Bases neurofisiológicas da dependência do tabaco

Neurophysiological basis of tobacco dependence

ARTIGO ORIGINAL

Bases neurofisiológicas da dependência do tabaco

Neurophysiological basis of tobacco dependence

Cleopatra S. Planeta^I; Fábio C. Cruz^II

^ILaboratório de Neuropsicofarmacologia do Departamento de Princípios Ativos e Naturais da Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista, Araraquara

^IIPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas Universidade Federal de São Carlos

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A maioria dos estudos pré-clínicos e clínicos aponta a nicotina como o principal agente responsável pelo desenvolvimento da dependência ao tabaco. Muitos trabalhos têm demonstrado que as bases neurais da dependência à nicotina são semelhantes àquelas das outras drogas de abuso. A nicotina induz preferência condicionada por lugar e auto-administração e, portanto, atua como reforçador positivo, esse efeito parece ser mediado pelo sistema dopaminérgico mesolímbico. A nicotina também induz à sensibilização comportamental que é provavelmente resultante de alterações da expressão gênica do núcleo acumbens induzidas pela exposição prolongada a essa substância. A suspensão do uso de nicotina resulta em síndrome de abstinência. As evidências indicam que esses sinais e sintomas sejam mediados por receptores colinérgicos nicotínicos centrais e periféricos. Outros neurotransmissores, como por exemplo a serotonina e os peptídeos opióides, também podem estar envolvidos na mediação da dependência e síndrome de abstinência à nicotina. A revisão da literatura mostra a complexidade dos efeitos da nicotina no organismo. A integração entre as abordagens comportamental, neuroquímica e molecular possibilitará a compreensão dos mecanismos neurais da dependência ao tabaco e fornecerá as bases para o desenvolvimento racional de agentes terapêuticos que possam ser utilizados para o tratamento da dependência e síndrome de abstinência ao tabaco.

Palavras-chave: Nicotina, tabaco, dependência, síndrome de abstinência.

ABSTRACT

It is generally accepted that nicotine is the major component in tobacco smoke responsible for addiction. Several studies have demonstrated that the neural mechanisms underlying nicotine addiction have much in common with those underlying the mechanisms of addiction to other drugs. Thus, it has been shown that nicotine induces conditioning place preference and self-administration across many species. Repeated treatment with nicotine also induces behavioral sensitization in rodents. These behavioral effects of nicotine seem to mediate through the meso limbic dopamine system. Smoke cessation results in an abstinence syndrome that seems to be mediated by both peripheral and central nicotinic acetylcholine receptors. In addition, other neurotransmitters systems are involved in the mediation of nicotine addiction and withdrawal. The review of the literature evidences the complexity of the behavioral, neurochemical and molecular effects of nicotine. The integration of nicotine studies across all levels will lead to a better understanding of the neurobiological mechanisms underlying the addictive actions of nicotine. The understanding of such mechanisms is crucial to the development of pharmacological agents for the treatment of tobacco addiction and withdrawal.

Keywords: Nicotine, tobacco, addiction, abstinence syndrome.

Introdução

Estima-se que aproximadamente um terço da população brasileira adulta fume, sendo aproximadamente 11 milhões de mulheres e 16 milhões de homens. O maior número de fumantes está concentrado na faixa etária dos 20 aos 49 anos (Instituto Nacional do Câncer, 2003).

A severidade da dependência ao tabaco é evidenciada por estimativas que revelam que, nos Estados Unidos, 80% dos fumantes regulares manifestam o desejo de parar de fumar, desses apenas 35% tentam de fato e menos de 5% são bem-sucedidos e abandonam o tabaco sem ajuda especializada. Outra observação relevante é o fato de que enquanto existem muitos usuários ocasionais de álcool e cocaína, isso não é observado entre os usuários de tabaco que, de modo geral, desenvolvem dependência (O'Brien, 2001).

A fumaça do cigarro contém mais de quatro mil substâncias químicas, muitas das quais podem contribuir para os efeitos reforçadores do tabaco. Contudo, a maioria dos estudos pré-clínicos e clínicos demonstra que a nicotina é o principal agente responsável pelo desenvolvimento da dependência ao tabaco (Stolerman e Jarvis, 1995).

A nicotina exerce sua ação farmacológica ligando-se a receptores colinérgicos nicotínicos (nAchR). Esses receptores são pentâmeros compostos por diferentes combinações de cadeias de polipeptídios, denominadas a e b e estão presentes nos gânglios autonômicos, junção neuromuscular e sistema nervoso central (SNC). Diferentes combinações dessas subunidades estão dispostas na membrana celular formando um canal iônico. A ligação da nicotina com esses receptores promove alterações conformacionais e abertura desses canais, promovendo o influxo de cátions (Na⁺ e Ca²⁺). No SNC, a nicotina exerce seus efeitos interagindo com nAchRs pré-sinápticos localizados nos terminais dos axônios. A estimulação desses receptores resulta no aumento da liberação de vários neurotransmissores (Picciotto et al., 2000).

A pesquisa recente tem-se concentrado na busca dos elementos comuns subjacentes ao desenvolvimento da dependência às diferentes drogas. Dessa forma, o conhecimento relativo a uma droga poderia ser estendido às outras, elaborando-se, assim, uma teoria geral para explicar esse fenômeno.

Nesse sentido, observa-se que todas as drogas que induzem à dependência são reforçadores positivos e induzem à sensibilização comportamental (Wise e Bozarth, 1987; Robinson e Beridge, 1993).

O efeito reforçador positivo das drogas é decorrente da ativação de um substrato neurobiológico comum – o sistema dopaminérgico meso-corticolímbico e a sensibilização comportamental resulta de alterações moleculares desse sistema, que são induzidas pela exposição prolongada às drogas (Wise e Bozarth, 1987; Robinson e Beridge, 1993).

Outra característica das drogas que produzem dependência é a ocorrência da síndrome de abstinência após a sua retirada. Embora todas as drogas que produzem dependência induzam à síndrome de abstinência, os sinais e sintomas, com exceção da fissura, são específicos para cada droga (ou classe de drogas) e, portanto, devem ser mediados pela neuro-adaptação de sistemas neurais distintos.

Recentemente, muitos trabalhos têm demonstrado que as bases neurais da dependência à nicotina são semelhantes àquelas das outras drogas de abuso (Picciotto, 1998). O objetivo dessa revisão é descrever sucintamente os aspectos comportamentais, neuroquímicos e moleculares envolvidos no desenvolvimento da dependência à nicotina.

Propriedades reforçadoras da nicotina

Embora o tabaco produza estados euforizantes moderados, usuários de cocaína freqüentemente identificam os efeitos da administração intravenosa de nicotina como sendo similares ou idênticos àqueles da injeção de cocaína (Henningfield et al., 1983). Essa observação sugere que os efeitos reforçadores de ambas as drogas sejam mediados por sítios anatômicos e mecanismos neurais semelhantes, embora essas drogas, primariamente, interajam com componentes moleculares distintos no SNC.

Wise e Bozarth (1987) propuseram que todas as drogas que induzem à dependência têm em comum a propriedade de causar efeitos euforizantes ou prazerosos e, dessa forma, atuariam como reforçadores positivos.

O efeito reforçador positivo das drogas de abuso, como a cocaína, delta-9-THC, opióides e etanol, tem sido amplamente demonstrado em modelos experimentais baseados nos princípios do condicionamento clássico (preferência condicionada por lugar) ou operante (auto-administração) (Bozarth, 1990; Lepore et al., 1995; Planeta et al., 1995; Tanda et al., 2000).

Esses modelos comportamentais também têm sido utilizados para demonstrar o efeito reforçador da nicotina. A nicotina é capaz de induzir à preferência condicionada por lugar em ratos e camundongos (Shoaib et al., 1994; Risinger e Oakes, 1995). Ou seja, pareamentos repetidos da nicotina com um determinado compartimento fazem com que o animal permaneça mais tempo nesse compartimento no dia do teste, que é feito na ausência da droga. Isso implica que o ambiente pareado com a nicotina adquiriu as características de um estímulo condicionado devido à associação com o efeito reforçador positivo dessa substância. Demonstrou-se também que a nicotina induz auto-administração em ratos (Corrigall e Coen, 1989), macacos (Goldberg et al., 1981) e humanos (Henningfield et al., 1983).

Wise e Bozarth (1987) sugeriram que o efeito reforçador positivo das drogas é decorrente da ativação do sistema dopaminérgico meso-corticolímbico. Esse sistema é parte do sistema de recompensa e tem como principais componentes a área tegmental ventral (sítio de corpos celulares de neurônios dopaminérgicos) e suas projeções para regiões do sistema límbico incluindo o núcleo acumbens, o tubérculo olfativo, a amígdala e o córtex frontal e límbico (Koob e Le Moal, 2001).

Vários trabalhos em roedores demonstram o envolvimento do sistema dopaminérgico na mediação dos efeitos comportamentais da nicotina. Assim, antagonistas dopaminérgicos ou lesões do núcleo acumbens reduzem a auto-administração de nicotina (Corrigall et al., 1992).

Além disso, a injeção aguda de nicotina estimula a transmissão dopaminérgica. Essa estimulação foi evidenciada monitorando-se a quantidade de dopamina no líquido extracelular in vivo, através da técnica de microdiálise. Assim, demonstrou-se que a nicotina aumenta as concentrações de dopamina, preferencialmente no núcleo acumbens (Pontieri et al., 1995).

Sugere-se que o aumento da transmissão dopaminérgica seja decorrente da interação da nicotina com os nAchR localizados nos corpos celulares e terminais dos neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral (Di Chiara, 2000).

O aumento da concentração de dopamina no núcleo acumbens também foi demonstrado após a administração de cocaína, anfetamina, morfina (Di Chiara et al., 1988), etanol (Kiianmaa et al., 1995) e delta-9-THC (Tanda et al., 1997). Este parece ser um efeito comum de todas as drogas que induzem à dependência.

Demonstrou-se também que a administração aguda de etanol, cocaína e anfetamina aumentam a concentração extracelular de endorfina no núcleo acumbens enquanto este efeito não foi observado após a administração de nicotina (Olive et al., 2001). Apesar dessa evidência experimental, de que os opióides endógenos possivelmente não estejam envolvidos na modulação dos efeitos reforçadores da nicotina, alguns autores relatam o efeito benéfico de antagonistas opióides no tratamento da dependência ao tabaco (King e Meyer, 2000). Contudo, esse efeito benéfico dos antagonistas opióides não foi reproduzido em outros estudos (Sutherland et al., 1995).

O envolvimento do sistema mesolímbico nos efeitos reforçadores da nicotina também foi demonstrado em humanos. Assim, Stein et al., (1998) utilizaram a técnica de ressonância magnética para investigar quais regiões do SNC são ativadas após a administração intravenosa de nicotina (0,75; 1,50 e 2,25 mg/70 kg). Os autores demonstraram que a nicotina ativa o núcleo acumbens, a amígdala, o tálamo límbico e o lobo cortical frontal.

Embora a nicotina seja o foco das pesquisas relacionadas aos mecanismos neurais da dependência ao tabaco, a obtenção de nicotina talvez não seja o único determinante para a manutenção do uso do tabaco. Por exemplo, fumantes avaliaram de forma semelhante a eficácia reforçadora de cigarros contendo nicotina quando comparados a cigarros que não a continham. Entretanto, esses fumantes manifestaram preferência pelos cigarros contendo nicotina quando lhes foi oferecida a possibilidade de escolha (Shahan et al., 1999). Esta observação sugere que estímulos condicionados associados ao ato de fumar também podem contribuir para a manutenção do uso do tabaco.

É possível ainda que outros constituintes do tabaco apresentem propriedades reforçadoras. Neste sentido, demonstrou-se que a nornicotina, um alcalóide constituinte do tabaco e também um metabólito ativo da nicotina (Jacob et al., 1999), induz a auto-administração em ratos (Bardo et al., 1999) e aumenta a liberação de dopamina, in vitro, em fatias de núcleo acumbens (Green. et al., 2002).

Além disso, demonstrou-se também, por tomografia de emissão de pósitrons, que agudamente o tabaco pode inibir a enzima monoamino oxidase (MAO) A e B em humanos (Fowler et al., 1996; Volkow et al., 1999). Embora inibidores da MAO não apresentem potencial de dependência, o aumento da disponibilidade de dopamina decorrente da inibição dessa enzima em fumantes poderia contribuir para o aumento dos efeitos reforçadores da nicotina (Dani e Heinemann, 1996).

Sensibilização comportamental e dependência à nicotina

A sensibilização comportamental em roedores caracteriza-se pelo aumento gradual e progressivo da atividade locomotora após a administração repetida da droga. (Post e Contel, 1983; Robinson e Becker, 1986).

A sensibilização comportamental resulta de adaptações neuroquímicas e moleculares do sistema dopaminérgico mesolímbico (Robinson e Becker, 1986; Nestler et al., 2001). Contudo, segundo Robinson e Berridge (1993) a sensibilização não resultaria no aumento do efeito reforçador das drogas, mas da saliência motivacional do estímulo.

De acordo com Robinson e Berridge (1993; 2001), além de mediar a sensação subjetiva de prazer, a dopamina regularia o impulso motivacional e a atenção a estímulos salientes, incluindo os estímulos reforçadores. A sensibilização tornaria os estímulos (uso da droga e comportamentos relacionados) altamente salientes, atrativos e desejados. A sensibilização resultaria em aumento patológico da relevância que o SNC atribui ao ato de usar a droga. Assim, com o uso repetido, a droga e os estímulos associados tornam-se progressivamente mais atrativos e capazes de controlar o comportamento. Dessa forma, desenvolve-se a fissura pela droga e o seu uso compulsivo.

A sensibilização comportamental foi descrita para a cocaína (Miserendino e Nestler, 1995; Planeta e Marin, 2002), anfetamina (Robinson e Becker, 1986), morfina (Kalivas e Duffy, 1987), etanol (Phillips et al., 1997) e delta-9-THC (Cadoni et al., 2001).

Agudamente a nicotina pode induzir à diminuição da atividade locomotora em ratos. Contudo, após a administração prolongada observa-se aumento progressivo desse comportamento, caracterizando assim o desenvolvimento da sensibilização comportamental (Domino, 2001; Shim et al., 2001; Cruz et al., 2005).

Alterações da expressão gênica neuronal podem ser o mecanismo pelo qual as drogas induzem a sensibilização. Assim foi demonstrado que a auto-administração de cocaína ou nicotina produz aumento transitório da expressão da proteína Fos e outros fatores relacionados à Fos (Fras) no núcleo acumbens (Pich et al., 1997). Fos e Fras formam heterodímeros com membros da família do fator de transcrição Jun formando o complexo ativador proteína 1 (AP1), o qual é regulador da transcrição gênica neuronal (Nestler et al., 2001).

Alguns Fras são proteínas estáveis que podem induzir alterações duradouras nas células nervosas (Hope et al., 1994), dessa forma eles poderiam ser a base do processo de neuroadaptação que contribui para o desenvolvimento da dependência.

Síndrome de abstinência e dependência física à nicotina

Embora, atualmente, síndrome de abstinência não seja necessária nem suficiente para o diagnóstico da dependência, essa característica faz parte dos sete itens que constituem os Criteria for Substance Dependence do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edição (O'Brien, 2001).

A síndrome de abstinência é um conjunto de sinais e sintomas, geralmente opostos aos efeitos agudos das drogas, que causam desconforto intenso ao indivíduo, caracterizando assim, a dependência física (O'Brien, 2001).

A dependência física é então conceituada como um estado que resulta das adaptações de diferentes sistemas afetados pelas drogas. Essas adaptações manifestam-se como tolerância no decorrer do uso da droga e como síndrome de abstinência na suspensão de seu uso. Assim, foi proposto que indivíduos que desenvolvem a dependência física manteriam o uso da droga para evitar o desconforto da retirada e, dessa forma, a droga atuaria como reforçador negativo (O'Brien, 2001).

Além da fissura pelo tabaco, em humanos a síndrome de abstinência à nicotina inclui: bradicardia, desconforto gastrintestinal, aumento do apetite, ganho de peso, dificuldade de concentração, ansiedade, disforia, depressão e insônia (O'Brien, 2001).

Recentemente, foram propostos modelos animais para estudar a síndrome de abstinência, o que facilita a investigação dos mecanismos neurais relacionados a esse fenômeno. Em ratos, a síndrome de abstinência pode ser precipitada suspendendo-se abruptamente a administração de nicotina ou injetando-se antagonistas dos nAchR após o tratamento prolongado com nicotina. Os sinais de abstinência em ratos incluem: ranger dos dentes, contorções abdominais, fasciculações faciais, ptose, respiração ofegante e bocejos. Estes sinais foram denominados componentes somáticos da síndrome de abstinência (Malin, 2001; Kenny e Markou, 2001). Entretanto, em humanos os componentes afetivos parecem ser mais importantes para a manutenção do uso de drogas, incluindo a nicotina (Kenny e Markou, 2001). Esta hipótese despertou o interesse na caracterização de modelos animais que pudessem representar os componentes afetivos da síndrome de abstinência da nicotina.

Um dos principais sintomas relacionados à síndrome de abstinência de várias drogas é a diminuição do interesse (ou do prazer) a estímulos recompensadores (anedonia) (Covey et al., 1998). Anedonia é também uma das principais características da depressão (Kenny e Markou, 2001). Várias observações apontam a depressão como um componente importante da síndrome de abstinência ao tabaco mesmo em indivíduos sem história prévia de depressão (Bock et al., 1996).

O limiar de estimulação elétrica das vias neurais de recompensa (brain stimulation reward threshold [LEER]) é utilizada como uma medida operacional de anedonia em animais de laboratório.

A retirada de drogas, como cocaína e anfetamina, aumenta o LEER, refletindo a diminuição do interesse pelo reforço gerado pela estimulação elétrica (Paterson et al., 2000).

Da mesma forma que para as outras drogas de abuso, a precipitação da síndrome de abstinência à nicotina aumenta significativamente o LEER em ratos (Epping-Jordan et al., 1998; Watkins et al., 2000).

A presença de ansiedade também é uma característica da síndrome de abstinência à nicotina em humanos (O'Brien, 2001). O registro de comportamentos da reação de defesa em roedores no labirinto em cruz elevado pode ser associado a alguns aspectos da ansiedade humana. Pandey et al., (2001) demonstraram que ratos tratados cronicamente com nicotina apresentam diminuição do tempo de permanência no braço aberto do labirinto em cruz elevado em 18 horas, após a interrupção do tratamento com a droga quando comparados aos animais não tratados. Estes resultados sugerem que, no período de retirada, os animais apresentavam aumento de comportamentos relacionados à ansiedade.

Dessa forma, a elevação do LEER e o labirinto em cruz elevado são modelos que podem ser utilizados para a investigação dos aspectos afetivos da síndrome de abstinência à nicotina.

A descrição das características somáticas e afetivas nos modelos animais de síndrome de abstinência gerou a questão de quais sistemas estariam mediando essas respostas.

Iniciando pelo sistema colinérgico, a pergunta que surgiu inicialmente foi se a síndrome de abstinência seria mediada pelo sistema central ou periférico. Para responder essa pergunta foram realizados experimentos utilizando-se antagonistas dos nAchR com características farmacológicas diferentes.

Assim, a administração sistêmica de clorisondamina, antagonista nicotínico que não atravessa a barreira hematoencefálica, precipita sinais somáticos de abstinência (Hildebrand et al., 1997). Além disso, demonstrou-se que a injeção desse mesmo antagonista diretamente no SNC também induz o aparecimento de sinais somáticos da síndrome de abstinência à nicotina (Watkins et al., 2000).

A administração do antagonista DHbE, que bloqueia seletivamente os nAchR de alta afinidade localizados no SNC, provocou elevação significativa do LEER, enquanto nenhuma alteração deste parâmetro foi observada após a injeção de clorisondamina (Epping-Jordan et al., 1998).

A análise desses resultados sugere que tanto os nAchR centrais, como os periféricos, participam na precipitação dos sinais somáticos na retirada de nicotina. Enquanto os aspectos afetivos parecem ser mediados apenas pelos nAchR localizados no SNC.

O papel dos nAchR na síndrome de abstinência à nicotina foi ressaltado na revisão publicada por Dani e Heinemann, (1996). Estes autores propõem que a síndrome de abstinência à nicotina estaria relacionada a alterações da sensibilidade e número dos vfnAchR.

Segundo estes autores, várias evidências indicam que baixas concentrações de nicotina causariam inicialmente dessensiblização dos nAchR, com a exposição prolongada à droga esses receptores passariam do estado dessensibilizado para o estado inativo. Para restaurar a homeostase ocorreria então o aumento do número dos receptores.

Assim, possivelmente fumantes têm um excesso de nAchR, mas ao mesmo tempo o ato de fumar mantém concentrações de nicotina suficientes para inativar parte desses receptores. Entretanto, após um período de abstinência a queda acentuada da concentração de nicotina faz com que os receptores inativos recuperem o estado ativo e, dessa forma, um número excessivo de receptores torna-se responsivos. Como conseqüência, as vias colinérgicas tornam-se hiperexcitávies à acetilcolina liberada fisiologicamente, este fato contribuiria para os sinais e sintomas da abstinência. Assim, o indivíduo fumaria novamente para restaurar a concentração de nicotina e iniciar novamente o ciclo de dessensibilização/inativação dos receptores.

Alterações em outras vias neurais também parecem estar envolvidas na mediação da síndrome de abstinência à nicotina. Por exemplo, a administração de mecamilamina (antagonista dos nAchR) induziu sinais de síndrome de abstinência que está associada à diminuição da liberação de dopamina, aumento da expressão de Fos e aumento da atividade da adenilil ciclase na amígdala (Panagis et al., 2000; Tzavara et al., 2002).

Muitas evidências apontam para a amígdala como um dos principais componentes do sistema límbico que está envolvido na mediação da ansiedade (Nestler et al., 2001). Assim, as neuroadaptações observadas na amígdala por Panagis et al. (2000) e Tzavara et al. (2002) podem estar relacionadas à ansiedade que é precipitada após a interrupção do uso de tabaco.

Existem ainda evidências da participação da serotonina, particularmente do receptor 5-HT_1A, na mediação da síndrome de abstinência pela nicotina (Kenny e Mar-kou, 2001). Por exemplo, Helton et al. (1993) relataram que a retirada de nicotina aumenta significativamente a resposta de sobressalto a estímulo acústico em ratos durante quatro a cinco dias. Sugere-se que essa resposta possa estar relacionada à irritabilidade observada na síndrome de abstinência em humanos (Kenny e Markou, 2001). A administração sistêmica de agonistas ou antagonistas seletivos do receptor 5-HT_1A, respectivamente exacerba ou atenua essa resposta (Rasmussen et al., 1997; 2000). Assim, foi formulada a hipótese de que a retirada de nicotina aumente a influência inibitória dos auto-receptores 5-HT_1A somatodendríticos dos núcleos da rafe o que conseqüentemente causa a diminuição da liberação de serotonina em regiões límbicas (Benwell e Balfour, 1982). Estes resultados sugerem que o bloqueio dos receptores 5-HT_1A levaria, assim, à reversão desse efeito e melhora de alguns aspectos da síndrome de abstinência.

Corrobora essa hipótese a observação de que a buspirona, agonista parcial dos receptores serotoninérgicos 5-HT_1A, é eficaz no alívio dos sinais e sintomas da síndrome de abstinência em humanos e é útil no tratamento do tabagismo (Hilleman et al., 1992).

O papel dos peptídeos opióides no desenvolvimento da síndrome de abstinência à nicotina ainda é controverso. A administração do antagonista opióide naloxona precipitou sinais de abstinência quando administrada a ratos que haviam recebido administração prolongada de nicotina (Malin et al., 1993). Entretanto, a dose necessária para a observação desse efeito é bastante elevada (2 a 4,5 mg/kg) quando comparada àquela necessária para precipitar os sinais de abstinência em animais (ratos) tratados cronicamente com opióides, que ocorre a partir da dose de 0,05 mg/kg (Higgins e Sellers, 1994).

O efeito da administração de naloxona sobre o LEER foi avaliado por Watkins et al. (2000). Os autores observaram que a naloxona provoca aumento do LEER de mesma magnitude em animais pré-tratados com nicotina ou controles.

Conclusões

Em 1987, Wise e Bozarth formularam a hipótese de que um mecanismo biológico comum seria responsável pela dependência às drogas, a partir daí observa-se um enorme avanço nas pesquisas relacionadas aos mecanismos neurais da dependência e a grande maioria das evidências confirmam essa hipótese.

A hipótese de Wise e Bozarth também é confirmada pela análise dos mecanismos neurais da dependência à nicotina. Assim como as outras drogas de abuso, a nicotina é um reforçador positivo e induz sensibilização comportamental que é mediada por suas ações agudas no sistema dopaminérgico mesolímbico ou por neuroadaptações deste sistema, decorrentes da exposição prolongada à droga.

A nicotina exerce também ações específicas sobre outros sistemas neurotransmissores, que dão origem à síndrome de abstinência.

A utilização de modelos animais e de técnicas neuroquímicas e moleculares evidencia a multiplicidade e a complexidade das alterações decorrentes da exposição aguda e crônica à nicotina. Contudo, ainda é necessária a integração entre as três abordagens, comportamental, neuroquímica e molecular, para que esse mecanismo seja mais bem compreendido. Esta compreensão fornecerá as bases para o desenvolvimento racional de agentes farmacológicos que possam ser utilizados para o tratamento do tabagismo. Esses agentes não devem ser direcionados apenas para o alívio dos sinais e sintomas da abstinência, mas devem também reduzir a fissura característica da dependência ao tabaco e às outras drogas de abuso.

É importante ressaltar ainda que fatores ambientais podem influenciar o desenvolvimento da dependência ao tabaco e às drogas em geral. A identificação desses fatores também pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas mais adequadas.

INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER. - O Controle do Tabagismo no Brasil Disponível em: www.inca.gov.br/prevencao/tabagismo/controle_br.html . Acesso em 19/10/2003.

Recebido: 24/10/2003 - Aceito: 31/10/2003

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Fev 2006
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Aceito
  31 Out 2003
• Recebido
  24 Out 2003