Uso de analgésicos em pacientes com insuficiência renal^*

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

O uso de fármacos para o tratamento da dor em pacientes com insuficiência renal apresenta particularidades devido às alterações farmacocinéticas presentes nessa população. O objetivo deste estudo foi fornecer subsídios para uma escolha racional dos analgésicos a serem utilizados em pacientes com função renal deficiente.

CONTEÚDO:

São fornecidas informações sobre prevalência e etiologia da dor em pacientes com insuficiência renal. Além disso, aborda-se a utilização de anti-inflamatórios, analgésicos opioides e fármacos adjuvantes para o tratamento da dor.

CONCLUSÃO:

O ajuste da terapêutica farmacológica ao comprometimento da função renal é capaz de prover um tratamento eficaz e com menos efeitos adversos.

Analgésicos; Insuficiência renal; Manuseio da dor

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

The use of drugs to treat renal failure has particularities due to pharmacokinetic changes present in such population. This study aimed at supplying subsidies for a rational choice of analgesics to be used in patients with renal failure.

CONTENTS:

Information is provided about pain prevalence and etiology in renal failure patients. In addition, the use of anti-inflammatory drugs, opioid analgesics and adjuvant drugs for pain management is addressed.

CONCLUSION:

Adjusting pharmacological therapy to renal function impairment may provide effective treatment with less adverse effects.

Analgesics; Pain management; Renal failure

INTRODUÇÃO

A insuficiência renal crônica (IRC) é uma condição clínica comum e acompanhada de diversas doenças associadas¹. Devido ao aumento da sobrevida, com o advento da terapia renal substitutiva e dos transplantes renais, os pacientes com IRC são, cada vez mais, submetidos a procedimentos cirúrgicos, com necessidade de terapia analgésica eficaz no período pós-operatório. Também são submetidos a diversos procedimentos que causam dor aguda como punções frequentes para diálise.

Ademais, os indivíduos com IRC estão sujeitos a síndromes dolorosas crônicas de etiologias diversas². Além das desordens osteomusculares e degenerativas, decorrentes ou não da doença renal, trata-se de uma população com incidência aumentada de doença isquêmica vascular periférica e de neuropatias periféricas.

O objetivo deste estudo foi rever a prevalência de dor em pacientes com insuficiência renal destacando as etiologias, e discutir os aspectos sobre fármacos para seu tratamento.

INSUFICIÊNCIA RENAL E DOR

Em um estudo, os autores observaram a prevalência de manifestações em pacientes submetidos a hemodiálise cronicamente. Os autores enfatizaram que queixas álgicas osteoarticulares foram relatadas por 54% dos pacientes daquele estudo, algo que até então nunca havia sido documentado³. Foram observadas cãibras em 43%, cefaleia em 19%, dor torácica em 10%.

As características epidemiológicas da dor em pacientes com doença renal crônica são pouco conhecidas. A maior parte dos dados é proveniente de estudos sobre qualidade de vida ou sintomas associados em pacientes submetidos cronicamente a hemodiálise^4-7.

Em uma população de pacientes renais crônicos submetidos a hemodiálise, foram relatadas queixas álgicas decorrentes de diversas etiologias². Dor musculoesquelética foi a causa mais comum. Uma pequena porcentagem queixou-se de dor decorrente do tratamento dialítico crônico, como as desencadeadas por cãibras, cefaleia e ocasionadas por punção de fístula. A dor musculoesquelética foi observada em 63,1% dos pacientes; sendo osteoartrite em 19,4%, não diagnosticada em 18,4%, artrite inflamatória em 6,8%, fratura em 9,7%, osteodistrofia renal em 4,9% e discite/osteomielite em 1,9%. A dor relacionada a diálise ocorreu em 13,6% dos pacientes; a polineuropatia periférica em 12,6%; a associada a doença vascular periférica em 9,7% e a por síndrome do túnel do carpo em 1,9%. Outras causas de dor, correspondendo a 18,4% dos pacientes, foram: trauma, doença renal policística, câncer e calcifilaxia.

Em outro estudo, os autores avaliaram queixas álgicas em pacientes renais crônicos internados em unidades nefrológicas. Cinquenta e três por cento dos pacientes relataram mais de uma causa para a dor que referiram⁸. As causas foram: trauma cirúrgico (43,3%), doença vascular periférica (32,1%), relacionada à diálise (26,4%), neuropatia periférica (18,9), osteoartrite (9,4%), artrite inflamatória (9,4%), câncer (9,4%), osteodistrofia renal (7,5%), gota (5,7%), calcifilaxia (3,8%), osteomielite (1,9%), fratura por osteoporose (1,9%), e doença renal policística (1,9%).

O tratamento da dor é inadequado em uma parcela significativa de pacientes com insuficiência renal. Diversos fatores podem ser apontados como responsáveis por tal fato. A dor não é reconhecida como um problema importante em pacientes renais crônicos. Além disso, alterações farmacocinéticas e interações farmacológicas são muito frequentes nesta população, dificultando ou inibindo o tratamento.

TRATAMENTOS

Anti-inflamatórios, dipirona e paracetamol

Anti-inflamatórios

Os fármacos anti-inflamatórios não hormonais (AINH) são utilizados na população geral para o tratamento de dor leve a moderada. Esses agentes bloqueiam a síntese de prostaglandinas através da inibição das enzimas ciclo-oxigenases (COX). A COX do tipo 1 (COX-1) é chamada constitutiva, sendo expressa na maioria dos tecidos; a COX do tipo 2 (COX-2) é principalmente induzida, estando presente, majoritariamente, em tecidos inflamados^9,10.

Os AINH podem aumentar o risco de sangramento em pacientes com uremia, por seus efeitos sinérgicos sobre a inibição da agregação plaquetária¹¹.

A inibição da síntese de prostaglandinas renais é responsável pela retenção de fluidos, hipertensão arterial sistêmica e distúrbios eletrolíticos observados com o uso de AINH. É observado edema em 3-5% dos usuários crônicos de anti-inflamatórios¹². Em pacientes portadores de hipertensão arterial, foi observado aumento de, aproximadamente, 5mmHg na pressão arterial¹³. A inibição da liberação de renina pelas prostaglandinas renais, com menor aporte de sódio aos túbulos distais, é responsável pela hipercalemia e outros distúrbios eletrolíticos observados com o uso dos AINH. A hipercalemia é acentuada, principalmente, em portadores de diabetes descompensado, insuficiência cardíaca, mieloma múltiplo, e usuários de inibidores da enzima conversora de angiotensina, betabloqueadores, e diuréticos poupadores de potássio¹¹.

Os AINH causam, também, redução reversível da taxa de filtração glomerular (TFG). A função renal residual em pacientes em terapia renal substitutiva tem papel crítico no bem-estar desses pacientes. Ela é associada a maior sobrevida, menor ganho de peso entre as sessões, e melhor depuração de solutos¹¹.

A indometacina é o AINH que mais diminui a TFG¹⁴. Naproxeno, diclofenaco, piroxicam e ibuprofeno têm efeito intermediário. Aspirina é o AINH que menos interfere na TFG¹⁵.

Apesar da indução da COX-2 ser mais observada em locais de inflamação, ela é constitutivamente expressa no rim, e tem uma função importante na manutenção da hemodinâmica renal. Há benefício com o uso dos inibidores seletivos da COX-2 em pacientes em risco aumentado de hemorragias. Contudo, esses fármacos exercem efeitos renais semelhantes aos inibidores não seletivos, sendo contraindicados em portadores de insuficiência renal¹¹.

Dipirona e paracetamol

São fármacos com atividade analgésica e antipirética, e pouca ou nenhuma atividade anti-inflamatória. Possuem fraca atividade inibitória sobre COX-1 e COX-2^16,17.

O mecanismo de ação da dipirona é, ainda, controverso. Trabalhos experimentais demonstraram inibição da ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas e bloqueio direto da entrada de cálcio nos nociceptores¹⁸. Outros autores relatam propriedades analgésicas decorrentes da ação de metabólitos da dipirona sobre a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central (bulbo e substância cinzenta periaquedutal)¹⁹.

A dipirona é um analgésico de alta eficácia clínica, baixo custo, ampla disponibilidade e margem de segurança, sobretudo em pacientes nefropatas⁹.

O mecanismo de ação antipirética proposto para o paracetamol associa o fármaco à inibição da síntese de prostaglandinas no hipotálamo⁹. Como analgésico, o fármaco deve ser capaz de ativar vias antinociceptivas serotoninérgicas inibitórias²⁰.

O paracetamol é eficaz e seguro em dose de até 90mg.kg^-1 ou 4g.dia^-1. Há atividade hepatotóxica quando administrado em altas doses (150mg.kg^-1, ou 5-30g). A lesão hepática ocorre pela depleção dos estoques de glutationa, levando ao acúmulo de metabólitos tóxicos no hepatócito, e achados histopatológicos de necrose centrolobular²¹.

Há relatos de nefrotoxicidade após administração de glutationa para o tratamento da hepatotoxicidade. A glutationa pode propiciar a formação de compostos nefrotóxicos, que culminam com a ativação de caspases e enzimas lipossomais, iniciando apoptose e disfunção renal²².

O paracetamol é o analgésico de escolha em pacientes idosos e/ou com função renal comprometida²³. Em doses terapêuticas, a toxicidade renal ocorre raramente¹⁰. Não há necessidade de ajuste da dose na insuficiência renal, mas alguns autores preconizam aumentar o intervalo das doses de 6 para 8 horas quando há TFG inferior a 10 mL.min^-124.

Analgésicos opioides

Tramadol

É um fármaco com atividade agonista em receptores opioides (μ), e ação inibitória sobre a recaptação de serotonina e noradrenalina, aumentando esses neurotransmissores inibitórios na sinapse medular. Ele é metabolizado no fígado, sendo 30% do fármaco, e 60% na forma de metabólitos ativos, excretados na urina²⁵. Apesar de formar metabólitos ativos, o risco de toxicidade é baixo²⁶.

Devido aos seus mecanismos de ação, é um fármaco efetivo para tratamento de dores nociceptivas e neuropáticas, com a vantagem de prover menor sedação e depressão ventilatória do que os opioides agonistas. Náusea é um efeito adverso comum. Em pacientes em uso de fármacos que diminuem o limiar convulsivo, como os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina, podem precipitar crises epilépticas, além de síndrome serotoninérgica²⁷.

Na IRC avançada, a meia-vida de eliminação pode dobrar, sendo necessária redução da dose - 200mg.dia^-1 se TFG inferior a 30mL. min^-1, e 100mg.dia^-1 se TFG inferior a 10mL.min^{-1 (25)}. É dialisável e seguro para paciente com IRC dialítica²⁶. Como é facilmente removido através da hemodiálise, deve ser administrado após as sessões²⁸.

Codeína

É um derivado da morfina com atividade analgésica moderada. Sua metabolização hepática dá origem à codeína-6-glicuronídeo (80%), e 5% é desmetilada a morfina, que forma metabólitos ativos que dependem de excreção renal^29,30.

A atividade analgésica desse fármaco decorre da ação de seus metabólitos em receptores opioides μ^30,31.

Em pacientes com IRC, a depuração renal da codeína e seus metabólitos é diminuída significativamente, com maior risco de efeitos adversos graves, como sedação, depressão ventilatória e hipotensão arterial³². Dessa forma, há necessidade de cautela na prescrição de codeína em pacientes com insuficiência renal³¹. Devido ao seu alto volume de distribuição e peso molecular, não é facilmente removida pela hemodiálise, devendo ser evitada em pacientes com necessidade de terapia renal substitutiva^31-33.

O risco de toxicidade é incerto. É dialisável, mas deve ser evitada se possível para paciente com IRC dialítica²⁶.

Oxicodona

É um opioide semissintético com o dobro da potência analgésica da morfina. Seu início de ação ocorre em uma hora após administração oral, e a duração é de 12h na formulação de liberação cronogramada³⁴.

Sua metabolização é hepática e o fármaco depende do rim para excreção de metabólitos ativos e parte do composto original³⁵. Na presença de insuficiência renal, então, pode haver acúmulo de fármacos e efeitos adversos decorrentes da ação dos metabólitos no sistema nervoso central³¹. A oxicodona deve ser evitada se a TFG for inferior a 60mL.min^{-1 (34)}.

Por ser um fármaco hidrossolúvel, é dialisável. Há, contudo, relatos de letargia e depressão ventilatória em pacientes dialíticos em uso de múltiplas doses de oxicodona ao dia³⁶.

O risco de toxicidade é incerto. Não se sabe se é dialisável, e se é seguro para paciente com IRC dialítica²⁶.

Morfina

É o opioide mais estudado no contexto da insuficiência renal. Ela é metabolizada no fígado em morfina-3-glicuronídeo (M3G) e morfina-6-glicuronídeo (M6G), além de haver formação de diamorfina e normorfina. A M6G é cerca de 10 vezes mais potente que seu composto original. Todos os metabólitos, e 10% do fármaco original, dependem de excreção renal³⁷.

A M6G acumula-se na falência renal, ocasionando depressão ventilatória e do SNC. Como sua passagem pela barreira hematoencefálica é lenta, os efeitos adversos da M6G podem ter duração prolongada, persistindo mesmo após a suspensão do fármaco ou tratamento dialítico, apesar de haver boa depuração do fármaco e de seus metabólitos pela diálise³⁸.

Os efeitos analgésicos e adversos desse fármaco correlacionam-se com as concentrações plasmáticas da morfina e da M6G. Dessa forma, há necessidade de redução da dose em 25, 50 e 75% quando há IRC em estágios 3, 4 e 5, respectivamente³⁷. Quando houver disponibilidade para uso de opioides mais seguros, a morfina deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal³⁹.

A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min. é 100%; para TFG 10-50mL/min é 75%, e para TFG inferior a 10mL/min é 50%⁴⁰.

O risco de toxicidade é incerto. É dialisável, mas dever ser evitada se possível para pacientes com IRC dialítica²⁶.

Meperidina

É um opioide sintético com analgesia de mais curta duração do que os demais fármacos comumente utilizados. Possuiu cerca de 1/10 da potência da morfina. Seu metabólito ativo, normeperidina, tem longa meia-vida de eliminação (15-40h) e depende de excreção renal. No paciente com insuficiência renal, pode haver acúmulo desse metabólito, com efeitos adversos como tremores, mioclonias, convulsão e delírio. Dessa forma, não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal⁴¹. Lembrar que esse opioide não deve ser usado não somente em pacientes com insuficiência renal, mas também nos com função renal normal e com dor aguda ou crônica. Além de não ter nenhuma vantagem em relação a outros opioides, causa facilmente vício. O risco de toxicidade é alto. A meperidina é dialisável, mas é insegura para pacientes com IRC dialítica²⁶.

Fentanil

É um opioide sintético, lipossolúvel, cerca de 80 vezes mais potente que a morfina. Além da solução para uso venoso ou em neuroeixo, tornou-se popular devido a sua apresentação transdérmica, que alcança equilíbrio com o plasma em aproximadamente 12h após sua aplicação, com liberação contínua do fármaco por 72h. Trata-se de fármaco adequado para o tratamento da dor de pacientes com doses estáveis de opioides³⁴.

Em alguns países há disponibilidade de solução oral transmucosa, que proporciona rápida absorção, sendo útil para o tratamento de dores incidentais³⁴.

O metabolismo do fentanil ocorre no fígado, com formação de metabólitos inativos³¹. Não forma metabólitos ativos²⁶. Como uma porcentagem mínima do fármaco é excretada inalterada na urina, é um fármaco seguro para uso em portadores de insuficiência renal⁴².

Devido a seu alto peso molecular, alta ligação proteica, baixa hidrossolubilidade e alto volume de distribuição, o fármaco não é facilmente dialisável⁴³. Não é dialisável, mas é seguro para paciente com IRC dialítica²⁶.

A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min é 100%; para TFG entre 10 e 50mL/min é 75% e para TFG inferior a 10mL/min é 50%⁴⁰.

Metadona

É um opioide sintético 5-10 vezes mais potente que a morfina. Além de ação em receptores opioides, exerce efeito antagonista em receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)³⁴.

É comercializado sob a forma de mistura racêmica, em que o isômero L-metadona tem ação em receptores opioides μ, ao passo que o D-metadona atua em receptores NMDA. Devido à sua farmacodinâmica, trata-se de um fármaco útil para tratamento de dores nociceptivas e neuropáticas⁴⁴.

Apesar de sua lipossolubilidade, apresenta alta biodisponibilidade após administração oral. Liga-se extensivamente à alfa-1-glicoproteína ácida, havendo ampla distribuição tecidual, o que é responsável por acúmulo e longa meia-vida de eliminação durante o tratamento crônico com esse opioide³⁴.

Sua metabolização é hepática e intestinal, resultando em metabólitos inativos, sendo a maioria eliminada através da bile. Não forma metabólitos ativos²⁶. Dessa forma, apesar de não ser depurado pela hemodiálise, trata-se de um fármaco seguro para administração em portadores de insuficiência renal⁴⁵. Porém, há necessidade de avaliação frequente, com modificação da dose e dos intervalos por ser de longa duração.

A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min é 100%; para TFG entre 10 e 50mL/min é 100% e para TFG inferior a 10mL/min. é 50-75%⁴⁰. Não é dialisável, mas é segura para paciente com IRC dialítica²⁶.

ANTICONVULSIVANTES

Gabapentina

É um anticonvulsivante utilizado principalmente para o tratamento de dor neuropática, com efeitos adversos bem tolerados. Foi sintetizada como análoga do ácido gama-aminobutírico (GABA), mas não interage significativamente com este ou outro neurotransmissor. Seu mecanismo de ação se dá através da ligação às subunidades alfa-2-delta de canais de cálcio voltagem dependentes, reduzindo a entrada de cálcio nas terminações nervosas e a liberação de neurotransmissores excitatórios⁴⁶.

É excretada inalterada na urina, sendo a eliminação dependente da TFG. Aproximadamente 35% do fármaco são depurados durante a hemodiálise. Esse fármaco necessita de ajuste na dose de acordo com as estimativas da TFG quando administrado em pacientes com insuficiência renal⁴⁷.

Se a TFG é superior ou igual a 80mL.min^-1 a dose máxima diária pode ser de 900 a 3600mg; se TFG 50 a 79, de 600 a 1800mg; se TFG entre 30 e 49, 300 - 900mg; se TFG entre 15 e 29, 150 a 600mg e se TFG inferior a 15, 150 a 300mg⁴⁸.

Pregabalina

Tal como a gabapentina, a pregabalina é um análogo estrutural do GABA sem atividade GABAérgica, e atua em receptores alfa-2-delta de canais de cálcio. É rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade superior a 90%, e concentração plasmática máxima alcançada em uma hora após sua ingestão⁴⁹.

Sofre pouco metabolismo em humanos (menos de 2%), sendo excretada inalterada na urina. Dessa forma, não interage com o sistema enzimático hepático, havendo pouca interação farmacológica. Contudo, há necessidade de ajuste na dose em indivíduos cuja TFG seja inferior a 60 mL.min^{-1 (50)}.

Se a TFG é maior ou igual a 60mL.min^-1 a dose máxima diária pode ser de 600mg; se TFG entre 30 e 59, de 300mg; se TFG entre 15 e 29, 150mg; e se TFG inferior a 15, 75mg⁵¹.

Carbamazepina

A carbamazepina é um anticonvulsivante com ações anticolinérgica, antidepressiva, antiarrítmica e inibitória da transmissão neuromuscular. Provoca aumento da liberação do hormônio antidiurético. Seu mecanismo de ação ocorre por meio da inibição de canais de sódio, suprimindo a atividade espontânea das fibras A-delta e C, e diminuindo a liberação de glutamato nas terminações nervosas⁴⁶.

Utilizada desde a década de 1960, é considerada, até hoje, um fármaco de primeira linha para o tratamento da neuralgia do trigêmeo⁵². Entretanto, seu uso clínico requer atenção, devido às interações farmacológicas e efeitos adversos no sistema nervoso central⁵³. Apresenta alta biodisponibilidade após administração oral. Há eliminação renal de 72%, sendo 3% na forma inalterada. Como uma pequena porção do composto original é eliminada na urina, não haverá alteração da farmacocinética em pacientes com função renal comprometida⁴⁶.

Oxcarbazepina

Apesar das semelhanças estruturais com a carbamazepina e das mesmas indicações clínicas, a oxcarbazepina apresenta diferenças farmacocinéticas importantes⁴⁶. Ao contrário da carbamazepina, não causa indução do citocromo P450, o que diminui significativamente sua interação com outras substâncias⁵⁴.

Seu efeito clínico decorre do bloqueio dos canais de sódio voltagem dependentes, além de modular canais de cálcio tipos N e P⁴⁶.

Há absorção de 95% da dose administrada pelo trato gastrointestinal. Menos de 1% da dose é eliminada inalterada na urina⁹. Contudo, em pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida à metade, por aumento significativo dos níveis plasmáticos de seu derivado mono-hidroxi, seu principal metabólito⁵⁴.

Tal como com o uso da carbamazepina, existe possibilidade, maior com a oxcarbazepina, de ocorrência de reações dermatológicas e hiponatremia durante o tratamento com esse anticonvulsivante⁴⁶.

ANTIDEPRESSIVOS

Antidepressivos tricíclicos

Os tricíclicos são considerados fármacos de primeira linha para o tratamento da dor neuropática⁵⁵. As aminas terciárias, como a amitriptilina, são potentes inibidoras da recaptação de noradrenalina e serotonina, ao passo que as secundárias, como a nortriptilina, agem predominantemente na recaptação de noradrenalina⁵⁶.

A biodisponibilidade da amitriptilina é baixa após administração oral. Sua eliminação é principalmente renal, durante vários dias, e o fármaco não é dialisável, devido a sua alta união às proteínas plasmáticas⁵⁵. Entretanto, não há necessidade de ajuste da dose na insuficiência renal⁵⁷. Efeitos adversos comuns na terapia com a amitriptilina são mal tolerados por pacientes com insuficiência renal. Dentre eles, destacam-se xerostomia, anormalidades na condução cardíaca, ganho de peso, sedação e hipotensão ortostática.

A nortriptilina é um metabólito ativo da amitriptilina. Sofre extenso efeito de primeira passagem no fígado, com formação de metabólitos ativos. Causa menos efeitos anticolinérgicos e cardiovasculares do que seu composto original, sendo mais bem tolerada⁵⁵. Não necessita de ajuste da dose na insuficiência renal⁵⁷.

A venlafaxina forma um metabólito ativo (O-desmetilvenlafaxina)^58,59 e aproximadamente 87% da dose administrada são excretados na urina nas primeiras 48h, sendo 5% como venlafaxina, 26% como O-desmetilvenlafaxina e 27% como metabólitos inativos. A sua meia-vida de eliminação é similar à da fluoxetina (3 a 5 dias), mas na insuficiência renal há aumento de 50-180%^60,61. A duloxetina forma metabolitos ativos, que são excretados sem modificação pela urina em grande parte e pelas fezes em menor quantidade^62,63. A duloxetina deve ser evitada em paciente com depuração de creatinina menor que 30mL/min.⁶².

CONCLUSÃO

O uso de analgésicos em pacientes com insuficiência renal é um desafio. O tratamento adequado deve levar em consideração a intensidade e duração da queixa álgica e as alterações farmacocinéticas decorrentes da doença renal. A adequação dos fármacos à condição clínica do paciente pode ser capaz de prover analgesia satisfatória com mínimos efeitos adversos e sem deterioração da condição clínica subjacente.

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  Recebido da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul-Sep 2014

Histórico

• Recebido
  08 Abr 2014
• Aceito
  15 Ago 2014