Reações adversas no dia zero do transplante de células-tronco hematopoéticas: revisão integrativa

Reacciones adversas en el día cero del trasplante de células madre hematopoyéticas: revisión integrativa

Resumo

OBJETIVO

Identificar as reações adversas ligadas à infusão de células-tronco hematopoéticas no dia zero do transplante de células-tronco hematopoéticas.

MÉTODO

Revisão integrativa da literatura, sem recorte temporal, a partir de fontes de informação: PubMed, CINAHL, SCOPUS, BVS, SciELO, Web of Science e CAPES; a amostra final foi constituída por dezoito artigos científicos, publicados entre 1998 e 2017, com base nos critérios de inclusão e exclusão.

RESULTADOS

Reações adversas leves e moderadas foram mais frequentes nos estudos que utilizaram a classificação por severidade, sendo náusea e êmese as de maior incidência; os sistemas orgânicos mais afetados foram o cardiovascular, respiratório e gastrointestinal.

CONCLUSÕES

As principais reações adversas identificadas nos estudos foram náusea e êmese. As classificadas como leves e moderadas foram as mais frequentes nos estudos que utilizaram a classificação por severidade; e os sistemas cardiovascular, respiratório e gastrointestinal foram os mais afetados naqueles que utilizaram a classificação por sistemas orgânicos.

Palavras-chave:
Transplante de células-tronco hematopoéticas; Células-tronco hematopoéticas; Enfermagem; Revisão

Resumen

OBJETIVO

Identificar las reacciones adversas ligadas a la infusión de células madre hematopoyéticas en el día cero del trasplante de células madre hematopoyéticas.

METODOLOGÍA

Revisión integrativa de la literatura, sin recorte temporal, a partir de los siguientes bancos de datos: PubMed, CINAHL, SCOPUS, BVS, SciELO, Web of Science y CAPES; la muestra final fue constituida por 18 artículos científicos, publicados entre 1998 y 2017, sobre la base de los criterios de inclusión y exclusión.

RESULTADOS

Las reacciones adversas leves y moderadas fueron las más frecuentes en los estudios que utilizaron la clasificación por severidad, siendo náuseas y vómito las de mayor incidencia; los sistemas orgánicos más afectados fueron el cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal.

CONCLUSIÓN

Las principales reacciones adversas identificadas en los estudios fueron náuseas y éstas. Las clasificadas como leves y moderadas fueron las más frecuentes en los estudios que utilizaron la clasificación por severidad; y los sistemas cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal fueron los más afectados en aquellos que utilizaron la clasificación por sistemas orgánicos.

Palabras clave:
Trasplante de células madre hematopoyéticas; Células madre hematopoyéticas; Enfermería; Revisión

Abstract

OBJECTIVE

To identify the adverse reactions associated with the infusion of hematopoietic stem cells on day zero of hematopoietic stem cell transplantation.

METHODOLOGY

Integrative literature review, without temporal cut, with search in the following databases: PubMed, CINAHL, SCOPUS, BVS, SciELO, Web of Science and CAPES; the final sample consisted of 18 scientific articles, published between 1998 and 2017, based on the inclusion and exclusion criteria.

RESULTS

Mild and moderate adverse reactions were the most frequent in studies that used the classification by severity, and nausea and emesis had the highest incidence; the most affected organ systems were the cardiovascular, respiratory and gastrointestinal.

CONCLUSION

The main adverse reactions identified in the studies were nausea and emesis. Those classified as mild and moderate were the most frequent in the studies that used the severity classification; and the cardiovascular, respiratory and gastrointestinal systems were the most affected in those that used the classification by organic systems.

Keywords:
Hematopoietic stem cell transplantation; Hematopoietic stem cells; Nursing; Review

INTRODUÇÃO

O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é um tratamento que envolve a submissão do paciente à quimioterapia e/ou radioterapia, seguido da infusão de células progenitoras ou células-tronco hematopoéticas (CTH). Atualmente, é uma terapia aplicada com o objetivo de obter uma longa remissão ou a cura em pacientes acometidos por desordens malignas ou não malignas do sistema hematopoético^1-2. É categorizado quanto ao doador em alogênico, quando o paciente recebe as CTH de outra pessoa, parente ou não; e autogênico, quando utiliza as células do próprio paciente coletadas previamente¹.

O TCTH é dividido em três fases: pré, trans e pós-transplante. A infusão das CTH ocorre na fase trans, denominada dia zero^1-2. As células podem ser obtidas da medula óssea (MO), do sangue periférico (SP) após mobilização com quimioterapia e/ou fatores de crescimento e do sangue de cordão umbilical e placentário (SCUP)^2-3; e constituem o produto a ser infundido no paciente no dia zero. Essas células podem ser coletadas e infundidas a fresco em pacientes submetidos a transplantes alogênicos; ou criopreservadas para utilização posterior, como no transplante autogênico e no de células de SCUP^4-5. No processo de criopreservação é utilizado o Dimetilsulfóxido (DMSO), com função de proteger as células, mantendo a sua viabilidade⁴.

A literatura não especifica qual o profissional que realiza a infusão das CTH⁶, embora no Brasil o enfermeiro seja quem está legalmente habilitado para esta função, conforme Resolução do Conselho Federal de Enfermagem (COFEN) nº 200/1997, que dispõe sobre as competências do enfermeiro no TCTH e a execução de procedimentos relacionados à aspiração e infusão de CTH⁷. A atuação do enfermeiro na infusão das CTH é corroborada por estudos nacionais^8-10.

No Dia Zero, o enfermeiro é responsável por diversas atividades de cuidado ao paciente, antes, durante e após a infusão das CTH. Além disso, deve orientá-lo e também aos seus familiares sobre a assistência e possíveis complicações esperadas para este dia^6,8. A ação de infundir as CTH é considerada um cuidado técnico especializado do enfermeiro¹¹ e ele deve estar preparado para executá-la, além de prevenir, identificar e intervir em possíveis intercorrências ou complicações relacionadas ao procedimento^8,11.

As CTH são infundidas no Dia Zero, frescas ou criopreservadas, após descongelamento. Na literatura, as reações adversas relacionadas à infusão são descritas como leves ou graves³, ou recebem classificação por grau de severidade: leve (1), moderado (2), severo (3), reação adversa incapacitante ou com risco de morte (4) e óbito decorrente da reação adversa (5)^5,12. Podem acometer os sistemas cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, renal e respiratório^2,5,9,13, além de reações classificadas como dermatológicas ou alérgicas^2,5.

As reações adversas que ocorrem durante ou após a infusão das CTH estão ligadas às características do produto infundido como: volume, número de células nucleadas totais e granulócitos, volume residual de plasma e/ou hemácias nos casos de incompatibilidade ABO, toxicidade do conservante DMSO e contaminação do produto. E também às características do paciente, como sexo, idade, peso, doença e condição clínica^3,5,13-14.

Em virtude do risco inerente de complicações relacionadas à infusão de CTH, o enfermeiro deve conhecer quais as reações adversas, visando facilitar a introdução de medidas preventivas e corretivas⁸, estando assim apto a prestar uma assistência segura e de qualidade ao paciente.

Considerando o acima exposto, o presente artigo tem como objetivo: identificar as reações adversas ligadas à infusão de CTH no dia zero do TCTH.

METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura. Este método é capaz de resumir a literatura para fornecer uma compreensão mais abrangente de um fenômeno específico; sendo assim, tem o potencial de apresentar o estado da ciência e contribuir para o desenvolvimento de teorias¹⁵. A síntese de pesquisas finalizadas foi desenvolvida com base nas seguintes etapas¹⁵:

1) Formulação do problema/questão: “Quais as reações adversas descritas na literatura relacionadas à infusão de células-tronco hematopoéticas no dia zero do Transplante de células-tronco hematopoéticas?”

2) Coleta de dados ou definições sobre a busca da literatura: a busca dos estudos foi executada de forma eletrônica, sem recorte temporal, em setembro e outubro de 2017, nas seguintes fontes de informação: National Library of Medicine (PubMed), The Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), SCOPUS, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Scientific Eletronic Library (SciELO), Web of Science e Portal de Periódicos da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Utilizou-se a seguinte estratégia de busca: “Day zero” OR “Hematopoietic stem cell infusion” OR “Hematopoietic progenitor cell infusion” AND “Adverse reactions” OR “Adverse events” OR “Adverse effects” OR “Side effects”. Estes descritores não são padronizados, conforme o Medical Subject Headings (MeSH), entretanto foram escolhidos por possibilitarem encontrar artigos que respondessem o problema/questão de pesquisa. A utilização de descritores padronizados resultou em uma ampla busca, porém com resultados insatisfatórios para responder o problema/questão de pesquisa. Foram estabelecidos os seguintes critérios de inclusão: ser artigo científico original publicado na literatura nacional e internacional que compreendesse a temática, com textos disponíveis na íntegra online, em periódicos indexados nas fontes de informação eletrônicas consultadas, nos idiomas inglês, português ou espanhol.

3) Avaliação dos dados: procedeu-se à leitura dos títulos e resumos para selecionar os estudos que se enquadravam no objetivo da revisão. Foram excluídos os que não respondiam o problema de pesquisa, os estudos de revisão e os repetidos. A partir desta seleção, realizou-se a leitura dos estudos na íntegra. Para tanto, foi elaborado um instrumento contendo: título, autores, idioma, ano de publicação, local, objetivo, desenho metodológico, participantes, nível de evidência, reações adversas descritas e conclusões.

O nível de evidência foi classificado de acordo com a categorização da Agency for Health care Research and Quality (AHRQ). A qualidade das evidências é classificada em sete níveis: I - meta análise e revisões sistemáticas; II - estudos individuais/delineamento experimental; III - evidência de estudo quase experimental; IV - estudos descritivos com abordagem qualitativa; V - estudos de caso; VI - estudos descritivos; VII - opinião de especialistas¹⁶.

As etapas 2 e 3 foram executadas por duas revisoras de forma independente. O processo de seleção dos estudos que compuseram a amostra foi baseado nos critérios do Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA)¹⁷⁾ conforme apresentado na Figura 1.

Figura 1
Diagrama de fluxo para seleção dos estudos

4) Análise dos dados: realizada mediante leitura dos estudos na íntegra e síntese do conteúdo.

5) Apresentação e interpretação dos resultados: os resultados foram expostos em forma de quadros, mostrando a caracterização dos estudos e os principais achados e conclusões.

RESULTADOS

A amostra foi composta por 18 estudos (E₁ a E₁₈) publicados entre 1998 e 2017, no idioma inglês. As publicações foram dos Estados Unidos (cinco estudos), seguida de Espanha, Suíça e Turquia com dois estudos cada; Canadá, Croácia, França, Itália, Japão, Noruega e Reino Unido, com uma publicação cada.

Todos os estudos foram originais, sendo dez prospectivos, quatro retrospectivos, dois comparações de coortes retrospectivas com estudos prospectivos; e dois relatos de caso. Quanto ao nível de evidência, quatro estudos de nível II, três de nível IV, 11 de nível VI.

O quadro 1 apresenta a caracterização dos estudos quanto ao autor principal, ano, país de publicação, nível de evidência, objetivo da pesquisa e desenho metodológico (tipo de estudo, participantes). Estão dispostos em ordem crescente do ano de publicação.

Quadro 1:
Caracterização dos estudos que compuseram a amostra

Autor principal / Ano / País / Nível / Nº	Caracterização dos estudos
Abdel-Razeq H18 / 1998 / Estados Unidos / II / E1	Objetivo: Testar a hipótese de que a infusão de CTHSP em 01 dia é bem tolerada, quando comparada a infusões em múltiplos dias.
	Metodologia: Estudo prospectivo randomizado, com 60 pacientes que realizaram TCTH autólogo, utilizando CTHSP criopreservadas. Foram divididos em: Grupo 1: infusão em 1 dia; Grupo 2: infusão em 2 dias; Grupo 3: infusão em 3 dias.
Zenhäusern R19 / 2000 / Suíça / VI / E2	Objetivo: Descrever o caso de um paciente com Amiloidose primária que desenvolveu arritmia cardíaca severa após a infusão de CTHSP.
	Metodologia: Relato de caso de paciente que realizou TCTH autólogo utilizando CTHSP criopreservadas.
Perseghin P20 / 2000 / Itália / VI / E3	Objetivo: Investigar a incidência e severidade de RA relacionadas à infusão de CTH.
	Metodologia: Estudo retrospectivo com 30 pacientes (32 infusões) que realizaram TCTH autólogo, utilizando CTHMO (6 pacientes) e CTHSP (24 pacientes).
Calmels B21 / 2007 / França / IV / E4	Objetivo: Realizar uma avaliação sistemática para descobrir fatores associados com a ocorrência de RA.
	Metodologia: Coorte prospectiva de 460 pacientes (490 infusões) que realizaram TCTH autólogo, com CTHSP criopreservadas.
Konuma T22 / 2008 / Japão / VI / E5	Objetivo: Avaliar a incidência e significância da toxicidade relacionada à infusão de CTH.
	Metodologia: Estudo prospectivo com 34 pacientes que realizaram TCTH alogênico, com CTHSCUP criopreservadas.
Ozdemir E23 / 2008 / Turquia / II / E6	Objetivo: Explorar o efeito do pirulito com aroma de morango na náusea e êmese relacionadas à infusão de CTH criopreservadas.
	Metodologia: Estudo prospectivo randomizado com 158 pacientes que realizaram TCTH autólogo, com CTHSP criopreservadas. Foram divididos em: Grupo 1: não recebeu pirulito de morango. Grupo 2: recebeu pirulito de morango imediatamente antes e durante a infusão das CTH.
Bojanic I24 / 2008 / Croácia / VI / E7	Objetivo: Avaliar a toxicidade relacionada à infusão de CTHSP autólogas.
	Metodologia: Estudo prospectivo com 215 pacientes (262 infusões) que realizaram TCTH autólogo, com CTHSP criopreservadas.
Akkök CA25 / 2009 / Noruega / II / E8	Objetivo: Investigar se a depleção de DMSO por técnica de lavagem manual reduz a frequência de RA.
	Metodologia: Estudo prospectivo randomizado com 53 pacientes que realizaram TCTH autólogo, utilizando CTHSP criopreservadas. Foram divididos em: Grupo 1: recebeu CTH sem manipulação. Grupo 2: recebeu CTH com manipulação para reduzir a quantidade de DMSO.
Martín-Henao26 GA / 2010 / Espanha / IV / E9	Objetivo: Avaliar a incidência e severidade das RA e analisar as variáveis associadas com a toxicidade clínica durante a infusão de CTHSP criopreservadas.
	Metodologia: Coorte prospectiva de 398 pacientes (423 infusões) que realizaram TCTH autólogo ou alogênico, com CTHSP criopreservadas.
Sánchez-Salinas A27 / 2012 / Espanha / II / E10	Objetivo: Testar se a depleção de DMSO por lavagem automática diminui as RA na infusão de CTH criopreservadas.
	Metodologia: Coorte retrospectiva com 26 pacientes (53 infusões) (CTH com depleção de DMSO) comparada com estudo prospectivo de 26 pacientes (46 infusões) (CTH sem depleção de DMSO). Ambos os grupos realizaram TCTH autólogo, com CTHSP criopreservadas.
Khera N12 / 2012 / Estados Unidos / IV / E11	Objetivo: Avaliar o impacto da mudança de uma política institucional na segurança relacionada à infusão de CTHSP criopreservadas.
	Metodologia: Coorte retrospectiva com 288 pacientes (325 infusões) comparada com estudo prospectivo de 479 pacientes (519 infusões) que realizaram TCTH autólogo utilizando CTHSP criopreservadas. Comparado os momentos antes e após a implementação da política de limitar a dose diária total de células nucleadas e/ou granulócitos.
Holbro A28 / 2014 / Suíça / VI / E12	Objetivo: Mensurar as mudanças na hemostasia durante o TCTH e investigar associação destas mudanças com complicações no TCTH.
	Metodologia: Estudo prospectivo com 54 pacientes que realizaram TCTH autólogo ou alogênico, utilizando CTHSP criopreservadas.
Mulay SB29 / 2014 / Estados Unidos / VI / E13	Objetivo: Determinar o efeito de duas técnicas de infusão (manual com seringa versus gravitacional) na ocorrência de RA relacionadas à infusão de CTH e determinar a influência de outras variáveis.
	Metodologia: Estudo retrospectivo com 645 pacientes (688 infusões) que realizaram TCTH autólogo ou alogênico com CTHSP criopreservadas ou frescas.
Morris C30 / 2014 / Reino Unido / VI / E14	Objetivo: Examinar as estratégias empregadas pelos centros do Grupo Europeu de TCTH para reduzir a toxicidade no transplante, em particular, estratégias para reduzir a quantidade de DMSO e seu impacto no paciente.
	Metodologia: Estudo prospectivo que descreveu o uso do DMSO em 64 centros do Grupo Europeu de TCTH. Analisados 1.651 pacientes que realizaram TCTH autólogo com CTH (fonte de células não especificada) criopreservadas.
Vidula N5 / 2015 / Estados Unidos / VI / E15	Objetivo: Questionar quais características do paciente e da infusão podem estar associadas à RA e identificar fatores potencialmente modificáveis para preveni-las.
	Metodologia: Estudo retrospectivo com 460 pacientes que realizaram TCTH autólogo ou alogênico utilizando CTHSP criopreservadas.
Truong TH31 / 2016 / Canadá / VI / E16	Objetivo: Determinar a incidência e severidade de RA ocorridas durante a infusão de CTH em pacientes pediátricos submetidos a transplante alogênico e autólogo e examinar os fatores de risco para o desenvolvimento dessas reações.
	Metodologia: Estudo retrospectivo com 213 pacientes (361 infusões) que realizaram TCTH autólogo ou alogênico com CTHSP, CTHMO e CTHSCUP criopreservadas ou frescas.
Otrock ZK32 / 2017 / Estados Unidos / VI / E17	Objetivo: Avaliar a incidência e analisar fatores que contribuem para a ocorrência de RA na infusão de CTH criopreservadas no TCTH autólogo.
	Metodologia: Estudo prospectivo com 1191 pacientes (1269 infusões) que realizaram TCTH autólogo utilizando CTHSP criopreservadas.
Ataseven E33 / 2017 / Turquia / VI / E18	Objetivo: Descrever o caso de um paciente que desenvolveu convulsões após a infusão de CTH criopreservadas.
	Metodologia: Relato de caso de um paciente que realizou TCTH alogênico utilizando CTHMO frescas (dia zero) e CTHMO criopreservadas (no dia seguinte).

• ^Fonte:
  Dados da pesquisa, 2018. TCTH: Transplante de células-tronco hematopoéticas; CTHSP: células-tronco Hematopoéticas de sangue periférico; CTHMO: células-tronco hematopoéticas de medula óssea; CTH: células-tronco hematopoéticas; RA: reação adversa ou reações adversas; CTHSCUP: células-tronco hematopoéticas de sangue de cordão umbilical e placentário; DMSO: Dimetilsulfóxido.

Observa-se, no quadro 1, que em alguns estudos ocorreu divergência entre o número de participantes e o número de infusões de células-tronco hematopoéticas, sendo este último maior. Isso se deve ao fato de, em alguns estudos, a infusão das CTH ter ocorrido em dois ou três dias.

O quadro 2 é uma síntese dos achados dos estudos: as reações adversas (RA) encontradas e as principais conclusões obtidas. O termo adotado para esta revisão foi reações adversas (RA) a despeito da grande variedade encontrada nos estudos tal como, reação adversa, evento adverso, efeito adverso e efeito colateral. Nesta síntese, manteve-se o número de ordem utilizado no quadro 1.

Quadro 2:
Síntese dos achados dos estudos

Nº	Síntese
E118	RA: Dos 60 pacientes, 13 (22%) apresentaram RA. Erupção cutânea ou rubor, náusea, bradicardia, calafrio, hipotensão, sobrecarga volêmica.
	Conclusão: Não há benefício clínico em dividir a infusão em múltiplos dias, pois a toxicidade foi similar nos 03 grupos de pacientes. Entretanto, os autores ressaltam que a divisão da infusão evita a administração de uma alta dose de DMSO por dia.
E219	RA: Bradiarritmia severa fatal.
	Conclusão: Idade e disfunção de múltiplos órgãos contribuíram para o desfecho. O DMSO e o volume das CTH contribuíram para a RA. Os autores apontam que a remoção do DMSO e de debris celulares por procedimentos de lavagem pode reduzir o risco de RA relacionadas à infusão.
E320	RA: Das 32 infusões, observaram-se RA em 15 (47%). Bradicardia, hemoglobinúria, cefaleia, dor abdominal.
	Conclusão: RA não foram severas e a maioria foi observada na infusão de CTHMO. A administração de pré-medicações e a limitação da quantidade de DMSO infundida diminuem as intercorrências durante a infusão das CTH.
E421	RA: Das 490 infusões, observaram-se RA em 66 (13%). Classificadas por grau de severidade: Grau 1: irritação na garganta, excitação, alteração visual, náusea, prurido, vertigem, dor no peito. Grau 2: êmese, episódio vasovagal, rubor, tremor, confusão, dor abdominal, cefaleia. Grau 3: perda da visão. Grau 4: parada cardíaca, perda da consciência, convulsão.
	Conclusão: A ocorrência de RA está diretamente relacionada à quantidade de granulócitos e não somente à toxicidade do DMSO.
E522	RA: Dos 34 pacientes, 27 (80%) apresentaram RA e foram classificadas em: Toxicidade cardiovascular: hipertensão diastólica, hipertensão sistólica, bradicardia e extra-sístole. Toxicidade não-cardiovascular: náusea, êmese, cefaleia, desconforto torácico e queda de saturação.
	Conclusão: Toxicidade cardiovascular com hipertensão e bradicardia são RA mais frequentes na infusão de CTHSCUP criopreservadas. Os resultados sugerem que a infusão sem manipulação após o descongelamento é segura e bem tolerada.
E623	RA: Estudo com 158 pacientes não aponta a proporção de RA. Além de náusea e êmese, foco do estudo, outras RA foram observadas: hipóxia, tosse, dispneia, dor abdominal, taquicardia, agitação, calafrio, dor no peito, febre, hipertensão, hipotensão, irritação na garganta, soluço e arritmia.
	Conclusão: Infusão de CTH criopreservadas pode desencadear náusea e êmese, provavelmente devido ao gosto e sabor causados pelos metabólitos do DMSO. O uso de pirulito com aroma de morango durante a infusão de CTHSP criopreservadas no transplante autólogo pode ser promissor em reduzir a náusea e a êmese, com fácil uso e custo baixo.
E724	RA: Das 262 infusões, observaram-se RA em 149 (57%). Classificadas por grau de severidade. Grau 1: hipertensão, náusea, irritação na garganta, gosto ruim na boca, ondas de calor, calafrios, dor abdominal, desconforto torácico, dispneia, palpitação e tosse; Grau 2: êmese, hipertensão com êmese, hipertensão com náusea, hipotensão com êmese, náusea com vertigem, hipertensão com cefaleia e náusea com palpitações. Não foram observadas RA dos graus 3 e 4.
	Conclusão: A quantidade de DMSO infundida, a composição do produto (número de granulócitos), bem como características do paciente (sexo, diagnóstico) são fatores importantes para a toxicidade relacionada à infusão.
E825	RA: Dos 53 pacientes, 19 (36%) apresentaram RA. Classificadas por sistemas orgânicos: Cardiovascular: bradicardia, taquicardia, hipotensão e hipertensão. Gastrointestinal: náusea, êmese e dor abdominal. Outras RA: dor no peito, cefaleia e episódio vasovagal.
	Conclusão: Depleção do DMSO, por técnica de lavagem manual, reduz as RA relacionadas à infusão de CTH criopreservadas.
E926	RA: Das 423 infusões, observaram-se RA em 105 (25%). Classificadas por sistemas orgânicos. Gastrointestinal: náusea, êmese, diarreia e dor abdominal. Respiratório: tosse, irritação na garganta e dispneia. Cardiovascular: hipertensão, hipotensão e dor no peito. Dermatológico: prurido e eritema. Outras RA: hemoglobinúria, febre, dor no braço e episódio vasovagal. Neurológico: cefaleia, convulsão e perda de consciência.
	Conclusão: A incidência e a severidade das RA durante a infusão de CTHSP criopreservadas estão relacionadas à quantidade de granulócitos presentes no produto.
E1027	RA: Estudo com 52 pacientes (26 em cada grupo) não aponta a proporção de RA. Grupo que recebeu CTH com depleção de DMSO: dor abdominal, náusea e êmese. Grupo que recebeu CTH sem depleção de DMSO: arritmia, hipotensão, hipertensão, náusea, êmese, dor abdominal e hipóxia.
	Conclusão: A depleção do DMSO, por técnica de lavagem automática, reduz significativamente as RA durante a infusão de CTH criopreservadas.
E1112	RA: Estudo com 479 pacientes não aponta a proporção de RA. Convulsão e dor no peito.
	Conclusão: Limitar a dose diária de células nucleadas totais e/ou granulócitos (dividindo a infusão em múltiplos dias) reduz RA graves.
E1228	RA: Dos 54 pacientes, 10 (19%) apresentaram RA. Febre e urticária.
	Conclusão: A infusão de CTH contendo DMSO reversivelmente ativou a coagulação. Entretanto, este achado não está associado com RA agudas e não influencia a pega do enxerto.
E1329	RA: Dos 645 pacientes, 325 (50%) apresentaram RA. Rubor, náusea, hipertensão, diarreia, hipotensão, hipóxia, hemoglobinúria, ansiedade, dor, bradicardia, dispneia, calafrio e urticária.
	Conclusão: A ocorrência de RA relacionadas à infusão de CTH é comum. A infusão por técnica manual com seringa está associada à maior incidência de RA quando comparada com a infusão gravitacional. E, pacientes que receberam CTH frescas, desenvolveram menos rubor do que os que receberam CTH criopreservadas.
E1430	RA: Dos 1651 pacientes, 862 (52%) apresentaram RA. Náusea, êmese, hipertensão e hipotensão. O estudo também citou RA menos recorrentes classificadas como: respiratórias, cardíacas, neurológicas, gastrointestinais e alérgicas, mas não especificou quais.
	Conclusão: Implementação de métodos que reduzam a concentração do DMSO na criopreservação de CTH e ressalta a atenção à dose deste conservante para reduzir a toxicidade e a morbidade no procedimento de TCTH.
E155	RA: Dos 460 pacientes, 261 (57%) apresentaram RA. Classificadas por sistemas orgânicos: Cardiovascular: bradicardia, dor no peito, elevação de troponina, hipertensão, hipotensão, taquicardia e parada cardíaca. Respiratório: dispneia e hipóxia. Constitucional ou não específicos: cefaleia, sudorese, dor nas costas, febre, hipotermia, irritação na garganta, ondas de calor e rubor. Neurológico e/ou Psiquiátrico: acidente vascular encefálico, alterações na visão, ansiedade, inconsciência, neuropatia periférica e vertigem. Gastrointestinal: dor abdominal, êmese e náusea. Geniturinário: hemoglobinúria.
	Conclusão: RA são comuns durante a infusão de CTH, geralmente não são fatais e em sua maioria afetam os sistemas cardiovascular e respiratório. Observou-se que as RA são mais comuns em receptores do segundo TCTH autólogo e naqueles que recebem um maior volume de glóbulos vermelhos no TCTH alogênico.
E1631	RA: Dos 213 pacientes, as RA foram classificadas por momento de ocorrência e grau de severidade. Grau 1: 55% durante a infusão e 62% nas 24 horas subsequentes à infusão; Grau 2: 10% antes e 18% após; Grau 3: 4% antes e 7% após. As RA foram: náusea, êmese, tosse, rubor, taquicardia, hipertensão, febre, cefaleia, dor no peito, dor, calafrio, bradicardia, hipotensão, reação alérgica, distúrbio visual, diarreia, dificuldade para respirar, perda de consciência e hipóxia.
	Conclusão: Infusão de CTH em pediatria é um procedimento seguro. Os resultados sugerem que, ao contrário da literatura adulta, não há associação entre DMSO, concentração de granulócitos e o desenvolvimento de uma RA grave. O estudo apoia o uso de produtos manipulados para reduzir o risco de RA à infusão.
E1732	RA: Das 1269 infusões, observaram-se RA em 480 (38%). Rubor, náusea, êmese, hipóxia, dor no peito, dificuldade de respirar, bradicardia, hipertensão, hipotensão e taquicardia.
	Conclusão: As RA, embora não graves, ocorreram em mais de um terço dos pacientes. Muitas das RA podem ser atribuídas ao DMSO e isso se reflete no volume de infusão. Sugerem a implementação de protocolos de redução do DMSO antes da infusão. Além do DMSO, outras variáveis como a contagem de granulócitos, sexo e diagnóstico são fatores de risco para a ocorrência de RA.
E1833	RA: Na infusão de CTH frescas: nenhuma RA. Infusão de CTH criopreservadas: cefaleia, hipertensão, bradicardia, hipotermia e convulsão.
	Conclusão: A neurotoxicidade provocada pelo DMSO, embora seja rara, é uma séria complicação. É necessária atenção aos pacientes que recebem CTH criopreservadas.

• ^Fonte:
  Dados da pesquisa, 2018.

Observa-se, no quadro 2, que as reações adversas foram apresentadas nos estudos sem padronização: alguns classificaram por sistema orgânico ou severidade e outros não utilizaram classificação. Foram descritas em ordem decrescente de frequência que ocorreram. Alguns estudos não apontaram a proporção das RA por número de pacientes e/ou infusões que compuseram a amostra.

DISCUSSÃO

Dos 18 estudos que compuseram a amostra, dois foram do tipo relato de caso e 16 utilizaram outras metodologias. A frequência de ocorrência de reações adversas variou de 0% com infusão de medula óssea fresca³³ a 80% com infusão de sangue de cordão umbilical e placentário criopreservado²². Estudo desenvolvido no Canadá, com pacientes pediátricos que receberam MO fresca, mostrou uma frequência de 45% de RA e estão relacionadas ao volume final do produto e à presença de incompatibilidade do sistema ABO entre doador e receptor^2,14. Para a modalidade criopreservada, acresce-se a toxicidade relacionada à presença do conservante Dimetilsulfóxido^13,34, o que torna a frequência e severidade das reações adversas maior nessa modalidade. Estudo desenvolvido no Brasil mostrou frequência de 83,3% de RA durante a infusão das CTH criopreservadas⁹.

Quanto à fonte de células-tronco hematopoéticas utilizada, um estudo do Reino Unido não revelou qual a fonte utilizada no TCTH²⁹. Em 13 estudos, a fonte de CTH foi o sangue periférico^{5,12,18-19,21,23-29,32}. Um estudo turco utilizou somente medula óssea³³ e outro estudo japonês somente o sangue de cordão umbilical e placentário²². Apenas nos estudos italiano e canadense foram utilizadas mais de uma fonte: MO e SP²⁰ e as três fontes³¹.

O fato do sangue periférico ser a fonte mais utilizada pode estar relacionado ao tipo de transplante mais frequente, o autogênico. Neste transplante o SP é a fonte de escolha devido a vantagens sobre as demais fontes, tais como, menor risco de contaminação com células tumorais, pega do enxerto mais rápida e menor recidiva da doença de base em relação à MO². Em estudo que objetivou identificar as reações adversas e os cuidados de enfermagem inerentes ao procedimento, de 114 transplantes autogênicos, todos utilizaram o sangue periférico como fonte⁸. Observa-se, em geral, um maior uso do SP no TCTH, que anteriormente tinha como fonte de células prioritária a MO. Neste mesmo estudo, dos 52 transplantes alogênicos, o SP foi utilizado em 26⁸.

No estudo realizado na Itália, que utilizou medula óssea e sangue periférico, as RA foram mais frequentes com a MO²⁰, devido ao maior volume de produto e de eritrócitos desta fonte quando comparada ao SP³. O estudo canadense que utilizou as três fontes não apresentou a relação entre frequência de reações adversas e a fonte utilizada³¹, mas acredita-se que, dentro da mesma modalidade de infusão (criopreservada), as reações adversas à medula óssea e ao sangue de cordão umbilical e placentário sejam análogas, uma vez que estas duas fontes têm composições bastante semelhantes³.

Estudos realizados na Turquia³³, Estados Unidos²⁹ e Canadá³¹ mostraram diferenças quanto às modalidades de infusão (fresca e criopreservada). No relato de caso desenvolvido na Turquia o paciente recebeu infusão de medula óssea fresca no primeiro dia e MO criopreservada no segundo dia. As reações adversas foram observadas somente na criopreservada³³. O estudo retrospectivo desenvolvido nos Estados Unidos apontou que a criopreservação das células-tronco hematopoéticas foi fator de risco para a ocorrência de rubor²⁹. O estudo canadense não apontou as diferenças das RA entre as duas modalidades, entretanto os autores apoiam o uso de produtos com concentração de DMSO reduzida³¹. Este fator reforça a necessidade de maior atenção aos pacientes que recebem infusão de CTH criopreservadas^3,9,33-34.

Onze dos 18 estudos apontaram a toxicidade pelo conservante Dimetilsulfóxido^{18-20,23-25,27-28,30,32-33}, e sua relação com diversas reações adversas. Alguns sugerem a limitação da dose diária infundida de DMSO, que poderia ser alcançada com uma menor concentração deste conservante no congelamento, ou com a divisão da infusão em múltiplos dias^18,20,30.

A divisão da infusão das CTH em dois ou mais dias foi observada em 10 dos 18 estudos: os pacientes tiveram a infusão em múltiplos dias^{12,18,20-21,24,26-27,29,31-32}. Entretanto, apenas um estudo, randomizado, verificou a relação entre a divisão da infusão em mais de um dia e a ocorrência de RA. Concluiu que não há benefício clínico em dividi-la em vários dias, porém os autores ressaltaram que a divisão evita a administração de alta dose do conservante por dia¹⁸.

Outros sugerem a implementação de medidas para diminuição da toxicidade^19,25,27,32. Estas medidas consistem no processamento ou manipulação do produto, após o descongelamento e previamente à infusão; denominadas diluição e lavagem. A diluição consiste em adicionar uma solução ao produto, após o descongelamento, fazendo com que a concentração do Dimetilsulfóxido se torne a metade da original. A lavagem consiste na retirada do DMSO e de debris celulares. Produtos que não passam por estes procedimentos são denominados não manipulados ou não processados^3-4. Artigo de revisão de literatura, com o objetivo de apresentar as reações adversas no pós-TCTH, com produtos criopreservados, o papel do DMSO nestas reações e as opções para a remoção deste conservante; apontou que a diluição e lavagem são eficazes na diminuição da ocorrência e severidade de reações adversas, pois diminuem ou eliminam o DMSO e debris celulares, fatores relacionados à ocorrência de RA¹³.

Além do DMSO, outro fator apontado como desencadeador de RA foi a concentração de células nucleadas totais e/ou granulócitos no produto^12,21,24,26. Um destes estudos apontou a divisão da infusão em múltiplos dias como fator relevante na redução de RA graves relacionadas a esta causa¹².

Em relação a fatores associados ao paciente, também são determinantes para a ocorrência e severidade de RA^19,24,32. Apenas um dos 18 estudos relatou a ocorrência de óbito vinculada à infusão de CTH, mas os autores concluíram que fatores, tais como idade, diagnóstico e condição clínica foram determinantes para esse desfecho¹⁹.

Apesar dos fatores, relacionados ao produto infundido e ao paciente, terem sido apresentados nos estudos, a toxicidade relacionada ao conservante DMSO foi o fator desencadeante mais presente, com reações adversas frequentes, tais como náusea e êmese^{5,18,21-27,29-32}. Isso ocorre porque após o descongelamento e infusão de CTH criopreservadas, as substâncias resultantes da metabolização do DMSO são excretadas via renal, pulmonar e dermatológica, resultando na exalação de um odor e halitose semelhantes a creme de milho ou alho, que induzem o aparecimento de náusea e êmese^13,34.

No estudo prospectivo randomizado realizado na Turquia que objetivou explorar o efeito do uso do doce tipo pirulito com aroma de morango na náusea e êmese relacionadas à infusão de CTH criopreservadas, concluiu que esta medida tem um efeito promissor na redução dessas RA, além de ser de fácil administração e baixo custo²³. Estudo semelhante demonstrou a eficácia da ingestão de gomos de laranja na prevenção ou redução da ocorrência de náusea e êmese³⁵. Outro estudo realizado no Brasil, com coleta e infusão de CTH criopreservadas, também apresentou intervenção semelhante: oferecer balas ao paciente antes e durante a infusão para diminuir a ocorrência de náusea e êmese¹⁰.

Quanto à classificação das reações adversas, 10 estudos não fizeram classificação^{12,18-20,23,27-29,32-33}. Três classificaram as RA por grau de severidade^21,24,31. Nestes estudos, as RA de graus 1 e 2 (leve e moderado, respectivamente) foram as mais prevalentes. E apenas um relatou a ocorrência de RA grau 4 (incapacitante ou com risco de morte), exemplificada por parada cardíaca, perda da consciência e convulsão)²¹. Este fato reforça a observação de alguns autores de que as RA ligadas à infusão de CTH são, em sua maioria, leves e de curta duração⁹.

Cinco estudos classificaram as RA por sistemas orgânicos. Segundo os autores, os sistemas mais afetados são o cardiovascular, respiratório e gastrointestinal, com reações como bradicardia, taquicardia, hipotensão e hipertensão arterial, dispneia, hipóxia, irritação na garganta, náusea, êmese e dor abdominal^{5,22,25-26,30}. Resultado semelhante foi encontrado em estudo brasileiro, que também apontou estes três sistemas como os mais afetados por RA⁹.

Nenhum dos estudos que compôs a amostra abordou assuntos referentes ao cuidado do enfermeiro no dia zero, relacionados à prevenção, identificação e intervenção frente às RA. Alguns mencionaram atividades como: administração de pré-medicações^{18-20,22-24,26,29,32-33}, aferição de sinais vitais, monitorização do paciente^{5,20-22,24,26,32} e administração de hidratação endovenosa^18,20,29,31, que são cuidados executados pelo enfermeiro. Este fato pode ser explicado pelo objetivo dos estudos e nenhum ter como primeiro autor este profissional e expõe a escassez de estudos deste tema na enfermagem. É imperativo ao enfermeiro conhecer as RA e as medidas para preveni-las, identificá-las e realizar intervenções, pois ele é o profissional responsável pela infusão das CTH e quem permanece com o paciente antes, durante e após o procedimento.

CONCLUSÕES

As principais reações adversas relacionadas à infusão de CTH, que ocorre no dia zero do TCTH, são náusea e êmese. O SP foi a fonte de CTH mais utilizada e as reações adversas foram mais frequentes e graves na modalidade criopreservada devido ao conservante DMSO, ausente em CTH frescas.

As RA leves e moderadas foram as mais frequentes nos estudos que utilizaram a classificação por severidade. Os que utilizaram a classificação por sistemas orgânicos apontaram o cardiovascular, respiratório e gastrointestinal como os sistemas mais afetados por RA.

Nenhum dos estudos apontou os cuidados do enfermeiro no dia zero nos aspectos de prevenir, identificar e intervir frente à ocorrência de reações adversas.

A revisão apresentou alguns fatores limitadores: a variedade de termos sinônimos de reação adversa, tais como, evento adverso, efeito adverso e efeito colateral, apresentados nos estudos; as diferentes classificações das RA (por sistema orgânico, por grau de severidade) ou a falta de um sistema de classificação; fatores estes que dificultaram a apresentação e a discussão dos resultados de modo uniforme.

A relevância desta revisão consiste na síntese de evidências, quanto à ocorrência e severidade das RA ligadas à infusão de CTH. O enfermeiro, como profissional habilitado a realizar a infusão das CTH, deve conhecer as RA e suas prováveis causas, visando a implementação de cuidados que proporcionem o bem-estar físico e emocional do paciente.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Nov 2018
• Data do Fascículo
  2018

Histórico

• Recebido
  01 Maio 2018
• Aceito
  14 Ago 2018