Associação da deficiência de ácido fólico com alterações patológicas e estratégias para sua prevenção: uma visão crítica

Association between folic acid deficiency and disease and prevention strategies: a critical view

COMUNICAÇÃO COMMUNICATION

Associação da deficiência de ácido fólico com alterações patológicas e estratégias para sua prevenção: uma visão crítica

Association between folic acid deficiency and disease and prevention strategies: a critical view

Sofia Kimi Uehara^I; Glorimar Rosa^II

^IUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Nutrição Josué de Castro, Programa de Pós-Graduação em Nutrição. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

IIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Nutrição Josué de Castro, Departamento de Nutrição e Dietética. Av. Carlos Chagas Filho, 373, CCS, Bloco J, 2º andar, Sala 25, Cidade Universitária, 21941-902, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Correspondência para/Correspondence to: G. ROSA. E-mail: <[e-mail]>.

RESUMO

A deficiência de ácido fólico está associada às doenças crônicas não-transmissíveis, complicações na gestação e doenças neurodegenerativas. Objetivou-se discutir o papel do ácido fólico na prevenção de doenças, os aspectos epidemiológicos de sua deficiência, fortificação dos alimentos e suplementação medicamentosa. Realizou-se levantamento bibliográfico, consultando as bases de dados para a obtenção dos artigos completos: MedLine, SciELO, PubMed, Highwire Press e Science Direct. Foram selecionados estudos realizados com seres humanos publicados entre 2004 e 2010. O ácido fólico é importante para as reações de metilação do ácido desoxirribonucléico, prevenção da hiper-homocisteinemia e atua como antioxidante. A deficiência dessa vitamina é descrita em adolescentes, mulheres em idade fértil, gestantes e em idosos. Seu alcance pela dieta é difícil, sendo necessária a inclusão de alimentos fortificados ou suplementos. É importante avaliar o estado nutricional de ácido fólico dos indivíduos antes e após a adoção dessas estratégias, de modo a gerar subsídios para ela-boração de medidas governamentais mais adequadas e eficazes. Destacamos ainda a necessidade da reeducação nutricional para a população brasileira a fim de aumentar o consumo de alimentos fontes de ácido fólico.

Termos de indexação: Ácido fólico. Alimentos fortificados. Doenças crônicas não-transmissíveis. Suplementação dietética.

ABSTRACT

Folic acid deficiency is associated with non-communicable chronic diseases, pregnancy-associated complications and neurodegenerative diseases. The objective of this paper was to discuss the role of folic acid in disease prevention, the epidemiological aspects of its deficiency and food fortification and supplementation. Articles were searched in the following databases: MedLine, SciELO, PubMed, Highwire Press and Science Direct. Only original studies with humans published between 2004 and 2010 were included. Folic acid is important for DNA methylation and prevention of hyperhomocysteinemia. It also presents antioxidant activity. Folic acid deficiency has been described in adolescents, women of childbearing age, pregnant women and the elderly. It is difficult to meet the folic acid requirement with diet alone, so fortified foods and supplements are necessary. It is important to assess folic acid levels before and after the implementation of such strategies to enable the development of better and more effective public strategies. It is also important to provide nutrition education for the Brazilian population for them to increase their consumption of dietary sources of folic acid.

Indexing terms: Folic acid. Food fortification. Non-transmissible chronic diseases. Dietary supplements.

Introdução

Lucy Wills, em 1931, encontrou o Ácido Fólico (AF) em extrato de leveduras e demonstrou ser eficiente no tratamento da anemia macrocítica tropical em mulheres indianas no final da gesta-ção. Mais tarde, essa vitamina passou a ser deno-minada ácido fólico pelo fato de ter sido isolada das folhas de espinafre¹.

Os tetra-hidrofolatos reduzidos são neces-sários para o processo de divisão celular e para assegurar a síntese do S-adenosilmetionina (SAM), o maior doador celular de grupamento metil para as reações de metilação².

A metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA) está relacionada com o controle da expres-são gênica e manutenção da conformação e integridade dos cromossomos². As reações de me-tilação também são vitais para prevenir o aumento das concentrações plasmáticas da homocisteína (Hcy), quadro denominado de Hiper-homo-cisteinemia (Hhcy), considerado um marcador das Doenças Cardiovasculares (DCV)^3,4.

O AF presente nos alimentos está sob a forma de poliglutamato, que deve ser convertido em monoglutamato antes de ser absorvido. Por sua vez, ele na forma de suplemento medica-mentoso, é mais estável e se encontra na forma de monoglutamato, rapidamente absorvida. Assim, a biodisponibilidade do AF dietético para a absorção intestinal é de 60%, enquanto para o AF dos suplementos ou alimentos enriquecidos é de 98%⁵. Essa diferença resulta em controvérsias quanto às estratégias para recuperação e prevenção da deficiência deste ácido, que por sua vezestaria associada à diferentes situações patológicas.

Nosso objetivo foi discutir o papel do AF na prevenção de doenças, os aspectos epidemiológicos de sua deficiência e a fortificação dos alimen-tos e suplementação medicamentosa com AF.

Métodos

O levantamento bibliográfico foi realizado por meio de consulta às seguintes bases de dados eletrônicas: MedLine, SciELO, PubMed, Highwire Press e Science Direct. A busca retrospectiva se limitou aos artigos científicos indexados, originais como estudos clínicos randomizados e não rando-mizados, transversais, prospectivos, de coorte e de base populacional, que envolveram seres humanos e que foram publicados entre 2004 e 2010, escritos nas línguas inglesa ou portuguesa. Utilizou-se a combinação das seguintes palavras--chave: ácido fólico, cobalamina, homocisteine-mia, defeitos do tubo neural, doenças crônicas não transmissíveis, gestação, fortificação de alimentos e polimorfismos da metilenotetra-hidrofolato redutase.

Absorção e aspectos fisiológicos do ácido fólico

O AF da dieta inicialmente é convertido a monoglutamatos pela ação da enzima pteroilpo-liglutamato hidrolase (folato conjugase ou gluta-mato carboxilase II), dependente de zinco, locali-zada na membrana da borda em escova jejunal. Esse processo é ativo saturável e dependente do pH (pH ótimo de 6,5 a 7,0) e sódio. Entretanto, quando presente em altas concentrações, o AF atravessa diretamente a parede dos enterócitos sem sofrer modificações. Antes de alcançar a circulação portal, é reduzido a tetrahidrofolato e também submetido à metilação ou formilação nos enterócitos¹. O monoglutamil folato é transportado pela veia porta para o fígado, o principal sítio de estocagem e processamento dos compos-tos de AF, para posterior distribuição para os tecidos e bile, possibilitando o seu reaproveita-mento pelo organismo através da circulação enterohepática⁵.

No plasma, o 5-metil tetra-hidrofolato (5-metil THF) é a principal forma de AF circulante. Na circulação, o 5-metil THF encontra-se ligado principalmente à albumina. Contudo, uma peque-na quantidade se liga à proteína ligante de folato de alta afinidade. O transporte de AF para o inte-rior das células, nos rins e na placenta ocorre por meio de proteínas ligantes, associadas à mem-brana, que agem como receptores e que facilitam o transporte celular do AF. Uma vez no interior da célula, o 5-metil THF é demetilado e convertido em tetra-hidrofolato-poliglutamato pela ação da enzima folilpoliglutamato sintase. Antes de alcan-çarem a circulação, os poliglutamatos são recon-vertidos em monoglutamatos pela enzima poliglu-tamato hidrolase².

Em humanos, estima-se que o conteúdo total de AF seja de aproximadamente 34-68mmol (15-30mg), encontrando-se cerca de 50% no fíga-do. Nos eritrócitos, também encontramos quanti-dades de AF cujas concentrações são maiores que no plasma. Nessas células, o AF encontra-se na forma de poliglutamatos ligados à hemoglobina. Não se sabe se essa ligação estaria regulando a atividade da hemoglobina ou se seria apenas uma forma de armazenamento do AF¹.

Wright et al.⁶ reexaminaram artigos cientí-ficos abrangendo os mecanismos de absorção do AF e sugerem que o fígado, e não as células absor-tivas do intestino delgado, seria o primeiro sítio de absorção do AF.

Considerando-se que o fígado teria uma fraca capacidade de promover a redu-ção do AF, como consequência teríamos impor tantes implicações quanto ao uso de suplementos e alimentos fortificados com essa vitamina, o que resultaria num aumento do AF não metabolizado na circulação sistêmica, podendo acelerar o declí-nio cognitivo em idosos, maior probabilidade de complicações gestacionais, diferentes casos de cânceres e doenças cardiovasculares. Assim sendo, tanto a fortificação de alimentos quanto o uso de suplementos com AF seriam benéficos para alguns grupos populacionais e deletérios para outros, como, por exemplo, os idosos, que, pelo fato de já apresentarem deficiência de cobala-mina, poderiam ter um maior comprometimento da função cognitiva⁶.

Ácido fólico e sua associação com as doenças crônicas não-transmissíveis

O estado adequado do AF é fundamental para a prevenção das Doenças Crônicas Não--Transmissíveis (DCNT), defeitos congênitos, com-plicações gestacionais e outras enfermidades. Contudo, é importante destacar que existe uma interação entre o AF, cobalamina, piridoxina, ribo-flavina e zinco (Figura 1). A cobalamina e o zinco atuam como cofatores da enzima metionina sinta-se que participa da remetilação da hcy em me-tionina. Uma outra via de remetilação da hcy está destinada ao fígado e é catalisada pela enzima betaína-homocisteína metiltransferase, que é dependente de zinco. As enzimas cistationina-b--sintase (CbS) e gamacistationase, ambas envolvi-das na excreção de hcy, são dependentes de piri-doxina e cobalamina respectivamente. A ribofla-vina é requerida pela enzima Metilenotetra--Hidrofolato Redutase (MTHFR), que converte o 5,10 metileno-tetra-hidrofolato em 5-metil tetra--hidrofolato, o doador do grupo metil para a reação de remetilação da hcy em metionina².

Em geral, a suplementação simultânea de AF, piridoxina e cobalamina promove a redução da homocisteinemia. Contudo, isoladamente, a suplementação com AF parece ser mais eficiente. A dose exata dessas vitaminas necessária para o tratamento da Hhcy ainda não foi determinada.

DHF: dihidrofolato redutase; THF: terahidrofolato; SAH: S-adenosilhomocisteína; SAM: S-adenosilmetionina; 5,10-C₂H-THF: 5, 10 metilenotrtrahidrofolato; 5-CH₃-THF: 5-metil tetrahidrofolato; dUTP: 2'desoxiuridina 5'trifosfato; dTTP: 2'desotimidina 5'trifosfato; dATP: 2'desoxiadenosina 5'trifosfato; dGTP: 2'desoxiguanosina 5'trifosfato; DNA: ácido desoxirribonucleico. Considera-se que a dose diária mínima de AF que apresenta eficácia máxima na redução da homo-cisteinemia seja de aproximadamente 400mg¹.

Devido à menor biodisponibilidade do AF dos alimentos, é improvável que a dieta, utilizada isoladamente, seja suficiente para aumentar a concentração plasmática de AF e reduzir a con-centração de hcy. Bazzano⁷ demonstrou que o AF proveniente da suplementação promoveu re-dução da homocisteinemia e aumento do folato plasmático; ao contrário do que acontece com o AF presente naturalmente nos alimentos. Embora esse autor tenha observado que a ingestão de alimentos ricos em AF não tenha sido eficaz no tratamento da Hhcy, Pintó et al.⁸ verificaram que o consumo de dieta contendo 500mg de AF, prove-nientes da ingestão de frutas, hortaliças, legumi-nosas e cereais enriquecidos, foi tão eficiente quanto à suplementação com 500mg/dia de AF na redução da homocisteinemia⁸.

Segundo Morris et al.⁹, o AF e a cobala-mina desempenham importante papel na manu-tenção e reparação do tecido ósseo, uma vez que estão envolvidos na doação de grupamento metil para a síntese de DNA. O AF também parece esti-mular a atividade dos osteoblastos: células que sintetizam e secretam a matriz orgânica do osso. As baixas concentrações de AF em eritrócitos estão associadas a uma menor densidade mineral óssea⁹.

O Estresse Oxidativo (EO) e o acúmulo de radicais livres estão relacionados com os distúrbios neurodegenerativos, uma vez que promovem pe-roxidação lipídica excessiva, resultando na dege-neração neuronal¹⁰. Adicionalmente, o EO tem sido associado com: a) resistência à insulina (RI)^9,11, contribuindo para o desenvolvimento da síndrome metabólica e do diabetes mellitus tipo 2, b) lesões no DNA, resultando em mutação gênica¹², c) processos inflamatórios¹³, d) disfunção endotelial que precede o desenvolvimento da aterosclerose¹⁰ e e) infertilidades masculina e feminina¹⁴.

Segundo a literatura científica, existe uma relação entre a deficiência de AF, a Hhcy e o EO¹⁵. Concentrações elevadas de hcy podem ter um efeito pró-oxidante, pois reduzem a expressão da glutationa peroxidase e favorecem a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ERO). No plasma, a hcy é rapidamente oxidada, originando as ERO, tais como homocistina e homocisteína tiolacto-na¹⁶. Pelo exposto, o AF pode ser considerado um antioxidante, uma vez que previne a Hhcy, o que é confirmado pela literatura. O AF inibe a peroxidação lipídica e protege as membranas celu-lares e o DNA dos danos causados pelos radicais livres¹⁴.

Embora as ERO estejam associadas com efeitos negativos à saúde, elas são necessárias para a ocorrência de várias reações do organismo, tais como apoptose, fagocitose e reações de deto-xificação. O sistema antioxidante remove apenas o excesso de ERO, mantendo as concentrações necessárias para as reações citadas anteriormente. O equilíbrio entre os antioxidantes e as ERO é importante para o adequado funcionamento celular e o excesso pode inibir a apoptose e prejudicar a ação de fármacos empregados no tratamento do câncer, agindo na indução da apoptose¹².

Concentrações elevadas de hcy no cérebro estão associadas com risco aumentado de doença e lesão cerebrovascular e neurotoxicidade¹⁰. Vários são os mecanismos propostos para explicar essa relação, tais como: prejuízo da vasodilatação endotélio-dependente, inibição da enzima óxido nítrico sintetase, promoção da peroxidação lipí-dica, prejuízo do potencial antioxidativo celular, aumento da agregação plaquetária, inibição dos anticoagulantes naturais, ativação da apoptose neuronal e EO aumentado¹⁰. Tchantchou & Shea¹⁷ verificaram associação entre a deficiência do AF e a atrofia do córtex cerebral em idosos portadores da doença de Alzheimer. O AF exerce importante papel no desenvolvimento do sistema nervoso central, no metabolismo de neurotransmissores e na preservação e integridade da memória com o avanço da idade¹⁷.

Desse modo, recomenda-se que os pacien-tes infartados, os portadores de doença vascular cerebral, doença de Alzheimer ou deficit cognitivo leve sejam investigados para a possível presença de Hhcy e deficiência de AF¹⁰.

A deficiência de AF tem sido apontada como fator de risco para o câncer, em especial o colorretal. A essencialidade dessa vitamina na transferência de grupamentos metil para as reações de metilação seria a melhor justificativa para essa associação. A hipometilação do DNA, danos na estrutura do DNA e do processo de repa-ração do DNA podem ter papel fundamental na carcinogênese. Além disso, os distúrbios no meta-bolismo do DNA estão envolvidos com as altera-ções na expressão de genes supressores de tumo-res e dos proto-oncogenes. A Hhcy tem sido asso-ciada a risco aumentado para câncer¹⁸.

A associação entre o polimorfismo C677T no gene MTHFR e o câncer é controversa. O esta-do do AF parece ser o principal determinante da relação entre o polimorfismo C677T no gene daMTHFR e o câncer. O risco aumentado de câncer em indivíduos com o polimorfismo e depleção do AF pode estar associado à menor disponibilidade de metiltetra-hidrofolato para as reações de metilação do DNA¹⁸. Estudo in vitro demonstrou que a deficiência do ácido fólico diminuiu a expressão do gene P53, que está envolvido com a reparação do DNA. Esse gene codifica a fosfo-proteína 53 Kda, que exerce importante papel no controle do ciclo celular. Após a lesão do DNA, essa fosfoproteína é capaz de limitar a proliferação celular, seja ativando a apoptose ou retardando o ciclo celular para permitir a reparação do DNA¹².

As alterações no sistema imunológico têm sido associadas com o desenvolvimento, pro-gressão e reincidência de cânceres. As células natural killer são capazes de se ligar e destruir células infectadas por vírus e células tumorais¹². A deficiência grave do AF está associada com o declínio da atividade dessas células¹⁹.

Nas células neoplásicas, a replicação do DNA e a divisão celular ocorrem rapidamente. A deficiência do AF ou alterações no metabolismo dessa vitamina prejudica a síntese de DNA, ini-bindo o crescimento do tumor e a progressão de células neoplásicas pré-existentes. Esse é o meca-nismo de ação do metotrexato, utilizado no trata-mento do câncer²⁰.

O metotrexato inibe a enzima di-hidrofo-lato redutase e depleta o tetra-hidrofolato intrace-lular, prejudicando a síntese de timidilato e, con-sequentemente, a de DNA. As células tumorais podem desenvolver resistência ao metotrexato, sendo necessárias doses dez vezes maiores. Nesse caso, é necessária a suplementação com AF a fim de inibir a transformação de células normais em tumorais. A deficiência do AF em tecidos normais os predispõe à transformação neoplásica. Além disso, a suplementação com AF protege o orga-nismo dos efeitos adversos do metotrexato, tais como depressão da medula óssea e danos ao epitélio do sistema gastrointestinal²⁰.

Estudos apontam também para uma pro-vável influência do AF na redução do peso.^21,22 Martinez et al.²¹ acompanharam, durante um ano, 182 pacientes com obesidade grau 3 submetidos a um programa para redução do peso baseado nas mudanças do estilo de vida (dieta baseada no consumo de frutas, hortaliças e grãos integrais e atividade física) e no tratamento farmacológico. Ao final do estudo, 21 pacientes (11,5%) apresen-taram uma redução de 10% do peso inicial, atin-gindo o objetivo do programa. Entre participantes desse estudo, observou-se a associação entre as concentrações séricas de AF e ferritina com a per-da de peso. Além disso, os pacientes que iniciaram o estudo com altas concentrações séricas de AF apresentaram 8,5 vezes mais chances de redução de peso do que aqueles com baixas concentra-ções. Assim, o AF sérico parece ser um preditor de perda de peso.

Ortega et al.²² investigaram 67 mulheres com sobrepeso e em idade reprodutiva que foram distribuídas aleatoriamente em dois grupos. Os grupos foram submetidos à dieta energética; um grupo foi orientado a aumentar a ingestão de fru-tas e hortaliças e o outro, o consumo de alimen-tos enriquecidos com AF (cereais matinais). Os dois grupos apresentaram redução de peso, aumento na ingestão de AF dietético, aumento nas concen-trações séricas de AF e redução da homocis-teinemia. Contudo, os melhores resultados foram observados no grupo que consumiu cereais mati-nais. A menor biodisponibilidade do AF presente nos alimentos poderia explicar os resultados obtidos.

Ácido fólico e o processo reprodutivo

Pesquisas científicas sugerem que o AF de-sempenhe importante papel no processo repro-dutivo, sendo sua deficiência associada à infertili-dade masculina e à feminina. Essa relação pode ser explicada por meio do importante papel do AF na síntese e metilação de DNA, na prevenção da Hhcy e na defesa contra os radicais livres^14,23.

A síntese e a metilação de DNA são funda-mentais para a gametogênese, o que explicaria a elevada frequência do polimorfismo C677T no gene MTHFRentre os homens estéreis. Esse poli-morfismo prejudica a síntese de SAM e, conse-quentemente, a metilação do DNA¹⁴.

Nos homens, a Hhcy tem sido associada com o aumento da produção de citocinas inflama-tórias (proteína quimiotática de monócitos - MCP-1 e interleucina 8 - IL-8) que causam inflamação testicular e redução das concentrações de óxido nítrico, necessária para a ereção peniana, esper-matogênese, motilidade dos espermatozóides, fertilização e reação acrossômica. Nas mulheres, a IL-8 e o MCP-1 estão associados à endometriose, uma das causas mais comuns de esterilidade femi-nina, enquanto que baixas concentrações de óxido nítrico comprometeriam a ovulação e a im-plantação do óvulo^14,23.

Os espermatozóides são particularmente susceptíveis aos danos da peroxidação lipídica, pois sua membrana possui grandes quantidades de ácidos graxos insaturados, alvos principais das EROs. Concentrações elevadas de ERO alteram a fluidez e a funcionalidade da membrana dos espermatozóides, prejudicando sua capacitação e, consequentemente, sua penetração no ovócito. Foi demonstrado que homens estéreis apresentam elevações nas concentrações das ERO no líquido seminal. Nas mulheres, o EO tem sido relacionado com a ocorrência de endometriose, abortos es-pontâneos, pré-eclâmpsia, diabetes gestacional e parto prematuro^{14, 23}.

Em humanos, dados sobre os efeitos da nutrição na fertilidade são escassos. A suplemen-tação com AF parece aumentar a contagem de espermatozóides em homens com problemas de fertilidade. Contudo, a suplementação conjunta com zinco parece potencializar o efeito do AF. A participação do zinco no metabolismo do AF explicaria esse resultado. Mulheres suplementadas com AF apresentam concentrações reduzidas de hcy no fluido folicular e ovócitos de melhor quali-dade e com maior grau de maturação quando comparadas às não suplementadas¹⁴.

A Hhcy tem sido relacionada com as com-plicações durante a gestação, tais como pré--eclâmpsia, ruptura da placenta, retardo no cresci-mento intrauterino, baixo peso ao nascer, parto prematuro, abortos, morte fetal intrauterina e DTN, como anencefalia e espinha bífida⁵.

As reservas corporais adequadas do AF no período periconcepcional e nas quarta e oitava semanas gestacionais, período crítico do desenvol-vimento embrionário, estão relacionadas com me-nor risco de má-formações do sistema nervoso central. A deficiência do AF prejudica a divisão celular e a síntese de DNA, resultando em má--formação do SNC e DTN²⁴. O polimorfismo C677T no gene MTHFR é considerado fator de risco para os DTN⁵. Salienta-se que a anencefalia e a espinha bífida ocorrem quando o tubo neural do embrião sofre uma falha em seu fechamento entre o 22º e 28º dias após a concepção, período no qual a maioria das mulheres desconhece o seu estado gestacional²³.

Considerando as evidências que associam a deficiência de AF com a ocorrência dos DTN, recomenda-se a suplementação de 400mg/dia de AF, além da quantidade contida nos alimentos, para as mulheres em idade fértil no período pré-concepção por um mês e pós-concepção por 2 meses²⁴. Para as mulheres que já tiveram um filho com DTN, a dose recomendada do AF é de 4.000mg/dia, sendo a suplementação iniciada um mês antes da concepção e mantida até o 3º mês da gestação^24,25. Tendo em vista as evidências so-bre o papel protetor do AF na prevenção e ocor-rência dos DTN, os alimentos fontes de AF são considerados alimentos funcionais²⁶.

Segundo a literatura científica, existe uma associação entre o polimorfismo C677T no gene da MTHFR, o metabolismo do AF, a metilação do DNA e a síndrome de Down (SD)²⁵. A hipometi-lação do DNA, decorrente do metabolismo anor-mal do AF associado aos polimorfismos no gene da MTHFR, está relacionada com falhas na disjun-ção do cromossomo 21 na meiose I materna²⁷. Mães de crianças com SD tendem a apresentar aumento da homocisteinemia, tendo sido verifi-cada a transferência de hcy para o feto através da placenta, o que sugere uma possível influência da Hhcy na etiologia da SD²⁸.

Epidemiologia da deficiência de ácido fólico

Conforme citado por Santos & Pereira²⁹, o alcance dos requerimentos do AF por meio da dieta balanceada, sem a inclusão de alimentos fortificados e suplementos, é dificil, uma vez que ela fornece aproximadamente 0,25mg/dia dessa vitamina, considerando o valor energético total de cerca de 2.200kcal/dia. A dificuldade aumenta devido à menor biodisponibilidade do AF natural dos alimentos e à baixa ingestão dietética de alimentos-fonte dessa vitamina²⁹. No Brasil, da-dos da Pesquisa de Orçamento Familiar (POF 2002 - 2003) revelaram que a dieta dos brasileiros era rica em açúcares (refrigerantes) e pobre em frutas e hortaliças³⁰.

Na literatura, dispomos de dados da popu-lação brasileira que demonstraram estado nutricional inadequado do AF em adolescentes^31,32, mulheres em idade fértil³² e gestantes adul-tas^24,33,34,35 e adolescentes^36,37, grupos popula-cionais considerados de risco para a deficiência dessa vitamina.

No Brasil, Vitolo et al.³² avaliaram, pela primeira vez, o consumo alimentar de AF de ado-lescentes (n=722). A frequência de adolescentes com risco de ingestão do AF abaixo da estimativa de requerimento médio (EAR) foi de 89%. Esse comportamento foi associado com a maior faixa etária, circunferência da cintura maior do que o percentil 80 e com o baixo consumo de feijão e vegetais verdes-escuros. Outro estudo brasileiro³¹ investigou a hipótese de que adolescentes com sobrepeso apresentavam maiores concentrações de hcy plasmática do que os adolescentes sem sobrepeso. Além disso, os autores avaliaram a associação da homocisteinemia com as concen-trações séricas de AF e cobalamina, glicose, insulina, resistência à insulina e perfil lipídico, em ambos os grupos. Não houve diferença signifi-cativa nas concentrações de hcy, AF e cobalamina entre os adolescentes com e sem sobrepeso. Ambos os grupos apresentaram valores médios de hcy elevados (com sobrepeso: 11,8 mmol/L e sem sobrepeso: 11,6mmol/L). A deficiência do AF (<5ng/mL) foi observada nos dois grupos, sendo identificada em 68,6% dos adolescentes investi-gados. A idade, o sexo e o AF sérico foram os de-terminantes da homocisteinemia.

Rosa³³ avaliou a homocisteinemia em mulheres brasileiras adultas em idade reprodutiva (não gestantes e não nutrizes) (n=50), com baixa ingestão habitual do AF, e sua relação com o Fola-to em Eritrócitos (FE), Folato Plasmático (FP), cobalamina plasmática, tabagismo, consumo de bebidas alcoólicas e cafeína, parturação, Índice de Massa Corporal (IMC) e uso de contraceptivos orais. A homocisteinemia média foi de 15,5mmol/L; 48% das mulheres apresentaram Hhcy, o que pode ser preditor para as DCV e fator de risco para complicações em futuras gestações. Além disso, 57% e 46% do grupo apresentaram deple-ção de FE e FP, respectivamente. A ingestão habitual do AF por essas mulheres foi de 288mg/dia, valor abaixo da recomendação nutricional de 400mg/dia. O estado nutricional de AF foi o prin-cipal determinante da homocisteinemia no grupo estudado³³.

No Brasil, estudo realizado por Rosa et al.³⁴ avaliou as modificações da homocisteinemia durante a gestação (1º e 3º trimestres) e no pós-parto em uma coorte de mulheres adultas (n=46), rotineiramente suplementadas com AF durante a gestação. Além disso, foi investigada a relação da homocisteinemia com os indicadores do estado nutricional do AF e da cobalamina, fato-res dietéticos, parturação, complicações, desen-volvimento e resultado da gestação, tabagismo, uso de bebidas alcoólicas e IMC pré-gestacional. Verificou-se que 96% apresentavam consumo de AF menor do que a recomendação nutricional para as gestantes, que é de 600mg/dia. Durante a gestação, houve uma redução da homocis-teinemia, tendo sido observada, no pós-parto, uma elevação (1º trimestre: 10,3mmol/L, 3º tri-mestre: 8,7mmol/L e pós-parto: 11,6mmol/L). Du-rante a gestação, verificou-se um aumento do FE e FP, provavelmente devido à suplementação com AF, enquanto no pós-parto, observou-se uma redução. Baixas concentrações de FE e FP foram observadas em sete e cinco mulheres respecti-vamente no primeiro trimestre³⁴. Esses resultados são preocupantes, uma vez que o estabeleci-mento dos diversos tipos de má-formações fetais, decorrentes da deficiência do AF, ocorre entre o 22º e 28º dias (defeitos no tubo neural), 36º dia (lábio leporino), 42º dia (defeitos do septo ventri-cular cardíaco) e entre o 47º e 72º dias (fenda pa-latina) após a concepção²⁵.

Nogueira et al.³⁶ avaliaram o estado nutri-cional do AF e zinco, bem como o impacto nas concentrações plasmáticas desses micronutrien-tes, após diferentes esquemas de suplementação, em 74 gestantes adolescentes brasileiras. Nesse estudo, as gestantes foram aleatoriamente distri-buídas em cinco grupos. Os grupos I e II recebe-ram quantidades similares do AF (250mg) e diferentes concentrações de sulfato ferroso (120 e 80mg, respectivamente). Os grupos III e IV rece-beram quantidades iguais do AF (250mg) asso-ciado com sulfato de zinco (5mg) e ferro nas con-centrações de 120 e 80mg respectivamente. O grupo V recebeu apenas sulfato ferroso (120mg). Verificou-se que 37% e 79% das gestantes ado-lescentes apresentaram concentrações plasmá-ticas reduzidas de AF e zinco respectivamente. O uso combinado de ferro/AF e ferro/AF/zinco promoveu a melhora da deficiência do AF, sendo esse efeito mais expressivo nos grupos que receberam AF associado ao zinco, o que suge-re uma possível participação do zinco no apro-veitamento dessa vitamina³⁶.

Enriquecimento dos alimentos com ácido fólico

Atualmente, aproximadamente quarenta países, sendo a maioria da América do Sul e, em menor proporção, da África e Ásia, tornaram obri-gatória a fortificação da farinha de trigo com AF³⁷. No Brasil, essa prática foi adotada desde junho de 2004. Em 2002, a Agência de Vigilância Sani-tária (ANVISA), por meio da Resolução nº 344, determinou a obrigatoriedade da fortificação das farinhas de trigo e milho com AF e ferro no Brasil. Segundo a legislação, cada 100 gramas de fa-rinhas de milho e trigo deverão conter, no mínimo, 4,2mg de ferro e 150mg de AF. As embalagens dessas farinhas deverão informar, além do nome convencional do produto, segundo a legislação específica, uma das seguintes expressões: a) forti-ficada com ferro e AF, b) enriquecida com ferro e AF e c) rica em ferro e AF³⁹.

Estudos realizados no Chile⁴⁰ e Canadá⁴¹ demonstraram uma diminuição na incidência de DTN após o enriquecimento da farinha de trigo com AF. Yang et al.⁴¹ demonstraram uma redução da mortalidade por acidente vascular encefálico após a fortificação de alimentos com AF no Cana-dá e nos Estados Unidos. A melhora do estado do AF e a redução da homocisteinemia observadas nesse estudo poderiam explicar o resultado.

Embora já esteja aprovada a normativa de obrigatoriedade da fortificação das farinhas de milho e trigo com AF e ferro no Brasil, estudo realizado por Boen et al.⁴³ investigou o conteúdo de AF e ferro nas farinhas de trigo disponíveis no comércio da cidade de Campinas (SP). Observou--se que a maioria das amostras apresentou quanti-dades acima ou abaixo dos valores previstos para ferro (4,2mg/100 g) e para AF (150mg/100g)⁴².

O valor limite superior tolerável de ingestão (UL) recomendado para o AF é de 1mg/dia para adultos. Convém destacar que doses elevadas de AF podem dificultar o diagnóstico da anemia per-niciosa e de outras manifestações decorrentes da deficiência de cobalamina, contribuindo para o desenvolvimento de danos neurológicos progressi-vos e irreversíveis⁴³. Esse problema poderia ser resolvido com a fortificação dupla dos alimentos com cobalamina e AF³⁸.

Santos & Pereira²⁹ sugeriram que apenas a fortificação das farinhas de trigo e milho não seja suficiente para aumentar a ingestão do AF, uma vez que, segundo a POF (2002 - 2003), para os produtos farináceos encontrados com frequên-cia apreciável, a disponibilidade média diária do-miciliar foi de 106,1g. Essa quantidade permitiria uma oferta adicional de AF de 0,16mg/dia, consi-derando o conteúdo da fortificação regulamen-tada. Destaca-se que, dependendo da região ana-lisada, varia a aquisição domiciliar média de pro-dutos farináceos: no Sul, esse valor é de 144g/dia, contribuindo com cerca de 0,217mg de AF; no Norte e Centro-Oeste, o consumo foi de 70g/dia e a oferta de AF menor do que 0,1mg^30,39.

Embora o leite e seus derivados não sejam boas fontes do AF, esses alimentos apresentam proteínas ligantes dessa vitamina que estão envol-vidas com a biodisponibilidade do AF. Por isso, o leite e seus derivados parecem ser uma boa alter-nativa para a fortificação com AF, podendo ser utilizados para aumentar a ingestão dessa vita-mina⁴³.

Pacheco et al.⁴⁴ investigaram o efeito da fortificação de alimentos com AF na prevalência de defeito do fechamento do tubo neural entre nascidos vivos do município do Recife entre 2000 e 2006 e não observaram diferença significativa na prevalência desse evento, nos períodos anterior e posterior à fortificação. No entanto, esses resul-tados não permitem descartar o benefício dessa fortificação na prevenção dessa má-formação, sendo necessários estudos realizados num maior intervalo de tempo e que considerem o consumo dos produtos fortificados pelas mulheres em idade fértil.

Tanya et al.⁴⁵ demonstraram limitações da estratégia da fortificação dos alimentos com AF, como medida isolada, para prevenção de má-formações. Avaliaram o incremento da inges-tão de AF durante o período mandatório de forti-ficação nos Estados Unidos e observaram um aumento de apenas 100mg/dia no consumo dessa vitamina na população. Também observaram um aumento de 26 a 38% de mulheres em idade fértil que atingiam a recomendação de 400mg/dia do AF. Adicionalmente, foi demonstrada uma re-dução média entre 20 e 30% na prevalência de defeitos no fechamento do tubo neural, após a adoção da política de fortificação.

Em 2005, a Associação Brasileira de Epi-lepsia (ABE) realizou pesquisa com o objetivo de avaliar o grau de conhecimento das mulheres em geral e gestantes sobre a importância do AF²⁵. Os resultados da pesquisa que contemplou 90 mulhe-res revelaram que 42% (n=38) já tinham ouvido falar sobre o AF; 21% (n=19) sabiam da impor-tância do AF, mas apenas 10% (n=9) receberam essa informação pelo médico; 13% (n=12) sabiam da distribuição do AF na rede pública de saúde e 13% (n=12) não se preocupavam com a alimentação.

O desconhecimento das mulheres sobre a importância do AF na prevenção de resultados indesejáveis na gestação e o não cumprimento da lei de fortificação de farinhas de milho e de trigo com AF e ferro são dados preocupantes que reforçam a necessidade de promover campanhas educativas e fiscalizar o processo de adição de AF e de ferro nas farinhas.

Adicionalmente, é necessária a realização de estudos epidemiológicos que avaliem o im-pacto do enriquecimento de alimentos com AF no estado nutricional dessa vitamina nos grupos populacionais considerados de risco.

No Brasil, até o momento, não foi avaliada a fortificação das farinhas de trigo e milho com AF. Apenas um programa paulista, do município de São Paulo, investigou o cumprimento da fortifi-cação conforme a legislação vigente. Foram anali-sadas 85 amostras do comércio varejista, tendo sido observadas 14% com quantidades insatisfa-tórias, isto é, abaixo do limite mínimo estabe-lecido⁴⁶.

Suplementação medicamentosa com ácido fólico

O AF dietético, sob a forma de poligluta-mato, deve ser convertido em monoglutamato para ser absorvido. Ao contrário, o AF sob a forma de suplemento medicamentoso é mais estável e se encontra na forma de monoglutamato, que é rapidamente absorvido. A biodisponibilidade do AF dietético para a absorção intestinal é de aproxi-madamente 60% e a do utilizado nos suplemen-tos é de 98%. Desse modo, a suplementação com AF parece ser mais eficiente na prevenção da deficiência nutricional dessa vitamina¹.

Convém destacar que, antes de iniciar o tratamento com a suplementação com AF, deve-se avaliar o estado nutricional de cobalamina e, nos casos de deficiência dessa vitamina, deve-se administrar simultaneamente o AF e a cobala-mina, pois a suplementação com AF em indivíduos com deficiência de cobalamina poderá resultar em alterações neurológicas⁹.

Como consequência da normalização da hematopoiese, após a suplementação com AF, pode-se observar uma diminuição nas concen-trações de potássio sérico (1-2mEq/dL em 48 ho-ras), sendo necessário em alguns casos a suple-mentação desse eletrólito.

Também quando se corrige a deficiência primária de AF podemos contribuir com o rápido consumo de ferro, sendo às vezes necessária a suplementação simultânea desse mineral com o AF¹.

Apesar das evidências de redução da ocorrência de má-formações durante a gestação, alguns autores questionam o efeito protetor isola-do da fortificação de alimentos com AF, defen-dendo a instituição de diferentes estratégias para a promoção do aumento da ingestão dessa vita-mina durante a gestação, como, por exemplo, a associação da suplementação periconcepcional com a fortificação de alimentos e o estímulo ao consumo de alimentos que sejam fonte de AF⁵.

Polimorfismos no gene que codifica a enzima metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR)

O metabolismo do AF envolve mais de 30 genes, sendo o mais estudado o polimorfismo C677T no gene MTHFR. Esse polimorfismo consis-te na substituição da Citosina (C) pela Timina (T) no Nucleotídeo 677, no éxon 4 do gene que codi-fica a MTHFR. Essa substituição de bases nitroge-nadas resulta na tradução do aminoácido valina ao invés de alanina, originando uma enzima ter-molábil com menor capacidade catalítica e esta-bilidade in vitro.

Os indivíduos com o polimorfismo em ambos os alelos (genótipo TT) apresentam uma redução de 70% e em um alelo (genótipo CT), de 35% da atividade da enzima MTHFR quando comparados àqueles sem o polimorfismo (genó-tipo CC)¹.

Em comparação com os indivíduos sem o polimorfismo C677T no gene MTHFR, as concen-trações plasmáticas de homocisteína entre os que apresentam esse polimorfismo são 25% maiores, bem como são baixas as concentrações plasmá-ticas de AF. A influência genética desse polimor-fismo sobre a homocisteinemia não é significativa nos indivíduos que apresentam estado nutricional de AF e cobalamina adequados. O aumento das concentrações plasmáticas de homocisteína tem sido atribuído à presença do polimorfismo C677T no gene MTHFR, principalmente quando asso-ciado a baixas concentrações de AF e cobalamina plasmáticas. Desse modo, os indivíduos que apre-sentam esse polimorfismo necessitam de um maior requerimento de AF para prevenir a hiper-homocisteimenima. Nesse caso, a suplementação com AF pode ser necessária².

Uehara & Rosa⁴⁷ realizaram estudo trans-versal para investigar a associação da hcy com componentes da síndrome metabólica, indica-dores do estado nutricional de AF e cobalamina, polimorfismo C677T no gene MTHFR, outros biomarcadores e estilo de vida, sendo observada associação positiva entre a uricemia (C=0,67, c²=2,23, p=0,27), insulinemia (C=0,86, c²=2,98, p=0,07) e o risco de desenvolver a hiper-homocis-teinemia. Não foi verificada associação entre o polimorfismo C677T com a homocisteinemia, pro-vavelmente devido ao adequado estado nutri-cional de AF observado no grupo estudado.

O segundo polimorfismo mais estudado é o A1298C, que consiste na substituição da base adenina pela citosina, que resulta na substituição do aminoácido glutamato pela alanina no gene MTHFR. Evidências científicas comprovam que, na presença dos polimorfismos C677T e A1298C no gene MTHFR, a atividade da MTHFR é reduzida em dois terços. Por outro lado, não há relatos que o polimorfismo A1298C isoladamente possa promover um aumento nas concentrações de ho-mocisteína plasmática ou alterar as concentra-ções plasmáticas de AF⁴¹.

Considerações Finais

Em 2001, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), com o objetivo de normatizar a fortificação das farinhas de trigo e milho, abriu consulta pública na qual foi sugerida a inclusão da fortificação com AF, objetivando reduzir os defeitos do tubo neural. No entanto, conside-rando os dados da POF de 1995-1996 versus 2002-2003, observou-se que houve uma redução no consumo per capita em domicílio da farinha de trigo de 3,1 para 2,6, de farinha de milho de 1,7 para 1,3 e do pão francês de 18,4 para 17,8. Isso poderia reduzir o impacto dessa fortificação, sendo necessária a implementação concomitante de outras estratégias para que o objetivo seja alcançado.

O governo brasileiro até o momento não realizou a avaliação da fortificação das farinhas de trigo e de milho com AF junto às indústrias ali-mentícias. Temos conhecimento de uma iniciativa isolada de um programa paulista (2006), do mu-nicípio de São Paulo, que avaliou o cumprimento da fortificação conforme a legislação vigente. Foram analisadas 85 amostras do comércio vare-jista, tendo sido observadas 14% delas com quan-tidades insatisfatórias, isto é, abaixo do limite míni-mo estabelecido.

Deve-se investigar, considerando os hábi-tos alimentares regionais, o baixo consumo de alimentos fortificados pela população e comparar o consumo do AF antes e após a fortificação obri-gatória no Brasil a fim de avaliar sua eficácia na prevenção de má-formações na gestação e outras doenças.

Portanto, evidências científicas que rela-tam a interação entre as características genéticas, o padrão alimentar, a prevalência de doenças crô-nicas não-transmissíveis, a fortificação alimentar e o uso de suplementos com AF sem a realiza-ção de um diagnóstico nutricional prévio demons-traram a ocorrência de situações patológicas em alguns grupos populacionais, como mulheres em idade fértil, gestantes e idosos. É de suma impor-tância a realização de estudos de base popula-cional para análise do estado nutricional do AF, dos polimorfismos associados a essa vitamina, a fim de gerar subsídios para elaboração de estra-tégias governamentais, mais adequadas e efica-zes. Destaca-se ainda a necessidade da reedu-cação nutricional para população brasileira a fim de aumentar o consumo de alimentos fontes do ácido fólico.

Agradecimento

À Fundação de Amparo à Pesquisa (FAPERJ) o apoio financeiro para a realização desse trabalho.

Colaboradores

S.K. UEHARA elaborou os itens: métodos, absor-ção e aspectos fisiológicos do ácido fólico, ácido fólico e o processo reprodutivo, suplementação medica-mentosa com ácido fólico e polimorfismos no gene que codifica a enzima MTHFR. G. ROSA escreveu os itens: introdução, ácido fólico e sua associação com as doenças crônicas não-transmissíveis, epidemiologia da deficiência do ácido fólico, enriquecimento dos alimen-tos com ácido fólico e considerações finais.

Recebido em: 3/6/2008

Versão final reapresentada em: 24/5/2010

Aprovado em: 5/7/2010

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Maio 2011
• Data do Fascículo
  Out 2010

Histórico

• Aceito
  05 Jul 2010
• Revisado
  04 Maio 2010
• Recebido
  03 Jun 2008