reumatoide (FR), pode ser considerada¹⁰(B).

A Tabela 1^11-44(A)^45-64(B)^65-80(D) resume as principais DMCD utilizadas no Brasil, sua apresentação, dose e considerações sobre monitoração.

1. Tratar a doença com o objetivo de se atingir remissão é um alvo factível?

Estabelecido o diagnóstico da AR, é importante a avaliação inicial da doença, incluindo aqui a monitoração adequada da atividade da doença, avaliando-se não apenas o acometimento articular, mas também as manifestações extra-articulares e a ocorrência de comorbidades.

Alguns dos parâmetros validados que se correlacionam com a atividade da AR são: escalas visuais da dor pelo paciente, da atividade de doença pelo paciente e pelo médico, número de articulações dolorosas e edemaciadas, instrumentos de avaliação da capacidade funcional (como o Health Assessment Questionnaire - HAQ), provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação, VHS, e/ou proteína C-reativa, PCR), fadiga, duração da rigidez matinal, radiografia de mãos, punhos e pés e índices de qualidade de vida (como o SF-36 - Short form ₃₆₎81-83_(A)84_(B)85,86_(C).

Utilizando esses parâmetros, foram criados e validados índices compostos da atividade de doença (ICAD). Os principais índices são baseado na contagem de 28 articulações (Disease Activity Score 28), o índice simplificado de atividade de doença (SDAI -Simplified Disease Activity Index) e o índice clínico de atividade de doença (CDAI - Clinical Disease Activity Index). Esses índices utilizam uma contagem articular mais simplificada, de 28 articulações (IFP, MCF, punhos, cotovelos, ombros e joelhos bilateralmente) e determinam um valor numérico para atividade da AR. As Tabelas 2, 3 e 4 detalham melhor como calcular e utilizar tais índices^87-95(A)⁹⁶(B).

Existe uma boa correlação entre os ICAD (CDAI, SDAI e DAS28), e qualquer um deles pode ser utilizado isoladamente. Pacientes que estão em remissão ou baixa atividade de doença, por qualquer índice, também apresentam menor progressão radiográfica e melhor evolução funcional. Portanto, deve-se sempre objetivar manter o paciente em remissão clínica, ou, se isso não for possível, ao menos em estado de baixa atividade de doença⁸⁷(A).

Em pacientes adultos com AR ativa com tempo de duração variando entre quatro meses a cinco anos, mas principalmente entre um a dois anos, o uso de metotrexato (MTX), principalmente em combinação com outras DMCD (ouro, cloroquina ou sulfassalazina) leva à remissão clínica, medida pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR), de 14,0%⁹⁷(B), 33,3%⁹⁸(A), 38,0%³(B) e 95%⁹⁹(A); os melhores resultados são verificados nos primeiros seis meses após o tratamento. Pelo critério DAS-28, o índice de remissão em 24 meses é de 76%¹⁰⁰(B).

Em associações de MTX com infliximabe, a remissão em pacientes com menos de 36 meses de AR medida entre 54 semanas e 24 meses atinge níveis de 70%, pelo critério ACR¹⁰¹(A) e de 21,3%, pelo critério SDAI¹⁰²(A). De forma semelhante, associações de MTX com etanercepte alcançam índices de remissão, em períodos de 12 a 36 meses, de 37% (DAS-44 < 1,6)¹⁰³(A), de 50% (DAS-28 < 2,6)^43,45,104(A) e de 50% (DAS-28 < 3,2)¹⁰⁵(A).

A remissão, medida por meio do parâmetro DAS-28 < 2,6, em pacientes com AR ativa (12 meses) em uso de adalimumabe e MTX, varia de 43%-45% em 4 a 9 anos^28,106(A). A remissão medida pelo critério SDAI é de 15% em 24 meses¹⁰⁷(B). A presença inicial (nos primeiro 12 meses) de remissão nesses pacientes, mensurada por diferentes critérios, é: EULAR (DAS-28) de 47,7%, ACR 70 de 50,8% e DAS-28 de 32,3%¹⁰⁸(B).

A resposta ao tratamento da AR recente (menos de 24 meses de doença) com associações de DMCD (MTX, ouro, cloroquina ou sulfassalazina) também tem sido medida por meio da remissão, em períodos que variam entre 2-11 anos, valendo-se de vários critérios ou parâmetros, com valores também distintos: ACR (14%-48%)^109-113(B), DAS < 2,4 (39%-43%)^114,115(B) e DAS28 < 2,6 (23%-51%)^116,117(B).

Recomendação

A remissão em pacientes com AR, aferida por qualquer um dos parâmetros objetivos de atividade da doença (DAS, DAS28, SDAI e CDAI), deve ser considerada como objetivo central do tratamento desses pacientes.

2. A instituição precoce de tratamento para a AR traz beneficios em relação ao início de tratamento mais tardio, com relação a prognóstico clínico e radiográfico?

Em pacientes que iniciaram o tratamento com DMCD não biológicas, o índice de remissão em 12 meses, definido como escore CDAI < 2,8, foi de 21,3% naqueles com menos de 5 anos de doença, comparado com 19,6% nos pacientes com duração de doença entre 6-10 anos, e 13,5% nos com mais de 11 anos de doença. Há, portanto, maior chance de resposta (remissão), de 1,7% (NNT = 60) e de 7,8% (NNT = 13) quando o tratamento com DMCD sintéticas não biológicas é instituído com menos de 5 anos de doença, quando comparado com pacientes com diagnóstico entre 6-10 anos, ou mais de 11 anos de doença, respectivamente⁵¹(B).

Já em pacientes que receberam tratamento com DMCD biológica anti-TNF, o benefício do início da terapia antes de 5 anos de doença é de 4,6% (NNT = 22) e 9,5% (NNT = 10), quando comparado com 6-10 anos ou mais de 11 anos, respectivamente⁵¹(B). A porcentagem de pacientes que obtém remissão sustentada se mantém maior nos pacientes com menos de cinco anos de doença, ao longo do tratamento.

Em pacientes com diagnóstico de AR e menos de cinco anos de início dos sintomas, o uso de DMCD sintéticas (MTX, leflunomida, sulfassalazina, cloroquina/idroxicloroquina, sais de ouro por via parenteral, ciclosporina) antes do primeiro ano de sintomas produz menor progressão radiográfica da doença (medido pelo dano articular por meio do escore Ratingen), quando comparado ao início do tratamento em pacientes com sintomas de duração entre um e cinco anos. Os pacientes com quatro anos de sintomas têm 0,31% maior chance de progressão das lesões articulares ao ano quando comparado aos pacientes tratados com menos de um ano de sintoma¹¹⁸(B).

O início de tratamento com DMCD precoce (< 9 meses de início dos sintomas) produz redução relativa de 33% na progressão radiológica da doença no seguimento de três anos¹¹⁹(B).

Sabe-se também que a instituição de tratamento com 3 g/dia de sulfassalazina ou > 15 mg/semana de MTX, nos primeiros três meses de início de sintomas, quando comparado com o início do mesmo tratamento após 12 meses, produz os seguintes resultados: aumento do número de pacientes com resposta (medido pelo DAS-28 < 3,2) em 32 meses de 40% (NNT=2); redução em quatro vezes na progressão de dano articular (medido pelo escore radiológico de Larsen); e aumento de 35% (NNT= 3) do número de pacientes que alcançam ACR 50% e 70%¹²⁰(B).

Entretanto, há evidência de que, em pacientes com início de sintomas a menos de 24 meses, a instituição de terapia com DMCD não biológicas com menos de cinco meses de sintomatologia não produziu diferença no índice de resposta medido pelo ACR (20 ou 50) pelo DAS-44 < 1,6, quando comparado com os pacientes que iniciaram o tratamento após cinco meses¹²¹(B).

Considerando-se quatro meses após o início dos sintomas como o ponto de corte para demora ou retardo no tratamento com 1,0 g de sulfassalazina (monoterapia), ou 500 mg de sulfassalazina duas vezes ao dia, 7,5 mg de metotrexato por semana, 300 mg de hidroxicloroquina e 5 mg de prednisolona ao dia (terapia combinada), verifica-se que, nos pacientes submetidos à monoterapia, o índice de remissão da doença é 24% maior (NNT = 4) quando o tratamento é precoce (< 4 meses), apesar de ser semelhante nos pacientes submetidos à terapia combinada¹¹⁰(B).

Em pacientes com AR em fase inicial tratados por 2 anos com DMCD (MTX, associado ou não ao adalimumabe), pode-se demonstrar que o acréscimo de tempo para se obter a remissão (SDAI) no primeiro ano de tratamento está acompanhado de acréscimo na progressão de dano articular, avaliado por imagem, no segundo ano¹⁰⁷(B).

Recomendação

A instituição de tratamento para pacientes com AR deve ser precoce (nos primeiros meses após o início dos sintomas), o que aumenta o índice de resposta clínica (NNT de 2-4) e reduz a progressão radiológica de dano articular nos primeiros anos de tratamento.

3. O uso de corticoesteroides na fase inicial da doença melhora o prognóstico do paciente?

O efeito mais conhecido e esperado dos corticosteroides na AR é a melhora do processo inflamatório e da dor. Contudo, atualmente, há evidência para indicá-los como participantes da modificação do curso da doença, em associação com as DMCD¹⁴(A)⁶⁶(D).

A maior parte dos trabalhos sobre o uso de corticosteroide no tratamento da AR sugere a utilização da prednisona ou prednisolona em doses baixas (< 15 mg/dia). Não há estudos comparativos que permitam indicar doses mais altas preferencialmente no início do tratamento¹⁴(A)⁶⁶(D).

Como os corticosteroides têm vários eventos colaterais, seu tempo de uso deve ser abreviado ao mínimo possível. Se seu uso for previsto por três meses ou mais, deve ser feita suplementação de cálcio e vitamina D. A utilização de drogas antirreabsortivas como os bisfosfonatos pode ser considerada em pacientes com fatores de risco para fraturas ou resultado de densitometria óssea⁵⁰(B).

Aconselha-se a utilização de proteção gástrica com inibidor de bomba de próton em pacientes com uso concomitante de corticosteroide e anti-inflamatório não esteroidal⁶⁷(D).

O uso de corticosteroide intra-articular pode ser considerado a qualquer momento do tratamento, em pacientes que mantenham doença ativa em poucas articulações⁶⁷(D). Em pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de sintomas) e acometimento de articulações metacarpofalangeanas, a utilização de MTX associado à infiltração intra-articular de metilprednisolona pode reduzir a perda óssea nas articulações inflamadas¹²²(B).

A prednisona (dose de 12,5 mg/dia por 2 semanas e 6,25 mg/dia por 12 meses) associada ao MTX (15 mg/semana), em pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de doença), permite aumento no índice de remissão (segundo o DAS) em 6 meses de 43,4% (NNT: 2)¹¹⁵(B).

Em pacientes com artrite em fases iniciais (menos de 16 semanas de sintomas), o uso de glicocorticoide intramuscular (uma injeção de 120 mg de metilprednisolona) não traz benefício com relação à remissão dos sintomas ou ao desenvolvimento de AR em 52 semanas¹²³(B).

O uso de 1-4 mg de prednisona por dia, durante 24 semanas, em pacientes com AR, reduz o risco de perda de adesão ao tratamento por falta de eficácia em 31% (NNT: 3)¹²⁴(A).

Em pacientes com AR, o tratamento associado de MTX (15 mg por semana) e prednisolona (60 mg por dia, com redução progressiva) durante 24 meses reduz a progressão radiológica, melhora a resposta funcional (HAQ), mas aumenta o número de pacientes com perda de adesão ao tratamento em 7% (NNH: 14)125(A).

A combinação de MTX (15 mg/semana) e prednisona (60 mg/dia) em pacientes com AR leva, em 12 meses, ao aumento no índice de remissão (DAS < 2,4) em 18% (NNT: 6), aumento na resposta clínica (ACR) e melhora na capacidade funcional (HAQ), e menor progressão radiológica, em comparação ao tratamento sem a prednisona⁵⁶(B)¹²⁶(A). Entretanto, apesar de não haver aumento nos eventos adversos, os pacientes referem maior intolerância à associação¹²⁷(B).

O tratamento de pacientes com AR inicial (menos de 12 meses de sintomas) utilizando DMCD associadas com prednisolona (7,5 mg/dia) durante 24 meses reduz a progressão radiológica das lesões articulares (Sharp escore) e aumenta a remissão da doença (DAS-28) em 22,7% (NNT: 4), com poucos eventos adversos¹²⁸(A).

O uso de budesonida (9 mg/dia) ou prednisona (7,5 mg/dia) em pacientes com AR (menos de 12 meses de doença) por 12 semanas determina melhora na atividade da doença (número de articulações acometidas) e melhora funcional (HAQ)¹²⁹(B).

Não há aumento do benefício clínico com o uso de prednisona 10 mg/dia, durante 24 meses, em pacientes com AR em fase inicial. Entretanto, há evidências da redução de progressão radiológica de lesões articulares, e não há aumento no índice de fraturas ósseas^130,131(A).

A associação de prednisolona (dose inicial de 30 mg/dia e de manutenção de 4,5 mg/dia) e DMCD em pacientes com AR recente resulta, em 12 meses, apenas redução na progressão radiológica das lesões (Larsen escore)¹³²(B).

Recomendação

O uso de corticosteroide em pacientes com AR em fase inicial, sobretudo de prednisona diária, associada a drogas modificadoras do curso da doença, principalmente o MTX, por 12 a 24 meses, traz benefício clínico e radiológico. Como os corticosteroides têm vários eventos colaterais, seu tempo de uso deve ser abreviado ao mínimo possível, bem como sua dose deve ser a menor possível.

4. A prescrição de anti-inflamatórios altera o prognóstico da doença, com relação à evolução clínica e radiográfica?

Os AINH são úteis para diminuir o processo inflamatório e a dor, principalmente no início da doença, pois as DMCD não têm ação imediata. Podem ser empregados também quando não se obtém controle completo da atividade e em reagudizações da doença⁴⁷(B)⁶⁵(D).

Pacientes com menos de 12 meses de diagnóstico de AR submetidos ao tratamento com AINH inicialmente (12 meses) de forma isolada e, se necessário, DMCD, em comparação aos que receberam DMCD desde o início do tratamento (sais de ouro, cloroquina, MTX ou sulfassalazina) têm pior resposta clínica em cinco anos medida por VHS (em mm/hora), escore médio de dor (escala visual analógica, VAS-100 mm), escore articular (Índice articular de Thompson - edema e dor articular - 0 a 534), bem-estar geral (VAS-100 mm), duração da rigidez matinal (máximo 720 minutos), força de preensão (kPa) aferida por vigorímetro, e incapacidade funcional medida pelo HAQ (0-3)¹³³(B). Dos pacientes que utilizaram o AINH inicial por 14 meses (na média), 86% desses descontinuam o tratamento por inefetividade, seguindo com o uso de DMCD por 42 meses (na média). Em pacientes que permanecem com o uso de AINH até o final de cinco anos, houve pior evolução clínica e radiológica em compração aos que descontinuaram o tratamento¹³³(B).

Além disso, pacientes adultos com no mínimo seis meses de doença e antecedente de resposta clínica ao AINH, em tratamento por 12 semanas com etoricoxibe 90 mg/dia, ou naproxeno 500 mg duas vezes ao dia, apresentam índices de descontinuidade por ineficácia variando de 12%-20% e 10%- 50%, respectivamente. No entanto, nos pacientes que permanecem sob tratamento, há sinais de benefício mensurado pelos escores de avaliação global pelo paciente (PGA, patient global assessment), Investigator of Global Assessment of Disease Activity e número de articulações com edema^134,135(A).

Pacientes com 12 meses de diagnóstico de AR foram submetidos a tratamento com sulfassalazina 1-2 g/dia comparado a diclofenaco 100 mg/dia. Dos pacientes, 11% e 20% dos pacientes, respectivamente, não completaram os 12 meses de tratamento por ineficácia. O número de erosões radiológicas foi significativamente maior nos pacientes tratados com diclofenaco. Além disso, nos escores de atividade da doença (VHS e DAS), edema articular, avaliação global pelo paciente e HAQ, os pacientes tratados com sulfassalazina tiveram resultados 65%-82% superiores ao AINH¹³⁶(B).

O uso de diclofenaco no tratamento da AR em atividade, apesar de descontinuidade de 15%, produz resposta significativa em 12 semanas, nos critérios ACR20, avaliação global pelo paciente,VAS para dor, no escore funcional HAQ e edema articular. Os desfechos medidos pela PCR e VHS não demonstram benefício significativo¹³⁷(A).

Paciente com AR há mais de três meses em uso de doses diferentes de celecoxibe (100 mg ou 200 mg ou 400 mg) ou de naproxeno (500 mg duas vezes ao dia) apresentam melhora funcional em 12 semanas (HAQ) e de qualidade de vida (SF36), como também melhora medida pelo ACR20, número de articulações acometidas, VAS de dor, HAQ e PGA, sem diferenças de resposta entre essas medicações. Entretanto, o naproxeno produz eventos adversos gastrointestinais em maio número de pacientes^138,139(A).

Pacientes com AR de no mínimo seis meses de duração, em uso de celecoxibe 200 mg ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia, por 24 semanas, reduzem, sem diferença entre os tratamentos, o edema e a rigidez articular e os índices do escore de PGA. Entretanto, os eventos adversos gastrointestinais estão significativamente mais presentes nos pacientes tratados com diclofenaco¹⁴⁰(A).

Há indícios de que o uso de AINH associado a DMCD seja fator de prognóstico favorável à remissão dos pacientes com AR¹⁴¹(B). A escolha dos AINH deve ser individualizada, pois não há superioridade conhecida de qualquer fármaco dessa classe. Maior controle, substituição, suspensão, menor tempo de utilização e menores doses devem ser os cuidados, se houver condições clínicas que possam ser agravadas pelos AINH, como por exemplo, hipersensibilidade prévia a AINH, hipertensão arterial sistêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, doença gastrointestinal, insuficiência arterial, hepatopatia e distúrbios de coagulação⁴⁸(B).

Para os pacientes com história prévia de doença gastrointestinal, os inibidores seletivos de ciclo-oxigenase 2 (COXIB) apresentam menor risco em relação aos demais AINH⁴⁹(B). Para aqueles com maior risco de doença cardiovascular, o uso de anti-inflamatórios em geral deve ser cauteloso¹³(A).

Recomendação

O uso de AINH como início de tratamento isolado nos pacientes com AR em atividade confere resposta clínica inferior nos primeiros 24 meses quando comparado com o tratamento associado com DMCD, além de cursar com alto índice de interrupção do tratamento por ineficácia. O índice de eventos adversos gastrointestinais, associado à descontinuidade do tratamento, ao curto tempo de avaliação de resposta ao tratamento, bem como ao pior prognóstico clínico radiológico, faz do tratamento da AR com AINH de forma isolada uma conduta não recomendada. Aparentemente, há sinais de que o uso de AINH associado a DMCD na fase inicial seja fator de prognóstico favorável à remissão nos pacientes com AR.

5. O metotrexato deve ser a primeira alternativa de tratamento?

O MTX é um agente imunomodulador, cuja ação consiste na inibição da síntese do DNA, RNA, timidinato e proteínas. Os efeitos anti-inflamatórios do MTX na AR parecem estar relacionados, pelo menos em parte, com a modulação do metabolismo da adenosina e efeitos possíveis nas vias do fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor). Os efeitos imunossupressores e tóxicos do MTX são devido à inibição da enzima envolvida no metabolismo do ácido fólico, a diidrofolato redutase, o que evita a redução de diidrofolato a tetraidrofolato ativo. O tempo até a concentração máxima é de 1-5 horas por via oral (VO) e de 30-60 minutos por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Elimina-sem por via renal entre 40%-90% de forma inalterada⁶⁸(D). O MTX é atualmente considerado o fármaco-padrão no tratamento da AR⁶⁹(D). Sua capacidade de reduzir sinais e sintomas de atividade da AR e melhorar o estado funcional do paciente foi demonstrada¹⁵(A). Também reduz a progressão das lesões radiográficas.

Recomenda-se que a dose inicial seja de 10-15 mg/semana, VO ou parenteral (IM ou SC). Caso não se observe melhora ou controle da doença com a dose inicial, deve-se aumentar a dose progressivamente a cada 2-4 semanas até alcançar a dose de 20-30 mg/semana, preferencialmente nas primeiras 12 semanas. A apresentação parenteral pode ser indicada em pacientes com intolerância gastrointestinal ou resposta inadequada à forma oral⁷⁰(D).

Os eventos adversos mais frequentemente observados são anemia, neutropenia, náuseas e vômitos, mucosite e elevação de enzimas hepáticas. Manifestações menos frequentes incluem pneumonia intersticial. Está contraindicado em pacientes que apresentam insuficiência renal, hepatopatias, etilismo, supressão da medula óssea e em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo anticoncepção. A gestação e a amamentação estão formalmente contraindicadas em pacientes que fazem uso de MTX. Pode ser usado com cautela em pacientes com pneumopatias leves e evitado em indivíduos com comprometimento pulmonar moderado ou grave⁷⁰(D).

Sugere-se que a administração do MTX deva ser associada ao uso de ácido fólico na dose de 5-10 mg/semana, 24-48 horas após o MTX, a fim de minimizar eventos adversos⁷⁰(D).

Recomendação

A eficácia do MTX está bem definida no tratamento da AR ativa e recente. O MTX é atualmente considerado o fármaco-padrão no tratamento da AR. Sua capacidade de reduzir sinais e sintomas de atividade da AR e melhorar o estado funcional do paciente foi demonstrada.Também reduz a progressão das lesões radiográficas.

6. Outras DMCD, como leflunomida, sulfassalazina e sais de ouro, são quivalentes ao MTX, em termos de eficácia e segurança, para o tratamento da doença?

Leflunomida

A leflunomida é um agente imunomodulador que inibe a enzima diidroorotato desidrogenase, envolvida na síntese da pirimidina, apresentando atividade antiproliferativa. A absorção é pelo trato gastrointestinal e a biotransformação ocorre provavelmente no fígado e parede gastrointestinal, sendo a leflunomida transformada principalmente em M1, o metabólito ativo responsável por todas as ações da medicação. O tempo para concentração máxima (pico) da M1 é de 6-12 horas, e a eliminação é renal e intestinal⁷¹(D).

A leflunomida melhora a atividade de doença, a qualidade de vida e reduz a progressão radiográfica¹⁸(A)⁵³(B).

É prescrita na dose de 20 mg/dia (VO)¹⁸(A)⁵³(B)⁷¹(D), mas dose de 20 mg em dias alternados pode ser utilizada.

Os eventos adversos incluem náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia, alterações das enzimas hepáticas, exantema cutâneo e hipertensão arterial sistêmica⁷¹(D). Está contraindicada em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando métodos anticoncepcionais, como também em pacientes com insuficiência renal e hepatopatias. A gestação e a amamentação estão formalmente contraindicadas em pacientes que fazem uso de leflunomida, sendo recomendada sua suspensão até dois anos antes de uma possível gravidez. Em casos de intercorrências, em especial na gravidez, a leflunomida pode ser eliminada com a utilização de colestiramina na dosagem de 8 g/3 vezes ao dia, por 11 dias⁷¹(D).

A comparação entre MTX (25 mg/dia) e leflunomida (20 mg/dia), associados à prednisona, durante 24 semanas em pacientes com AR há mais de 2,4 anos, não demonstrou diferença na resposta clínica medida pelo DAS-28¹⁴²(B).

Em revisão sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) que estudaram o uso de leflunomida em pacientes com AR ativa, concluiu-se que não há diferença em relação aos resultados clínicos, quando comparada ao uso de MTX¹⁴³(A).

Em pacientes com AR em atividade, o uso da leflunomida (20 mg/dia) em comparação com o MTX (15 mg/semana), por quatro meses, não demonstrou diferença na resposta clínica (ACR e VAS) ou funcional (HAQ), mas apresentou melhores resultados segundo os critérios de imagem por RM¹⁴⁴(A). Devemos observar, no entanto, que essa comparação foi feita com doses de MTX submáximas.

Não houve diferença entre leflunomida (20 mg/dia) e MTX (15 mg/semana) com relação à resposta clínica (ACR) em 24 meses, no tratamento de pacientes com AR, mas a resposta funcional (HAQ) foi superior com o uso da leflunomida¹⁴⁵(A).

Em 24 meses de tratamento da AR com leflunomida (20 mg/dia) ou MTX (15 mg/semana), os resultados foram semelhantes comparando-se as duas formas de tratamento quanto ao ACR, edema articular, avaliações globais e com relação à resposta radiológica¹⁴⁶(A). A resposta funcional (HAQ) também foi semelhante nas duas formas de tratamento¹⁴⁶(A).

O uso de leflunomida (20 mg/dia) em pacientes com AR ativa produziu efeitos semelhantes quanto à progressão radiológica da doença, quando comparado ao MTX (15 mg/semana)¹⁴⁷(B).

A resposta clínica (ACR) e radiológica de pacientes com AR de duração maior que seis meses foi semelhante quando os mesmos foram tratados por 52 semanas com leflunomida (20 mg/dia) ou MTX (7,5 mg/semana)¹⁴⁸(A). Entretanto, os resultados funcionais foram melhores em alguns componentes do HAQ e SF-36 nos pacientes que fizeram uso de leflunomida¹⁴⁹(A). Ressaltamos, entretanto, mais uma vez, que a dose de MTX utilizada nesse estudo foi inferior às doses habitualmente utilizadas no tratamento da AR.

A tolerância ao tratamento de pacientes com AR ativa com MTX (15 mg/semana) foi superior à terapêutica com leflunomida (20 mg/dia), mas a eficácia clínica e radiológica em 12 meses foi semelhante^150,151(A)¹⁵²(B).

Sulfassalazina

A sulfassalazina pertence ao grupo dos salicilatos e sulfamidas. É desdobrada pelas bactérias intestinais na sulfapiridina e ácido 5-aminosalicílico. A sulfapiridina tem vários efeitos imunomodulatórios, como inibição da produção de prostaglandinas, de diversas funções neutrofílicas e linfocitárias e da quimiotaxia. É também um inibidor de enzimas dependentes do folato. O pico de concentração sérica é de aproximadamente 1,5-6 horas, a meia-vida de eliminação de 5-10 horas, o metabolismo é feito no trato gastrointestinal (via flora intestinal) e a excreção é renal (75%-91%)¹⁶(A).

É considerada mais efetiva que o placebo na redução da atividade da doença, no controle da dor e na avaliação clínica global. Confirmou-se sua eficácia clínica e interferência sobre a progressão radiográfica¹⁶(A).

É usualmente prescrita na dose de 1-3g/dia (VO)^16,17(A).

Os eventos colaterais incluem intolerância gastrintestinal (anorexia, náuseas, vômitos), exantema cutâneo, elevação de enzimas hepáticas, úlceras orais e mielossupressão (leucopenia com neutropenia). Raramente observam-se pneumonia de hipersensibilidade, manifestações neurológicas ou alterações da fertilidade masculina. A maioria dos efeitos é de caráter benigno e reversível com a retirada da droga¹⁷(A).

Está contraindicada em pacientes com história de hipersensibilidade a sulfas, salicilatos ou a qualquer componente da fórmula da sulfassalazina e indivíduos com porfiria^16,17(A).

Não houve diferença na resposta clínica (DAS < 2,4) de pacientes com AR frente à monoterapia com MTX (15 mg/semana) ou sulfassalazina (40 mg/kg/dia), apesar de que a combinação entre as duas formas de tratamento produziu melhores resultados em 18 meses¹⁴(A).

Em pacientes com menos de 12 meses de AR, o tratamento com sulfassalazina (2 g/dia), quando comparado com MTX (15 mg/semana), produziu em 52 semanas resultados semelhantes (DAS, EULAR e ACR), entretanto sua combinação pareceu aumentar o benefício medido pelo DAS⁶⁶(D).

Sais de ouro

Os sais de ouro, especificamente sob as formas injetáveis (aurotioglicose e aurotiomalato) são capazes tanto de reduzir os sintomas constitucionais e articulares quanto de retardar a evolução radiográfica da AR²²(A). Podem ser usados em monoterapia ou em combinação com outros agentes²³(A).

A dose habitual é de 50 mg/semana, iniciando-se habitualmente com 25 mg/semana, sendo possível o aumento dos intervalos de aplicações para doses quinzenais e mensais após controle do quadro. A dose cumulativa não deve ultrapassar 3 g^22,23(A).

Seu perfil de toxicidade inclui mielotoxicidade (marcadamente trombocitopenia), úlceras orais, reações cutâneas (dermatite esfoliativa), nefropatia (podendo haver proteinúria nefrótica) e doença intersticial pulmonar^22,23(A).

Embora tenham sido citados em recentes recomendações internacionais⁶⁶(D), atualmente os sais de ouro são muito pouco utilizados no Brasil, dados os seus eventos adversos e a dificuldade de aquisição da droga em nosso meio.

A comparação entre MTX (15 mg/semana) e sais de ouro (50 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR (duração > 4 meses) demonstra melhores resultados clínicos (edema e rigidez articular) no primeiro ano nos pacientes tratados com sais de ouro, mas semelhança no terceiro ano de seguimento. Há maior toxicidade no primeiro e no terceiro ano (aumento do risco de 38% - NNH: 3)^98,153(A) e semelhança nos resultados quanto à progressão radiológica em um¹⁵⁴(A) e três anos²²(A).

O uso de sais de ouro (50 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR apresenta eficácia (clínica e funcional) semelhante ao tratamento com MTX (20 mg/semana), mas com aumento de toxicidade de 24% (NNH: 4)¹⁵⁴(A).

Recomendação

Leflunomida, sulfassalazina e sais de ouro parecem apresentar eficácia semelhante à do MTX no tratamento de AR ativa, havendo maior risco de intolerância, toxicidade e descontinuidade com essas drogas, em relação ao MTX.

7. Os antimaláricos são drogas eficazes no tratamento da AR?

Os antimaláricos vêm sendo usados no tratamento da AR há mais de 50 anos; eles são seguros e eficazes, sobretudo para formas iniciais e leves. O mecanismo de ação ainda é pouco conhecido, mas parece envolver múltiplos fatores: atividade anti-inflamatória (estabilização das membranas lisossomais, inibição de enzimas lisossômicas e da quimiotaxia e fagocitose de polimorfonucleares), interferência na produção de prostaglandinas, entre outros^19,20(A).

As duas formas disponíveis são o difosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina, sendo a última preferível devido a seu melhor perfil de segurança, sobretudo oftalmológico. A dose máxima diária do difosfato de cloroquina é de 4 mg/kg/dia e do sulfato de hidroxicloroquina de 6 mg/kg/dia VO, considerando-se o peso ideal do paciente. O início de ação é lento, levando de 3 a 4 meses para atingir o pico de eficácia em cerca de 50% dos pacientes.

Os eventos colaterais são diversos e incluem, entre outros, intolerância gastrintestinal (náuseas, vômitos, dor abdominal), hiperpigmentação da pele, cefaleia, tontura, miopatia, e retinopatia. Este último é infrequente, mas indica-se monitoração oftalmológica regular (avaliação inicial e anual após cinco anos, ou anual desde o princípio, se houver fatores de risco: pacientes com disfunção renal ou hepática, com maculopatia, idosos ou dose cumulativa superior a 1.000 g para o sulfato de hidroxicloroquina ou 460 g para difosfato de cloroquina)⁷²(D).

Em comparação com placebo, a hidroxicloroquina é eficaz, reduzindo os parâmetros clínicos e laboratoriais (VHS) analisados, embora isoladamente não tenha alterado a progressão radiográfica^19-21(A). Resultados similares foram observados com cloroquina, que apresenta menor custo. São contraindicadas em pacientes que apresentem alterações retinianas e de campo visual²¹(A)⁷²(D).

Embora seu uso seja tradicional no Brasil, muitas vezes em associação a outras DMCD, atualmente os antimaláricos são considerados drogas menos potentes, devendo ser usados em casos iniciais de AR ou artrite indiferenciada, com baixo potencial erosivo.

Existem vários estudos com esquemas terapêuticos dos quais a hidroxicloroquina participa, entretanto não permitem uma análise específica e individualizada dos efeitos da hidroxicloroquina no tratamento da AR em fase inicial.

Em pacientes com AR sem resposta ao uso de AINH, o tratamento com hidroxicloroquina (200-400 mg/dia) por 12 semanas, levou à redução do edema, rigidez e dor articular (20%, 23% e 26%, respectivamente), e aumentou a resposta clínica (ACR20) em 20% (NNT: 5). Não houve aumento dos eventos adversos¹⁵⁵(A).

O tratamento com hidroxicloroquina (7 mg/kg/dia) de pacientes com AR (tempo de doença menor que 24 meses) por 36 semanas reduziu o acometimento articular e a dor, como também melhorou a resposta funcional²⁰(A). O seguimento desses pacientes por 36 meses demonstrou melhor evolução quando comparado a pacientes tratados tardiamente (após 9 meses)¹⁵⁶(B).

Não houve diferença na resposta terapêutica e número de eventos adversos entre três doses diferentes de hidroxicloroquina (400 mg/dia, 800 mg/dia ou 1,2 g/dia) durante 24 semanas no tratamento da AR em fase inicial¹⁵⁷(B).

Pacientes (AR com mais de seis meses de doença) tratados previamente com a associação de MTX (15 mg/semana) e hidroxicloroquina (400 mg/dia) por 24 semanas, se beneficiaram de esquema de manutenção por mais 12 semanas contendo hidroxicloroquina¹⁵⁸(B).

Em pacientes com AR em fase inicial o tratamento com hidroxicloroquina (400 mg/dia durante 24 semanas) reduziu o acometimento articular em 10% (NNT: 10), diminuiu a dor em 19% (NNT: 5), melhorou a avaliação global do paciente em 16% (NNT: 6) e do médico em 12% (NNT: 8). Houve aumento de eventos adversos em 13% (NNH: 8)¹⁹(A).

A associação entre MTX (15 mg/semana) e hidroxicloroquina (200 mg/dia) no tratamento por seis meses de pacientes com AR em fase inicial aumentou a resposta clínica e reduziu a dor e o acometimento articular, em comparação ao tratamento com a monoterapia de hidroxicloroquina¹⁵⁹(B).

Associar hidroxicloroquina (400 mg/dia) no tratamento de pacientes com resposta parcial aos sais de ouro (seis meses) não trouxe benefício com relação à dor e ao acometimento articular¹⁶⁰(B).

Recomendação

O tratamento da AR em fases iniciais da doença com hidroxicloroquina nas doses de 200-400 mg/dia apresenta benefícios relacionados a dor, acometimento articular e de resposta clínica, demonstrado por meio de evidências fracas, seja pelas medidas impróprias utilizadas para demonstrar o benefício, pelo reduzido tamanho do benefício ou pela fraqueza da evidência de sustentação. Embora seu uso seja tradicional no Brasil, muitas vezes em associação a outras DMCD, atualmente os antimaláricos são considerados drogas menos potentes, devendo ser usados em casos iniciais de AR ou artrite indiferenciada, com baixo potencial erosivo.

DMCD biológicas

Um dos mais relevantes avanços em termos de terapia na AR foi o desenvolvimento das DMCD biológicas. Embora essas medicações sejam eficazes no controle da AR, ainda são necessários estudos de segurança a longo prazo. Encontram-se aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (AN-VISA) para uso no Brasil as seguintes DMCD biológicas:

• Bloqueadores do TNF: adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe

• Depletor de linfócito B: rituximabe;

• Bloqueador da co-estimulação: abatacepte;

• Bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6): tocilizumabe

Estão indicadas para os pacientes que persistam com atividade da doença, apesar do tratamento com pelo menos dois esquemas de DMCD sintéticas (pelo menos um deles sendo combinação de DMCD). O uso de agentes biológicos deve ser feito associado a um DMCD, preferencialmente MTX. Excepcionalmente, como discutido abaixo, uma DMCD biológica pode ser prescrita mais precocemente no curso do tratamento da AR, sobretudo em casos de doença com sinais de pior prognóstico (elevado número de articulações acometidas, erosões radiográficas na fase inicial da doença, fator reumatoide e/ou anti-CCP presentes em altos títulos).

Características sociais/educacionais/demográficas das diferentes macro-regiões brasileiras, como a dificuldade de aplicação de medicação SC por determinados pacientes e seus familiares, bem como a inexistência de centros de infusão para aplicação de medicação intravenosa em certos locais, podem determinar a escolha de uma ou outra DMCD biológica. Os centros de dispensação/infusão públicos ou privados das drogas devem informar os pacientes e familiares sobre o adequado acondicionamento de cada medicação, ou enviá-las diretamente para o local de infusão, para evitar perda de eficácia do tratamento. Recomenda-se que o uso desses fármacos seja indicado e monitorado por um reumatologista⁷⁸(D).

A associação de DMCD biológicas não deve ser utilizada pelo potencial risco de infecções graves

8. A instituição de terapia biológica com drogas anti-TNF, como o adalimumabe, o certolizumabe, o etanercepte, o infliximabe e o golimumabe, é eficaz e segura em pacientes com AR?

Atualmente, as DMCD biológicas mais utilizadas são os bloqueadores do TNF. O TNF é uma potente citocina inflamatória expressa em grandes quantidades no soro e no líquido sinovial de indivíduos com AR. Ela promove a liberação de outras citocinas inflamatórias, particularmente as interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 e estimula a produção de proteases. A inibição do TNF demonstrou ser uma forma efetiva e rápida de controlar a atividade da doença⁷⁹(D).

Em termos de eficácia, não existem dados que permitam afirmar a superioridade de qualquer um dos cinco agentes anti-TNF aprovados no Brasil para tratamento da AR^55,56(B).

Os anti-TNF devem ser utilizados em associação ao MTX ou outras DMCD, pois o uso combinado mostrou ser seguro e propiciou rápido benefício no controle da atividade da doença, comparado ao uso do anti-TNF como monoterapia. Em pacientes que apresentem contraindicações ao uso de DMCD sintéticas, os anti-TNF podem eventualmente ser prescritos em monoterapia⁷⁷(D)^26-31,43,44(A)^45,57,58(B).

Adalimumabe

O adalimumabe é um anticorpo monoclonal humano contra o TNF, prescrito para aplicação SC na dose de 40 mg uma vez a cada 2 semanas^28,33-37,45(A).O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e adalimumabe (40 mg ou 20 mg em semanas alternadas) demonstrou aumento na resposta clínica (ACR50) de 32% (NNT: 3) e de 28,2% (NNT: 4), respectivamente, quando comparado com a monoterapia com MTX. Ocorreu também redução na progressão radiológica e melhora funcional (HAQ), sem aumento nos eventos adversos¹⁶¹(A)¹⁶²(B).

O tratamento de pacientes com AR por meio da combinação de adalimumabe 40 mg em semanas alternadas com MTX (20 mg por semana) aumentou a resposta clínica (ACR50) em 21% (NNT: 5) e 16% (NNT: 6) quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, respectivamente. Houve também redução na progressão radiológica e aumento na remissão clínica (DAS-28 < 2,6) de 20% (NNT: 5) e de 22% (NNT: 5), quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, respectivamente⁵⁷(B).

A resposta clínica (ACR50) obtida com adalimumabe 40 mg em semanas alternadas, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com AR em concomitância com o uso de DMCD sintéticas, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17,6% (NNT: 6) e não aumentou o risco de eventos adversos e eventos adversos sérios³⁴(A).

A associação de adalimumabe nas doses de 20 mg ou 40 mg ou 80 mg associado ao MTX (15 mg/semana) durante 24 semanas quando comparado com a monoterapia com MTX, produziu aumento na resposta clínica (ACR50) em 23,8% (NNT: 4), 47,1% (NNT: 2) e 30,4% (NNT: 3), respectivamente, sem diferença na ocorrência de eventos adversos¹⁶³(A).

Certolizumabe

O certolizumabe pegol é um fragmento Fab de um anticorpo anti-TNF humanizado, com alta afinidade ao TNF, conjugado com duas moléculas de polietilenoglicol. É prescrito para aplicação SC na dose de 400 mg a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após isso, na dose de 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas^30,31,37(A).

O tratamento com certolizumabe 200 mg ou 400 mg a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado ao MTX (15 mg/semana), aumentou a resposta clínica (ACR50) em 29,5% (NNT: 3), reduziu a progressão radiológica das lesões e aumentou a resposta funcional (HAQ), quando comparado com a monoterapia de MTX. Houve aumento de eventos adversos sérios em 35% (NNH: 3) com ambos os regimes de certolizumabe. Não houve diferença de resposta ou eventos adversos entre as doses¹⁶⁴(A). Houve ainda evidências de impacto positivo na qualidade de vida desses pacientes³⁰(A). Pelo critério RAPID3 houve aumento na remissão de 32% (NNT: 3) nos pacientes tratados com certolizumabe¹⁶⁵(B), e a resposta clínica foi também superior pelo ACR escore híbrido¹⁶⁶(B).

Etanercepte

O etanercepte é uma proteína de fusão composta pelo receptor solúvel do TNF mais a região Fc da IgG, prescrita na dose de 50 mg em dose única semanal por via SC³⁶(A)^43,45,59(B).

Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR pode-se concluir que o tratamento com etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando comparado à monoterapia com MTX, aumentou a remissão da doença em 22,5% (NNT: 5) e reduziu a progressão radiológica das lesões¹⁰⁵(A). Esse efeito foi mantido após 24 meses de seguimento⁴⁵(B).

O uso de etanercepte (50 mg/semana) em pacientes com AR em atividade, durante 24 semanas, associado ou não à sulfassalazina (2-3 g/dia), foi superior quanto à resposta clínica (ACR50) em 32% a 38% (NNT: 3), entretanto houve aumento no número de infecções em 19,6% (NNH: 5), bem como de reações infusionais¹⁶⁷(A). Em 24 meses de seguimento, houve menor descontinuidade no tratamento por ausência de eficácia nos pacientes submetidos ao tratamento com etanercepte (NNT: 2), e o benefício permaneceu sustentado. Houve, no entanto, aumento na ocorrência de eventos adversos infecciosos e eventos adversos da aplicação local¹⁶⁸(B).

A análise da resposta clínica de pacientes com AR, pelo ACR-N, em 24 semanas de tratamento com etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana) foi maior em 6,1% (NNT: 17)¹⁶⁹(A). Após 52 semanas, a remissão da doença permaneceu evidente nos pacientes que recebem etanercepte, combinado ou não com MTX, sendo de 18,2% (NNT:6) e de 12,4% (NNT: 8), respectivamente¹⁷⁰(B). Também em 52 semanas houve redução na progressão radiológica da lesão nesses pacientes¹⁷¹(B).

Pacientes de AR tratados com etanercepte (50 mg/semana) apresentaram resposta clínica (ACR50) em três anos de 51%, mantida em cinco anos. Houve redução na atividade da doença (DAS < 2,4) em 44% dos pacientes. Entretanto, 44% dos pacientes apresentam episódios de infecção, podendo haver a ocorrência de neoplasias e morte relacionada ao tratamento^172,173(C).

Em 12 meses de tratamento de pacientes com AR, o uso de etanercepte 50 mg/semana produziu maior benefício do que a dose de 20mg/semana. Quando comparado com MTX (15 mg/semana), a resposta clínica (ACR50) foi semelhante, apesar de haver maior progressão radiológica das lesões e de eventos adversos nos pacientes tratados com MTX¹⁷⁴(A). Esses resultados foram mantidos em 24 meses de seguimento; a resposta funcional (HAQ) foi melhor em 18% (NNT: 6) nos pacientes que fizeram uso de etanercepte⁵⁹(B).

Em pacientes com resposta inadequada à associação de MTX (15 mg/semana) e etanercepte (50 mg/semana), o aumento da dose de etanercepte para 100 mg/semana não melhorou a resposta clínica desses pacientes¹⁷⁵(A).

Infliximabe

O infliximabe é um anticorpo monoclonal anti-TNF quimérico-humano/murino, prescrito na dose inicial de 3 mg/kg administrados via IV, seguida da mesma dose (3 mg/kg) nas segunda e sexta semanas e, a seguir, a cada oito semanas⁷⁶(D). Em pacientes com resposta insuficiente, a dose pode ser elevada para 5 mg/kg por infusão, ou o intervalo entre as doses reduzido. Doses maiores trazem pouco benefício terapêutico e maior risco de complicações infecciosas, pelo que devem ser evitadas no tratamento da AR^27,58(B)^36,38,44(A).

Em pacientes com AR não responsivos ao MTX (15 mg/semana), associar infliximabe (3 mg/kg inicialmente nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas), quando comparado à associação com sulfassalazina e hidroxicloroquina, aumentou a resposta clínica, pelo critério EULAR, em 14% (NNT: 7), e pelo critério ACR50 em 10% (NNT: 10)⁵⁸(B).

O tratamento de pacientes com AR utilizando infliximabe (3 mg/kg ou 10 mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6, e depois a cada 8 semanas) combinado com MTX (15 mg/semana), durante 22 semanas aumentou a resposta clínica em 22,4% (NNT: 5) e 25,7% (NNT: 4), e a remissão da doença (DAS-28 < 2,6) em 17,0% (NNT: 6) e 18,0% (NNT: 6), respectivamente. Não houve diferenças de resposta entre os dois regimes de tratamento com infliximabe. Não houve diferença de eventos adversos com o uso de infliximabe nesses pacientes, independente da dose¹⁷⁶(A).

O tratamento de pacientes com AR por meio da associação entre infliximabe 3 mg/kg ou 6 mg/kg, inicialmente nas semanas 0, 2 e 6, depois a cada 8 semanas e MTX (15 mg/semana), durante 54 semanas, aumentou a resposta clínica (ACR-N) em 12,5% (NNT: 8) e 20,3% (NNT: 5), respectivamente, a resposta clínica (ACR50) em 13,5% (NNT: 7) e 18,3% (NNT: 6), reduziu a progressão radiológica das lesões (escore Sharp) e aumentou a resposta funcional em 6,2% (NNT: 16) e em 16,0% (NNT: 6), respectivamente. Não houve diferença de eficácia entre os dois regimes de tratamento. Com o uso de infliximabe, houve aumento de eventos adversos sérios em 3,5% (NNH: 30), com a dose de 3 mg/kg e em 2,9% (NNH: 33), com a dose de 6 mg/kg¹⁷⁷(A).

Golimumabe

O golimumabe é um anticorpo monoclonal humano anti-TNF administrado na dose de 50 mg/mês por via SC^44,60(B).

O tratamento de pacientes com AR por meio da associação de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (50 mg a cada 4 semanas) por 24 semanas demonstra benefício (ACR50) de 10,9% (NNT: 10) e de 13,9% (NNT: 7) no índice de remissão (DAS-28 < 2,6), quando comparado com à monoterapia com MTX. Não há aumento de eventos adversos na combinação em relação à monoterapia⁴⁴(B). A resposta radiológica (Escore Sharp) também é superior na combinação de golimumabe 50 mg e MTX¹⁷⁸(B).

Em 14 semanas de tratamento de pacientes com AR por meio da associação de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (50 mg ou 100 mg a cada 4 semanas), houve aumento de resposta clínica em 25,0% (NNT: 4) e 19,4% (NNT:5), respectivamente, e também na remissão (DAS-28), de 14,2% (NNT: 7) e 16,5% (NNT:6), respectivamente. Entretanto, houve aumento de eventos adversos e eventos adversos sérios, com a dose de 100 mg em comparação à dose de 50 mg¹⁷⁹(A). Após o seguimento de 52 semanas, apesar dos índices de resposta clínica e remissão estarem mantidos, não houve mais diferença com relação à monoterapia⁴³(B).

Em 24 semanas de tratamento com golimumabe (2 mg/kg ou 4 mg/kg) associado ao MTX, a percentagem de pacientes que atinge resposta clínica (ACR50) aumentou em 9,3% (NNT: 10) e 17,7% (NNT: 6), respectivamente, em comparação com a monoterapia com MTX. A remissão (DAS-29 < 2,6) no mesmo período foi superior apenas na dose de 4 mg/kg. E não houve diferença em eventos adversos e adversos sérios entre a combinação de MTX e golimumabe e a monoterapia com MTX¹⁸⁰(A).

O tratamento da AR por meio da associação de MTX com golimumabe nas doses de 50 mg ou 100 mg, a cada 2 ou 4 semanas, por 16 semanas, apresentou aumento na resposta clínica (ACR50) em todos os regimes, sem diferença entre eles, e no índice de remissão (DAS-28 < 2,6), sendo que o único regime de tratamento que não demonstrou benefício comparado com a monoterapia com MTX foi o de 50 mg a cada 4 semanas. Não houve diferença na ocorrência de eventos adversos entre as diversas formas de tratamento¹⁸¹(A).

Eventos adversos e contraindicações dos bloqueadores de TNF

Os efeitos adversos incluem reações infusionais para as drogas IV (febre, calafrios, dor torácica, oscilação de pressão arterial, dispneia, prurido e/ou urticária) e manifestações nos locais de injeção para as drogas SC (eritema, prurido, dor local e/ou urticária). Estas drogas aumentam a chance de infecções, especialmente no primeiro ano de uso (incluindo infecções graves e aquelas causadas por patógenos intracelulares como o bacilo da tuberculose, listeria, histoplasma, micobacterias atípica, legionella) disfunção cardíaca, doenças desmielinizantes, fenômenos autoimunes (produção de autoanticorpos), vasculites cutâneas, doença pulmonar intersticial e eventual aumento do risco de linfoma^37,39(A)^61,62(B).

Anticorpos antiquiméricos humanos (HACA, human anti-chimeric antibody) podem ocorrer com todas as drogas da classe, mas seu efeito sobre a eficácia da terapia é incerto^63,64(B).

As medicações anti-TNF são contraindicadas em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classe III e IV segundo a classificação da New York Heart Association, em vigência de infecção ativa ou com elevado risco para o desenvolvimento de infecções (úlcera crônica de membros inferiores, artrite séptica nos últimos 12 meses), infecções pulmonares recorrentes, esclerose múltipla, e com diagnóstico atual ou pregresso de neoplasias (menos de cinco anos). Deve-se acompanhar o paciente de maneira cuidadosa, avaliando o possível surgimento de sinais de infecção, que deve ser tratada de forma pronta e imediata³⁹(A)^61,62(B).

Recomendação

O tratamento de pacientes com AR pode ser realizado com DMCD biológicas anti-TNF, incluindo adalimumabe (40 mg via SC a cada 2 semanas), certolizumabe (400 mg via SC a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após, 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas ou mensalmente), etanercepte (50 mg via SC a semanalmente ), golimumabe (50 mg via SC a cada 4 semanas ou mensalmente) ou infliximabe (3 mg/kg via IV nas semanas 0, 2 e 6, e após a cada 8 semanas).Todas as DMCD biológicas anti-TNF devem ser preferencialmente prescritas em associação a MTX (15 mg por semana) ou a outra DMCD sintética, com benefício clínico, radiológico, de remissão e funcional, podendo haver aumento do risco de eventos adversos sérios e de reação local à aplicação.

9. O rituximabe é uma alternativa segura e eficaz para tratamento de pacientes com AR?

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o linfócito CD20+, indicado para pacientes com AR em atividade moderada à grave que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF. O rituximabe é administrado na dose de 1.000 mg em duas infusões intravenosas em intervalo de 14 dias. Cada infusão é precedida da utilização de 100 mg de metilprednisolona IV 60 minutos antes, 1 g de paracetamol e anti-histamínico para diminuir a gravidade e a frequência das reações infusionais^81-83(A)⁸⁶(C).

Deve-se considerar, dada a gravidade do quadro, que há relatos da ocorrência de leucoencefalopatia multifocal progressiva com o uso de rituximabe¹⁸²(C).

É utilizado preferencialmente em associação com o MTX, podendo ser prescrito em associação com outras DMCD. É importante ressaltar que pode haver retardo em 3-4 meses para que se observe o início da melhora sintomática^81-83(A). O rituximabe apresenta melhor resposta terapêutica em indivíduos com sorologia positiva para FR e/ou anti-CCP⁸⁴(B).

Os indivíduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a novo curso de rituximabe, caso reativem a doença, em intervalo de tempo não inferior a seis meses^81-83(A)⁸⁶(C).

Os eventos adversos mais frequentes são as reações infusionais que ocorrem em 35% dos pacientes na primeira infusão e cerca de 10% na segunda infusão. Complicações infecciosas podem ocorrer, bem como pneumonia intersticial,neutropenia e trombocitopenia^81-83(A)⁸⁶(C).

Em pacientes com AR, o uso de rituximabe (duas doses de 500 mg IV com intervalos de 15 dias entre as aplicações) combinado com MTX (10-25 mg/semana), bem como o uso de etanercepte (50 mg/semana) ou adalimumabe (40 mg a cada 15 dias), não determinou aumento de risco de eventos adversos, inclusive eventos adversos sérios, em relação ao placebo combinado com metotrexato, durante 24 semanas. Houve aumento no risco de reações infusionais de 22% (NNH: 5) e de infecções grau 3 de 15% (NNH: 7). Não houve diferença na resposta clínica (ACR50) e no índice de remissão (DAS-28 < 2,6)¹⁸³(A).

O tratamento de pacientes com AR (tempo de doença entre oito semanas a quatro anos) durante 52 semanas com rituximabe de 1 g ou 2 g, associado a MTX, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17% e 23%, respectivamente, e o índice de remissão (DAS-28 < 2,6) em 20% e 23%, respectivamente. Houve aumento também na resposta funcional (HAQ). Não houve aumento na ocorrência de eventos adversos¹⁸⁴(A).

O tratamento de pacientes com AR, cujo quadro não foi responsivo à terapia com MTX, com rituximabe 1 g ou 2 g, após 24 semanas, aumentou a resposta clínica (ACR50) em 17% (NNT: 6). Não houve aumento nos eventos adversos⁸²(A).

O tratamento de pacientes com AR (resposta inadequada ao uso de MTX) com rituximabe após 48 semanas, comparando-se as doses de 1 g, 1 g inicial e depois de 24 semanas, 2 g (escalonado), e 2 g, demonstrou resposta clínica (ACR50) semelhante, resposta clínica EULAR superior na dose de 2 g em comparação com 1 g, e remissão (DAS-28 < 2,6) favorável a 1 g em relação à dose escalonada. Não houve diferença quanto à ocorrência de eventos adversos¹⁸⁵(A).

O tratamento de pacientes com AR não responsiva a drogas anti-TNF-α e em uso de MTX, com rituximabe 1 g, após 24 semanas, reduziu a progressão radiológica da doença, diminuiu a dor (FACIT-F), melhorou a resposta funcional (HAQ) e a qualidade de vida (SF-36)^83,186(A). A resposta clínica (ACR50 e EULAR) aumentou em 22% (NNT: 5) e em 43% (NNT: 2), respectivamente⁸¹(A).

O tratamento de pacientes com AR e FR positivo, utilizando a associação de rituximabe e MTX após 24 semanas, comparado com a monoterapia, obteve aumento na resposta clínica (ACR50) variando de 10%-20%. Um maior número de pacientes permaneceu sem tratamento adicional por 48 meses, assim como houve um impacto positivo na capacidade funcional, (NNT: 4)¹⁸⁷(A).

Em pacientes não responsivos ao tratamento com DMCD sintéticas, o uso de rituximabe 1 g ou 2 g, após 24 semanas, aumentou em 20% o número de pacientes com resposta clínica (ACR50 ou EULAR) e reduziu a atividade de doença (DAS-28)¹⁸⁸(A).

A combinação de rituximabe (1 g) e MTX (10 mg/semana) no tratamento de pacientes com AR produziu, em 24 semanas, melhores resultados quando comparado com a monoterapia dessas medicações: aumento na resposta clínica (ACR50) de 10%-30%, aumento na resposta clínica (EULAR) e no índice de remissão da doença (DAS-28). Não houve diferença entre o número de eventos adversos¹⁸⁹(A).

Recomendação

Em pacientes com AR com resposta inadequada ao MTX ou outras DMCD sintéticas e a anti-TNF, o uso de rituximabe (doses de 1 g e 2 g), sobretudo associado ao MTX, melhora a evolução clínica, radiológica e funcional, podendo haver aumento do risco de eventos adversos.

10. O tocilizumabe é uma droga de comprovada utilidade para o tratamento de AR?

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao receptor de IL-6, inibindo o efeito biológico da IL-6. Pode ser usado em monoterapia, associado ao MTX ou outras DMCD. A incidência de infecções e infecções graves é equivalente aos outros agentes biológicos. É prescrito na dose de 8 mg/kg por via IV, a cada 4 semanas^87,88(A)⁹⁶(B).

O uso de tocilizumabe pode ocasionar neutropenia, plaquetopenia e elevação de transaminases como eventos adversos dose-dependentes. Pode ainda ocorrer elevação de colesterol total e da lipoproteína de baixa densidade (LDL, low density protein), bem como aumento da ocorrência de infecções^87,88(A)⁹⁶(B). Deve-se evitar sua utilização em pacientes com maior chance de perfuração intestinal, como indivíduos que apresentam doença diverticular do cólon⁸⁹(A).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg a cada 4 semanas por 52 semanas) apresentam resultados positivos com relação à resposta clínica (ACR70), de remissão (DAS < 2,6), funcional (HAQ) e radiológica (escore Sharp). A progressão radiológica da doença é reduzida em 74% e 70%, respectivamente, em relação à monoterapia com o MTX. Há melhora significativa funcional em ambas as doses, sendo de 15,4% (NNT: 6) e 9,9% (NNT: 10), respectivamente, a manutenção de resposta funcional > 0,3 unidades. A resposta clínica é de 6,0% (NNT: 16) e 3,5% (NNT: 30), respectivamente. A remissão da doença é de 39,3% (NNT: 2) e de 22,3% (NNT: 5), respectivamente. Há incidência de 2% de neoplasiasnos pacientes que recebem tocilizumabe, e 2,5% de reações anafiláticas severas (4 mg/kg), com aumento no risco de eventos adversos severos de 5% (NNH: 20)¹⁹⁰(A).

Em pacientes com duração de AR entre seis meses e cinco anos, o uso de 8 mg/kg de tocilizumabe a cada 4 semanas, por 52 semanas, comparado com DMCD sintéticas, levou à redução da progressão radiológica de doença em 15% (NNT: 7), sendo esse efeito maior nos pacientes sob alto risco de progressão¹⁹¹(A). A eficácia clínica (ACR50) foi de 51% (NNT: 2). O índice de remissão 56% maior (NNT: 2) e de resposta funcional de 28% (NNT: 4). Houve aumento na ocorrência de eventos adversos sérios em 5% com o uso de tocilizumabe (NNH: 20), e incidência de 2% de neoplasias e 7% de reações infusionais. Não houve diferenças nos eventos adversos leves e moderados entre as duas formas de tratamento¹⁹¹(A).

A comparação entre tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, com MTX 15 mg/semana durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com AR, determina resultado favorável ao tocilizumabe, com aumento de resposta clínica (ACR50) em 10,6% (NNT: 9) e de remissão da doença (DAS-28 < 2,6) em 21,5% (NNT: 5). As reações adversas mais frequentes foram infecções, sem diferença entre as duas formas de tratamento. Houve aumento de reações infusionais com o tocilizumabe em 3,8% (NNH: 30)⁹⁶(A).

Em pacientes com tempo de AR superior a 6 meses, o tratamento com tocilizumabe 8 mg/kg a cada 4 semanas associado a DMCD, quando comparado à monoterapia com essas drogas (MTX, cloroquina, sais de ouro, sulfassalazina, azatioprina ou leflunomida), produz, em 24 semanas, aumento na resposta clínica (ACR50) de 29% (NNT: 3), aumento na remissão (DAS28 < 2,6) e de resposta funcional (HAQ) de 26% (NNT: 4). Há aumento no risco de ocorrência de eventos adversos de 11,7% (NNH: 9)¹⁹²(A).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg a cada 4 semanas por 24 semanas), apresentam resultados positivos com relação à resposta clínica (ACR50), de remissão (DAS < 2,6) e funcional (HAQ). Há melhora significativa funcional em ambas as doses. A resposta clínica é de 20% (NNT: 5) e 33%(NNT: 3), respectivamente. A remissão da doença é de 12,2% (NNT: 8) e de 26,2% (NNT:4), respectivamente. Não houve diferença entre os diversos eventos adversos; a infecção é o mais frequente deles¹⁹³(A).

Recomendação

O tratamento de pacientes com AR, sobretudo com resposta inadequada ao MTX, utilizando tocilizumabe associado ao MTX, ou a DMCD sintéticas, ou como monoterapia, produz benefício na resposta clínica, funcional, radiológica e de remissão. O tocilizumabe também é eficaz nos pacientes não responsivos aos anti-TNF. Pode haver aumento do risco de eventos adversos.

11. O abatacepte é uma opção terapêutica para pacientes com AR, considerando seu perfil de segurança e eficácia?

O abatacepte é uma proteína de fusão CTLA-4-IgG, atuando como inibidor de moléculas de co-estimulação dos linfócitos T. É indicado para pacientes com AR ativa que tenham apresentado falha terapêutica a DMCD ou aos agentes anti- TNF. Pode ser utilizado associado aos DMCD ou como monoterapia. O abatacepte deve ser administrado como infusão IV, durante 30 minutos, na dose de 500 mg nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg nos pacientes entre 60-100 kg e 1.000 mg naqueles com mais de 100 kg de peso corporal. A dose seguinte deve ser administrada duas e quatro semanas após a dose inicial,depois a cada quatro semanas^40-42 (A). O uso de abatacepte está associado a uma maior ocorrênciade complicações infecciosas quando comparado ao placebo, assim como observado com outras DMCD biológicas. As reações infusionais com abatacepte são pouco frequentes e são, principalmente, reações de hipersensibilidade que se manifestam por exantema ou broncoespasmo. É contraindicado em pacientes com quadro de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), por exacerbação do quadro de dispneia e maior ocorrência de infecções⁴⁰(A)⁸⁵(C).

O uso de abatacepte (10 mg/kg a cada 4 semanas) em pacientes com AR de duração média de 8,5 anos produz benefício de 30% (ACR50). A cada três pacientes tratados, há um paciente em ACR50, não havendo aumento de eventos adversos¹⁹⁴(A).

Pacientes com AR de ao menos 12 meses de duração, não responsivos ao MTX, submetidos a tratamento com abatacepte de 500-1000 mg a cada 30 dias, por 12 meses, apresentam aumento no índice de resposta clínica pelo critério EULAR de 12,1% (NNT: 9), DAS-28 de 9,9% (NNT: 10) e ACR50 de 9,1% (NNT: 11). Há melhora funcional (HAQ) de 20,6% (NNT: 5). Não há aumento de eventos adversos¹⁹⁵(A).

Em pacientes com AR não responsivos ao tratamento com anti-TNF-α, o uso de abatacepte de 500-1.000 mg por seis meses determina resposta clínica pelo critério ACR50 de 16,5% (NNT: 6), e resposta funcional de 24,0% (NNT: 4). Não há aumento dos eventos adversos¹⁹⁶(A). Em 24 meses há resposta clínica pelo critério ACR50 de 32,3%, e remissão (DAS-28) de 20,3%. A resposta funcional é de 47,9%¹⁹⁷(B).

Em um ano de tratamento com abatacepte 500-1.000 mg, pacientes com AR não respondedores a MTX apresentaram melhora clínica (ACR50) de 30,1% (NNT: 3). A função física melhorou em 24,7% (NNT: 4), não havendo diferença nos eventos adversos¹⁹⁸(A). Em 24 meses de tratamento, os pacientes apresentaram melhora clínica (ACR50) de 55,6% e remissão (DAS-28) de 30,9%¹⁹⁹(B).

Recomendação

Em pacientes com AR não responsivos ao tratamento com MTX ou anti-TNF, o uso de abatacepte em doses entre 500-1.000 mg apresenta aumento na resposta clínica (ACR50), de remissão (DAS-28) e capacidade funcional (HAQ) em 6-12 meses, com manutenção dos índices em 24 meses, podendo haver aumento do risco de eventos adversos.

12. Há indicação de que algum dos esquemas de terapia biológica seja superior aos demais no tratamento de pacientes com AR?

O tratamento de pacientes com AR pela associação de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (50 mg a cada 4 semanas) por 24 semanas demonstra benefício (ACR50) de 10,9% (NNT: 10) e de 13,9% (NNT: 7) no índice de remissão (DAS-28 < 2,6), quando comparado com à monoterapia com MTX⁴⁴(A).

O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e adalimumabe (40 mg em semanas alternadas) demonstra aumento na resposta clínica (ACR50) de 32% (NNT: 3), quando comparado com a monoterapia de MTX¹⁶²(A). Há também redução na progressão radiológica e aumento na remissão clínica (DAS-28 < 2,6) de 23% (NNT: 5) quando comparado com a monoterapia com MTX, respectivamente⁷⁴(D).

Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR, o tratamento com etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando comparado à monoterapia com MTX, aumenta a remissão da doença (DAS-28) em 22,5% (NNT: 5). A resposta clínica (ACR50) é superior em 22% (NNT: 5)¹⁰⁵(A).

O tratamento de pacientes com AR com infliximabe 3 mg/kg, inicialmente nas semanas 0, 2 e 6, e depois a cada oito semanas, combinado com MTX (15 mg/semana) durante 22 semanas, aumenta a resposta clínica (ACR50) em 22,4% (NNT: 5) e a remissão da doença (DAS-28 < 2,6) em 17,0% (NNT: 6)¹⁷⁶(A).

O tratamento com certolizumabe 200 mg a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado ao MTX (15mg/semana), aumenta a resposta clínica (ACR50) em 29,5% (NNT: 3), quando comparado com a monoterapia de MTX. A remissão pelo DAS28 é de 16% (NNT: 6). Há aumento de eventos adversos sérios em 35% (NNH: 3)¹⁶⁴(A)¹⁶⁵(B).

O tratamento de pacientes com AR (tempo de doença entre oito semanas e quatro anos) durante 52 semanas com rituximabe (1,0 g IV com intervalo de infusão de 15 dias), associado a MTX, aumenta a resposta clínica (ACR50) em 17% (NNT: 6), e o índice de remissão (DAS-28 < 2,6) em 20% (NNT: 5)¹⁸⁴(A). Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem tocilizumabe (8 mg/kg a cada 4 semanas por 24 semanas) associado ao MTX, apresentam resultados positivos com relação à resposta clínica (ACR50) e à ocorrência de remissão (DAS < 2,6). Há melhora significativa funcional com ambas as doses. A resposta clínica é de 33% (NNT: 3). A remissão da doença é de 26,2% (NNT: 4). Não há diferença entre os diversos eventos adversos; a infecção é o mais frequente deles¹⁹³(A).

Pacientes com AR de ao menos 12 meses de duração, não responsivos ao MTX, submetidos a tratamento com abatacepte de 500-1.000mg a cada 30 dias, por 12 meses, apresentam aumento no índice de resposta clínica pelo critério DAS-28 de 9,9% (NNT: 10) e ACR50 de 9,1% (NNT: 11)¹⁹⁵(A).

A Tabela 5 resume as medidas de ACR50 e DAS-28 expressas pelo benefício estimado por meio do Número Necessário para Tratar (NNT).

Recomendação

Os diversos esquemas terapêuticos utilizando DMCD biológicas associadas ao uso de MTX nos pacientes com AR, quando comparados com a monoterapia com MTX, utilizando como parâmetros ACR50 e DAS-28, apresentam resultados semelhantes, com pequenas variações no NNT (ACR50 de 3-11 e DAS-28 de 4-10). Não há comparações diretas que permitam estimar de forma precisa as diferenças de benefício entre os diversos biológicos.

Estratégias de tratamento da AR no Brasil

As DMCD devem ser iniciadas imediatamente após o diagnóstico. Sempre que necessário, o tratamento deve ser ajustado em avaliações clínicas frequentes dentro de um período de 30-90 dias.

Estratégias terapêuticas baseadas em metas específicas produzem melhores desfechos clínicos e de capacidade funcional, bem como menor dano estrutural radiológico, em comparação com tratamentos convencionais⁹⁴(A).A meta a ser alcançada é a remissão, ou pelo menos a baixa atividade, avaliada por índices compostos de atividade de doença (ICAD), considerandose resposta terapêutica a redução do valor do ICAD, conforme estabelecido no Consenso 2011 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para Diagnóstico e Avaliação Inicial da Artrite Reumatoide⁵(D).

Primeira linha - drogas modificadoras do curso da doença sintéticas

O MTX deve ser a DMCD de primeira escolha⁹⁵(A)^66,200(D). Havendo contraindicação, sulfassalazina²⁰¹(A) ou leflunomida¹⁴³(A) podem ser utilizadas como primeira opção²⁰²(B). O uso de antimaláricos (difosfato de cloroquina e hidroxicloroquina)²⁰³(B) pode ser indicado apenas para pacientes com doença leve ou artrite indiferenciada com baixo potencial erosivo. Em casos excepcionais, como pacientes com hipersensibilidade a outras DMCD, ou com hepatite viral, sais de ouro podem ser utilizados.

O MTX deve ser prescrito preferencialmente em monoterapia, no início do tratamento¹²⁸(A).

Não havendo a resposta clínica objetivada (remissão ou baixa atividade da doença) com dose máxima tolerada de MTX ou na presença de eventos adversos, recomenda-se a sua troca por outra DMCD em monoterapia ou o uso de combinações de DMCD. As combinações mais utilizadas são MTX com cloroquina, com sulfassalazina ou a associação dessas três drogas¹⁵(A), bem como MTX associado com leflunomida²⁰⁴(A). A progressão da terapia deve ser rápida, com avaliações mensais do paciente nos primeiros seis meses de tratamento, e ajuste de doses e esquemas conforme necessário. Deve-se aguardar um período máximo de seis meses para definir ausência de resposta à primeira linha de tratamento instituída⁶⁶(D).

Doses baixas de corticosteroides (máximo de 15 mg/dia de prednisona ou equivalente) podem ser utilizadas no início do tratamento, bem como anti-inflamatórios, recomendandose, no entanto, cautela e uso pelo menor tempo possível, para minorar a ocorrência de efeitos adversos⁶⁶(D).

Segunda linha - drogas modificadoras da doença biológicas

A terapia imunobiológica na AR está indicada para os pacientes que persistem com atividade moderada à alta de doença (conforme ICAD), apesar do tratamento com pelo menos dois dos esquemas propostos na primeira linha de tratamento. As drogas anti-TNF são a primeira opção no Brasil dentre os biológicos, após a falha aos esquemas com DMCD sintéticas. Isto é justificável pela mais abrangente experiência pós-comercialização, bem como maior volume de informações de segurança oriundas de estudos clínicos, registros e recomendações nacionais²⁰⁵(B) e internacionais⁶⁶(D). Entretanto, outras drogas como abatacepte e tocilizumabe podem ser prescritas a critério do médico assistente após a falha à DMCD sintética, tendo em vista a publicação de ensaios clínicos randomizados que embasam essa indicação^40,88(A). O emprego de rituximabe deve ser evitado como biológico de primeira escolha⁶⁶(D), a não ser em casos específicos (pacientes com contraindicação a outros biológicos, preferencialmente que sejam positivos para FR e/ou anti-CCP ou aqueles que apresentam diagnóstico associado de linfoma, por exemplo).

Em situações excepcionais, a DMCD biológica pode ser indicada após a falha ao primeiro esquema de DMCD sintética naqueles pacientes com associação/combinação de fatores de mau prognóstico, incluindo doença com atividade muito intensa, elevado número de articulações dolorosas/inflamadas, FR e/ou anti-CCP em altos títulos e ocorrência precoce de erosões radiográficas⁶⁶(D). Os fatores de pior prognóstico são mais bem detalhados no Consenso 2011 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para Diagnóstico e Avaliação Inicial da Artrite Reumatoide⁵(D).

O uso de drogas biológicas como primeira linha para o tratamento da AR não está indicado no Brasil, pois não há evidências da custoefetividade dessa indicação em nosso país.

Terceira linha - falha ou intolerância à droga modificadora do curso da doença biológica

Em cenários clínicos que cursam com ausência na resposta ao tratamento biológico inicial, evolução para perda da resposta obtida, ou presença de eventos adversos importantes, pode ser feita a troca de um agente biológico por outro. Os biológicos que apresentaram benefícios em ensaios clínicos randomizados com pacientes que falharam ao anti-TNF são abatacepte, rituximabe e tocilizumabe²⁰⁶(B). Pacientes que apresentaram falha ao primeiro agente anti-TNF também demonstraram benefício com o uso de uma segunda droga da mesma classe, incluindo adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infliximabe ou golimumabe em estudos observacionais prospectivos e também randomizado controlado duplo cego (golimumabe), mas persistem incertezas sobre a magnitude de seus efeitos terapêuticos e a custo-efetividade dessa estratégia²⁰⁷(B).

A escolha da sequencia do tratamento a ser empregada fica a critério médico, a depender de particularidades de cada caso. Recomendase um período mínimo de três meses e máximo de seis meses de avaliação clínica para proceder a troca de esquema terapêutico (mudança entre DMCD biológicas).

Retirada de medicações e eventual suspensão de terapia

Não há dados que permitam definir o tempo de uso de terapia para a AR, e, no momento, a medicação indicada e à qual o paciente apresente resposta adequada deve ser mantida por período indefinido, a critério médico. Em caso de resposta completa (remissão) e sustentada (por mais de 6-12 meses), pode-se tentar a retirada gradual e cuidadosa na seguinte sequência: primeiramente AINH, seguidos por corticosteroides e DMCD biológicas, mantendo-se o uso de DMCD sintéticas²⁰⁸(B). Excepcionalmente, se a remissão se mantiver, pode-se com muita cautela, tentar a retirada da DMCD sintética⁶⁶(D). A remissão sustentada livre de drogas é pouco frequente, especialmente em pacientes com biomarcadores como anti-CCP e/ou FR.

A figura 1 sintetiza o fluxograma de tratamento medicamentoso para a AR no Brasil, proposto pela Comissão de AR da SBR.

Monitoração do tratamento

Na doença inicial, nos pacientes que tenham doença ativa, com até 12 meses de sintomas, recomenda-se o acompanhamento intensivo com visitas mensais e progressão medicamentosa rápida quando necessário²⁰⁹(B)²¹⁰(D). Os esquemas terapêuticos e os seus possíveis eventos adversos foram abordados nos itens anteriores.

Em cada visita, deve-se avaliar a eficácia e segurança da inter venção terapêutica, considerando as comorbidades do paciente e visando preferencialmente a remissão ou menor atividade da doença possível, assim como a melhora funcional e da qualidade de vida. No paciente com a doença estabelecida, e especialmente naqueles com doença controlada, as visitas podem ser realizadas a cada três meses^108,109,209(B)210(D).

A Tabela 6 resume, de forma esquemática, a frequência de monitoração dos principais parâmetros considerados para avaliação adequada de um paciente com AR em tratamento.

Conflitos de interesse

Mota LMH: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Roche e Mantecorp. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Astra-Zeneca, MSD, Roche e Pfizer. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Novartis, Roche e Wyeth.

Cruz BA: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pela empresa Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Bristol-Myers Squibb, Mantecorp, MSD, Novartis, Roche, Wyeth e Pfizer. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Mantecorp, Novartis, Roche e Wyeth.

Brenol CV: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche e Wyeth. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, Bristol-Myers Squibb, Mantecorp, MSD, Roche e Wyeth. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott e Roche.

Rezende-Fronza LS: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb, Pfizer e Roche. Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela empresa Pfizer.

Bertolo MB: Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, Pfizer, SanofiAventis.

Freitas MVC: Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche e Wyeth. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche Wyeth. É membro do conselho consultivo ou diretivo da indústria farmacêutica ou de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pelas empresas AstraZeneca, MSD e Wyeth. Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pelas empresas Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Wyeth.

Silva NA: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Abbott, MSD, Pfizer, Roche e Wyeth. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadaspelas empresas Janssen, Mantecorp, MSD e Roche.

Louzada-Junior P: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pelas empresas Merck e Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional da indústria Abbott. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Bristol-Meyers Squibb, Pfizer e Roche.

Giorgi RD: Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Bristol-Myers Squibb e Roche. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Bristol- Myers Squibb e Roche.

Lima RAC: Participou de estudos clínicos e/ou experimentais patrocinados pela empresa Mantecorp e Roche. Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Acteion, Lilly e Pfizer. Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pelas empresas Acteion, Lilly e Pfizer.

Pinheiro GRC: Recebeu auxílio pessoal ou institucional das empresas Janssen e Roche.

Elaboração final

12 de abril de 2012

Descrição do método de coleta de evidência

A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE. A busca de evidência partiu de cenários clínicos reais, e utilizou palavras-chaves (MeSH terms): Arthritis, Rheumatoid, Therapy (early OR late OR later OR time factors OR delay), Prognosis, Remission, Steroids, Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal, NSAIDs, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, COX-2, Celecoxib, Etoricoxib, Disease-modifying antirheumatic drug OR DMARD, Methotrexate, Gold sodium, Leflunomide, Sulfasalazine, Hydroxychloroquine, Tumor Necrosis Factor-alpha, Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Infliximab, Golimumab, Rituximab, Tocilizumab, Abatacept.

Graus de recomendação e força de evidência

A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais

Objetivo

Esta diretriz tem o objetivo de fazer recomendações sobre o tratamento da artrite reumatoide no Brasil. Embora recentes diretrizes norte-americanas e europeias para o tratamento da artrite reumatoide tenham sido publicadas, é importante rever o assunto, considerando aspectos específicos da realidade brasileira. Desta forma, o propósito final em estabelecer diretrizes consensuais para o tratamento da artrite reumatoide no Brasil é definir e embasar os reumatologistas brasileiros, utilizando evidências obtidas em estudos científicos e a experiência de uma comissão de especialistas no assunto, a fim de homogeneizar a abordagem terapêutica da artrite reumatoide, dentro do contexto socioeconômico brasileiro, mantendo a autonomia do médico na indicação/escolha das alternativas terapêuticas disponíveis.

Como há rápida evolução do conhecimento nesse campo da ciência, sugerimos a atualização dessas diretrizes a cada dois anos.

Errata de Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide

No artigo original "Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide" (Rev Bras Reumatol 2013;53(2):158-183), onde se lê:

Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira, São Paulo, SP, Brasil

Participantes Licia Maria Henrique da Mota*, Bóris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol, Ivânio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende-Fronza, Manoel Barros Bertolo, Max Vitor Carioca Freitas, Nilzio Antônio da Silva, Paulo Louzada-Junior, Rina Dalva Neubarth Giorgio, Rodrigo Aires Corrêa Lima, Wanderley Marques Bernardo, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro

leia-se:

Diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide

Licia Maria Henrique da Mota^a,*, Bóris Afonso Cruza, Claiton Viegas Brenolª, Ivânio Alves Pereiraª, Lucila Stange Rezende-Fronzaª, Manoel Barros Bertoloª, Max Vitor Carioca Freitasª, Nilzio Antônio da Silvaª, Paulo Louzada-Juniorª, Rina Dalva Neubarth Giorgiª, Rodrigo Aires Corrêa Limaª, Wanderley Marques Bernardo^b, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiroª

^a Sociedade Brasileira de Reumatologia, São Paulo, SP, Brasil ^b Associação Médica Brasileira, São Paulo, SP, Brasil

Na página 169, onde se lê:

O tratamento de pacientes com AR pode ser realizado com DMCD biológicas anti-TNF, incluindo adalimumabe (40 mg via SC a cada 2 sema nas), certolizumabe (400 mg via SC a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após, 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas ou mensalmente), etanercepte (50 mg via SC a cada 2 semanas ), golimumabe (50 mg via SC a cada 4 semanas ou mensalmente) ou infl iximabe (3 mg/kg via IV nas semanas 0, 2 e 6, e após a cada 8 semanas).

leia-se:

O tratamento de pacientes com AR pode ser realizado com DMCD biológicas anti-TNF, incluindo adalimumabe (40 mg via SC a cada 2 semanas), certolizumabe (400 mg via SC a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e, após, 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas ou mensalmente), etanercepte (50 mg via SC semanalmente ), golimumabe (50 mg via SC a cada 4 semanas ou mensalmente) ou infl iximabe (3 mg/kg via IV nas semanas 0, 2 e 6, e após a cada 8 semanas).

Na página 172, tabela 5, onde se lê:

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Out 2015
• Data do Fascículo
  Abr 2013