Anormalidades craniofaciais em pacientes com Síndrome de Edwards

Resumos

OBJETIVO

Verificar a frequência e os tipos de alterações craniofaciais observadas em pacientes com trissomia do cromossomo 18 ou síndrome de Edwards (SE). MÉTODOS: Estudo descritivo e retrospectivo de uma série de casos que incluiu todos os pacientes diagnosticados com SE em um Serviço de Genética Clínica de um hospital de referência do sul do país, no período de 1975 a 2008. Os resultados da análise cariotípica, juntamente com dados clínicos, foram coletados a partir dos prontuários médicos.

RESULTADOS

A amostra foi composta de 50 pacientes. Destes, 66% eram do sexo feminino. A mediana da idade no momento da primeira avaliação foi de 14 dias. Quanto aos cariótipos, a trissomia livre do cromossomo 18 foi a alteração principal (90%). Observou-se mosaicismo em 10%. As principais anormalidades craniofaciais observadas consistiram de microrretrognatia (76%), anormalidades de hélix das orelhas/orelhas displásicas (70%), occipital proeminente (52%), orelhas retrovertidas (46%) e baixo implantadas (44%) e fendas palpebrais pequenas/blefarofimose (46%). Outras anormalidades incomuns, mas relevantes, foram microtia (18%), fendas orofaciais (12%), apêndices pré-auriculares (10%), paralisia facial (4%), encefalocele (4%), ausência de conduto auditivo externo (2%) e assimetria de face (2%). Um dos pacientes apresentava suspeita inicial de espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) ou síndrome de Goldenhar.

CONCLUSÕES

Apesar da descrição na literatura de quadro clínico usualmente característico para a SE, as alterações craniofaciais podem ser variáveis nesses pacientes. Chamam atenção os achados pertencentes ao EOAV, sendo que a associação de SE com essa condição foi observada na literatura em um relato de caso.

cromossomos humanos par 18; trissomia; aberrações cromossômicas; anormalidades craniofaciais; síndrome de Goldenhar

OBJECTIVE

To determine the frequency and types of craniofacial abnormalities observed in patients with trisomy 18 or Edwards syndrome (ES).

METHODS

This descriptive and retrospective study of a case series included all patients diagnosed with ES in a Clinical Genetics Service of a reference hospital in Southern Brazil from 1975 to 2008. The results of the karyotypic analysis, along with clinical data, were collected from medical records.

RESULTS:

The sample consisted of 50 patients, of which 66% were female. The median age at first evaluation was 14 days. Regarding the karyotypes, full trisomy of chromosome 18 was the main alteration (90%). Mosaicism was observed in 10%. The main craniofacial abnormalities were: microretrognathia (76%), abnormalities of the ear helix/dysplastic ears (70%), prominent occiput (52%), posteriorly rotated (46%) and low set ears (44%), and short palpebral fissures/blepharophimosis (46%). Other uncommon - but relevant - abnormalities included: microtia (18%), orofacial clefts (12%), preauricular tags (10%), facial palsy (4%), encephalocele (4%), absence of external auditory canal (2%) and asymmetric face (2%). One patient had an initial suspicion of oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) or Goldenhar syndrome.

CONCLUSIONS:

Despite the literature description of a characteristic clinical presentation for ES, craniofacial alterations may be variable among these patients. The OAVS findings in this sample are noteworthy. The association of ES with OAVS has been reported once in the literature.

chromosomes, human, pair 18; trisomy; chromosome aberrations; craniofacial abnormalities; Goldenhar syndrome

OBJETIVO

Verificar la frecuencia y los tipos de alteraciones craniofaciales observadas en pacientes con trisomía del cromosoma 18 o síndrome de Edwards (SE).

MÉTODOS:

Estudio descriptivo y retrospectivo de una serie de casos que incluyó a todos los pacientes diagnosticados con SE en un Servicio de Genética Clínica de un hospital de referencia en el sur de Brasil, en el periodo de 1975 a 2008. Los resultados del análisis cariotípico, juntamente con datos clínicos, fueron recogidos a partir de los prontuarios médicos.

RESULTADOS:

La muestra fue compuesta por 50 pacientes. De estos, el 66% eran del sexo femenino. La mediana de edad en el momento de la primera evaluación fue de 14 días. Respecto a los cariotipos, la trisomía libre del cromosoma 18 fue la alteración principal (90%). Se observó mosaicismo en el 10%. Las principales anormalidades craniofaciales observadas consistieron en microrretrognatia (76%), anormalidades de hélix de las orejas/orejas displásicas (70%), occipital prominente (52%), orejas retrovertidas (46%) y bajo implantadas (44%) y hendiduras palpebrales/blefarofimosis (46%). Otras anormalidades poco comunes, pero relevantes, fueron microtia (18%), hendiduras orofaciales (12%), apéndices preauriculares (10%), parálisis facial (4%), encefalocele (4%), ausencia de conducto auditivo externo (2%) y asimetría facial (2%). Uno de los pacientes presentaba sospecha inicial de espectro óculo-auricular-vertebral (EOAV) o síndrome de Goldenhar.

CONCLUSIONES

A pesar de la descripción en la literatura de cuadro clínico usualmente característico para la SE, las alteraciones craniofaciales pueden ser variables en esos pacientes. Llaman la atención los hallazgos pertenecientes al EOAV, siendo que la asociación de SE con esa condición se observó en la literatura en un relato de caso.

cromosomas humanos par 18; trisomía; aberraciones cromosómicas; anormalidades craniofaciales; síndrome de Goldenhar

Introdução

A trissomia do cromossomo 18, ou síndrome de Edwards, foi descrita inicialmente em 1960 por Edwards et al ^{( 1 )}. É considerada a segunda trissomia autossômica mais observada ao nascer (fica atrás apenas da trissomia do cromossomo 21 - síndrome de Down). Sua prevalência é estimada em cerca de 1 para 3.600-8.500 nascidos vivos, com predomínio de indivíduos afetados do sexo feminino^{( 2 - 9 )}. A síndrome caracteriza-se por uma sobrevida limitada. A maioria dos conceptos com síndrome de Edwards vai a óbito durante a vida fetal, sendo que, dos nascidos vivos, a mediana de sobrevida tem variado usualmente de 2,5 a 14,5 dias^{( 2 - 8 )}.

A síndrome apresenta um quadro clínico bastante amplo. Até o momento, existe a descrição na literatura de mais de 130 anomalias diferentes, que podem envolver praticamente todos os órgãos e sistemas. Contudo, nenhuma delas é patognomônica, o que pode dificultar o seu reconhecimento, especialmente em pacientes sem os achados clássicos principais^{( 10 , 11 )}.

Assim, o objetivo deste estudo foi verificar a frequência e os tipos de alterações craniofaciais observadas em uma amostra de pacientes com síndrome de Edwards avaliados em um período de mais de 30 anos.

Método

Estudo retrospectivo e descritivo de todos os pacientes diagnosticados com síndrome de Edwards no Serviço de Genética Clínica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), um hospital de referência do sul do país, no período de 1975 a 2008. Os pacientes descritos fizeram parte também dos trabalhos desenvolvidos por Rosa et al ^{( 12 , 13 )}, que descreveram em detalhes seus achados de membros e da avaliação cardiológica, respectivamente. Todos os pacientes foram submetidos ao exame de cariótipo por bandas GTG a partir de amostra de sangue periférico no Laboratório de Citogenética da UFCSPA. Os resultados, juntamente com os dados clínicos, foram coletados a partir dos prontuários médicos. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do hospital. Analisaram-se os resultados pelo teste exato de Fisher bicaudal, a partir do PEPI (Programs for EPIdemiologists - version 4.0), sendo significante p<0,05.

Resultados

A amostra foi composta de 50 pacientes diagnosticados consecutivamente com síndrome de Edwards. Destes, 66% eram do sexo feminino. As idades no momento da primeira avaliação variaram de um dia a 16 anos (mediana: 14 dias). Quanto aos resultados dos cariótipos, a trissomia livre do cromossomo 18 foi a alteração principal, identificada em 90% dos casos. A presença de mosaicismo cromossômico (usualmente, linhagem com trissomia livre do cromossomo 18 associada à outra normal) foi verificada em 10% dos pacientes. A média de placas metafásicas analisadas foi de 25.

As principais anormalidades craniofaciais observadas consistiram de microrretrognatia (76%), anormalidades de hélix das orelhas/orelhas displásicas (70%), occipital proeminente (52%), orelhas retrovertidas (46%) e baixo implantadas (44%) e blefarofimose/fendas palpebrais pequenas (46%) (Figura 1). Outra anormalidade relevante, porém menos frequente, incluiu as fendas orofaciais (12%), que variaram de fenda labial a labiopalatina bilateral. Os achados incomuns consistiram de microtia (18%) (mais bilateral - os casos unilaterais foram todos de acometimento à direita), apêndices pré-auriculares (10%) (mais unilaterais e à esquerda), paralisia facial (4%), encefalocele (4%) e ausência de conduto auditivo externo (2%). A encefalocele envolveu a região occipital nos dois casos (Tabela 1). Suspeita de síndrome de Edwards foi observada em 34% dos pacientes. Um deles apresentava suspeita inicial de espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV), ou síndrome de Goldenhar, e possuía alteração de íris bilateral, micrognatia, apêndices pré-auriculares à esquerda, microtia bilateral e ausência de conduto auditivo externo à esquerda. Sua constituição cromossômica era 47,XY,+18 (não se detectou mosaicismo).

Figura 1
Achados craniofacias de um dos pacientes da amostra com síndrome de Edwards. Nota-se principalmente orelha de fauno baixo implantada (A e B) e micrognatia (B)

Tabela 1
Frequências das alterações craniofaciais observadas nos pacientes da amostra comparadas às da literatura

Estudos	Escore Marion et al (15)	Presente estudo	Taylor(16)	Le Marec et al (17)	Hodes et al (18)	Kinoshita et al (19)	Sugayama et al (20)	Lin et al (21)	Hsiao et al (22)
Amostra (n)		50	27	20	29	31	24	39	31
Achados		(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
Crânio
Occipital proeminente	5	52	–	–	69	>50	88	72	55
Estreitamento bitemporal	5	10	–	–	–	–	–	≤8	–
Microcefalia	3	8	8	–	72	–	100	56	52
Encefalocele	–	4	–	–	–	–	4	–	–
Face
Paralisia facial	–	4	–	–	–	–	–	≤8	–
Face assimétrica	–	2	–	–	–	–	–	–	–
Triangular		6	–	–	–	–	–	18	–
Olhos
Fendas palpebrais pequenas/blefarofimose	5	46	–	–	28	<50	80	21	22
Epicanto	3	16	41	–	14	–	17	≤8	–
Fendas palpebrais oblíquas para cima	1	10	–	–	14	–	–	–	–
Fendas palpebrais oblíquas para baixo	1	8	–	–	10	–	–	–	–
Microftalmia	–	6	27	–	31	–	–	≤8	–
Alteração da íris	1	4	–	–	–	–	–	–	–
Cristas supraorbitais hipoplásicas	3	4	–	–	–	–	75	–	–
Ptose palpebral	–	2	–	–	–	–	–	–	–
Opacificação da córnea	3	6	–	–	3	–	–	13	16
Hipertelorismo	–	2	81		–	–	–	33	–
Nariz
Raiz nasal hipoplásica	–	6	–	–	–	–	–	–	–
Ponte nasal proeminente	–		–	–	–	–	–	10	–
Atresia de coanas	1	–	–	–	–	–	–	10	13
Boca
Microrretrognatia	5	76	92	95	86	>50	100	64	58
Palato alto/ogival	5	22	–	70	48	<50	92	38	–
Microstomia	–	14	–	15
Fenda labial e/ou palatina	1	12	15	15	3	<50	–	≤8	–
Limitação à abertura da boca	5	–	–	–	–	–	–	–	–
Orelhas
Anormalidades de hélix das orelhas/orelhas displásicas	5	70	88	100	100	>50	100	90	71
Orelhas retrovertidas	–	46	–	–	–	–	–	–	–
Orelhas baixo implantadas	5	44	92	95	–	>50	–	90	71
Microtia	–	18	–	–	–	–	–	–	–
Apêndices pré-auriculares	–	10	–	–	–	–	–	–	–
Ausência de conduto auditivo externo	–	2	–	–	–	<50	–	–	–
Pescoço
Pescoço curto	–	26	62	–	14	<50	–	-	–
Pele redundante na nuca	–	16	31	–	21	<50	–	21	–

Avaliou-se também se a presença de mosaicismo poderia estar relacionada às manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes. Para isso, compararam-se as frequências dos principais achados clínicos observados na amostra (com índices superiores a 40%) entre o grupo de pacientes com ou sem mosaicismo. Destes, apenas a não associação de fendas palpebrais pequenas/blefarofimose com mosaicismo foi próximo da significância (p=0,054 - não se observou presença de mosaicismo em nenhum dos pacientes com este achado). Do total, apenas dois pacientes (4%) possuíam descrição simultânea de todos os achados mais frequentes. Nenhum paciente com alteração de íris (em especial, coloboma), fenda labial e/ou palatina e microtia apresentava mosaicismo. Por outro lado, este foi verificado no único caso com assimetria de face do estudo. O paciente possuía constituição cromossômica com predominância de linhagem normal (47,XY,+18[5]/46,XY[35]).

Discussão

Na presente amostra, a principal constituição cromossômica observada foi a trissomia livre do cromossomo 18, compatível com os dados da literatura, que descreve frequência por volta de 95%. O mosaicismo é considerado um achado raro e foi observado em 10% dos pacientes deste estudo.Isso se aplica também às translocações. Contudo, mesmo não se observando indivíduos com essa anormalidade cromossômica, chama-se atenção para a sua importância, especialmente no que diz respeito ao aconselhamento genético, uma vez que, nos casos de translocação, há indicação de avaliação cariotípica dos pais, no intuito de verificar se um deles apresenta a mesma alteração cromossômica^{( 14 )}.

Apesar da descrição na literatura de um quadro clínico usualmente característico para a síndrome de Edwards, as alterações craniofaciais podem se mostrar variáveis nesses pacientes. Nesta amostra, apenas 4% dos indivíduos apresentavam simultaneamente os principais achados. Avaliando-se também os estudos descritos na literatura, notou-se grande oscilação na frequência de algumas dessas anormalidades (Tabela 1)^{( 15 - 22 )}. As principais alterações observadas tanto neste trabalho quanto na literatura foram a microrretrognatia e as orelhas displásicas/anormalidades de hélix das orelhas. Estas são descritas usualmente em mais de 80% dos pacientes. Em diversos trabalhos, esse achado de alteração de orelhas é relatado em todos os indivíduos^{( 17 , 18 , 20 )}. Tais alterações apresentam pontuação máxima dentro do sistema de escore de Marion et al ^{( 15 )}, ferramenta desenvolvida especialmente para neonatologistas com o objetivo de se tentar otimizar o reconhecimento dos indivíduos com síndrome de Edwards (Tabela 1)^{( 15 - 22 )}. Outros achados frequentemente observados nesta pesquisa e na literatura consistiram de occipital proeminente, fendas palpebrais pequenas/blefarofimose, orelhas baixo implantadas, pescoço curto (muitas vezes, com sobra de pele ou alado) e palato alto/ogival. O achado de orelhas rodadas posteriormente foi comum nesta avaliação, sendo verificado em 46% dos pacientes. Contudo, não se encontrou descrição dessa alteração nos demais estudos (Tabela 1)^{( 15 - 22 )}.

A frequência de cristas supraorbitais hipoplásicas parece ter sido subestimada nesta amostra, provavelmente por um viés de aferição. Na revisão da literatura, apenas um estudo descreve sua frequência. Sugayama et al ⁽²⁰⁾ relataram-na em 75% dos casos. Isso pode se aplicar também aos achados de hipertelorismo e limitação à abertura da boca, anormalidade mais funcional do que estrutural. Chamou atenção também a frequência de microcefalia verificada neste estudo. Enquanto muitos trabalhos descreveram valores acima de 50%^{( 18 , 20 - 22 )}, a frequência aqui observada, tal como no estudo de Taylor^{( 16 )}, foi de 8%, o que talvez tenha relação com a definição de microcefalia utilizada. Considerou-se microcefalia não só quando a medida do perímetro cefálico era inferior ao percentil 2 para a idade do paciente, mas também inferior a esse percentil para o seu tamanho/comprimento (ou seja, microcefalia tanto absoluta como relativa). Não há descrição nos outros trabalhos da forma como essa variável foi avaliada. A fenda labial e/ou palatina é descrita usualmente em menos de 15% dos pacientes, o que concordou com o índice aqui encontrado. A encefalocele, por sua vez, é considerada um achado incomum. Houve descrição de apenas um paciente com esse achado na revisão realizada por Moore et al ^{( 23 )} e de outro caso na série de Sugayama et al ^{( 20 )}. Em ambos os relatos, tal como nesta amostra, a encefalocele apresentava envolvimento da região occipital.

Na prática clínica, existe a ideia de que indivíduos com mosaicismo tendem a uma apresentação clínica mais branda. Na avaliação dos trabalhos da literatura, inexistem comparações entre as anomalias identificadas em indivíduos com ou sem mosaicismo. De qualquer forma, na análise realizada neste estudo, não houve diferenças entre esses dois subgrupos de pacientes. Somente quanto à presença de fendas palpebrais pequenas/blefarofimose, encontrou-se valor próximo da significância, sugerindo que esse achado pode ser menos frequente em indivíduos com mosaicismo. Contudo, uma das limitações desta análise foi o baixo número de pacientes com tal constituição cromossômica (n=5). Talvez estudos com número maior de indivíduos possam provar a existência de diferença entre os subgrupos.

Chamou atenção a presença de achados pertencentes ao EOAV, como assimetria de face, microtia e apêndices pré-auriculares^{( 24 - 26 )}, sendo que a associação com a síndrome de Edwards já foi relatada em um caso na literatura^{( 27 )}. Assim, o EOAV poderia ser considerado um potencial diagnóstico diferencial para a síndrome de Edwards. É uma condição etiologicamente heterogênea e fenotipicamente bastante variável, caracterizada pelo envolvimento, em especial, das estruturas originárias dos primeiros arcos branquiais. Assim, seus achados incluem anomalias, geralmente assimétricas, de orelhas, face, olhos e coluna. Na literatura, há diferentes tipos de critérios para o diagnóstico. Strömland et al, por exemplo, consideraram necessários para o diagnóstico de EOAV a presença de constituição cromossômica normal e de anormalidades fenotípicas envolvendo pelo menos duas das seguintes regiões: oro-craniofacial, ocular, auricular e vertebral^{( 28 )}. Existem também descrições na literatura de anormalidades branquiais acometendo indivíduos com a síndrome de Edwards. Contudo, as mesmas são raras. Verloes et al descreveram três pacientes: dois com microtia extrema e ausência do conduto auditivo externo e um com microssomia hemifacial^{( 29 )}. Anormalidades de ouvido interno, como ausência de fibras nervosas cocleares e de válvula utriculoendolinfática, foram descritas por Wright et al ^{( 30 )}. É interessante que, embora não tenham sido encontrados relatos de pacientes com síndrome de Edwards e apêndices pré-auriculares, a casuística apresentada identificou cinco pacientes (10%) com esse achado. A assimetria de face, alteração comum no EOAV, vem sendo relacionada na literatura à presença de mosacismo^{( 31 )}, tal como observado no único indivíduo da amostra com esse achado.

Assim, anormalidades craniofaciais são frequentes em indivíduos com síndrome de Edwards. Contudo, achados clássicos, como orelhas displásicas, micrognatia e occipital proeminente podem não estar presentes, dificultando, assim, o seu reconhecimento. Dessa forma, profissionais da área da saúde em possível contato com indivíduos com síndrome de Edwards, em especial pediatras e neonatologistas, devem estar cientes dessa variabilidade, além da possibilidade da presença de achados clínicos não usuais como microtia, apêndices pré-auriculares, encefalocele e ausência de conduto auditivo externo. Daí a importância da avaliação pelo exame de cariótipo, no intuito de identificar esses pacientes e, consequentemente, realizar o adequado manejo destes e de suas famílias, incluindo o aconselhamento genético.

Agradecimentos

Ao Programa de Iniciação Científica da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (PIC-UFCSPA) e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) pelas bolsas de estudo recebidas.

References

• ¹
  Edwards JH, Harnden DG, Cameron AH, Crosse VM, Wolff OH. A new trisomic syndrome. Lancet 1960;1:787-90.
• ²
  Rosa RF, Rosa RC, Lorenzen MB, de Moraes FN, Graziadio C, Zen PR et al. Trisomy 18: experience of a reference hospital from the south of Brazil. Am J Med Genet A 2011;155A:1529-35.
• ³
  Carter PE, Pearn JH, Bell J, Martin N, Anderson NG. Survival in trisomy 18. Life tables for use in genetic counselling and clinical paediatrics. Clin Genet 1985;27:59-61.
• ⁴
  Young ID, Cook JP, Mehta L. Changing demography of trisomy 18. Arch Dis Child 1986;61:1035-6.
• ⁵
  Goldstein H, Nielsen KG. Rates and survival of individuals with trisomy 13 and 18. Data from a 10-year period in Denmark. Clin Genet 1988;34:366-72.
• ⁶
  Root S, Carey JC. Survival in trisomy 18. Am J Med Genet 1994;49:170-4.
• ⁷
  Embleton ND, Wyllie JP, Wright MJ, Burn J, Hunter S. Natural history of trisomy 18. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;75:F38-41.
• ⁸
  Rasmussen SA, Wong LY, Yang Q, May KM, Friedman JM. Population-based analyses of mortality in trisomy 13 and trisomy 18. Pediatrics 2003;111:777-84.
• ⁹
  Weber WW. Survival and the sex ratio in trisomy 17-18. Am J Hum Genet 1967;19:369-77.
• ¹⁰
  Jones KL. Smith's recognizable patterns of human malformation. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006.
• ¹¹
  Zen PR, Rosa RF, Rosa RC, Dale Mulle L, Graziadio C, Paskulin GA. Unusual clinical presentations of patients with Patau and Edwards syndromes: a diagnostic challenge? Rev Paul Pediatr 2008;26:295-9.
• ¹²
  Rosa RF, Rosa RC, Lorenzen MB, Zen PR, de Oliveira CA, Graziadio C et al. Limb abnormalities on trisomy 18: evidence for early diagnosis. J Pediatr (Rio J) 2012;88:401-5.
• ¹³
  Rosa RF, Rosa RC, Lorenzen MB, de Oliveira CA, Graziadio C, Zen PR et al. Trisomy 18: frequency, types, and prognosis of congenital heart defects in a Brazilian cohort. Am J Med Genet A 2012;158A:2358-61.
• ¹⁴
  Chen H. Atlas of genetic diagnosis and counseling. Humana Press: New Jersey; 2006.
• ¹⁵
  Marion RW, Chitayat D, Hutcheon RG, Neidich JA, Zackai EH, Singer LP et al. Trisomy 18 score: a rapid, reliable diagnostic test for trisomy 18. J Pediatr 1988;113:45-8.
• ¹⁶
  Taylor AI. Autosomal trisomy syndromes: a detailed study of 27 cases of Edwards' syndrome and 27 cases of Patau's syndrome. J Med Genet 1968;5:227-52.
• ¹⁷
  Le Marec BM, Lair JC, Kérisit J, Le Mée F, Sénécal J. 20 cases of trisomy 18. Sex-ratio in relation to age of the mother. Ann Pediatr (Paris) 1977;24:125-36.
• ¹⁸
  Hodes ME, Cole J, Palmer CG, Reed T. Clinical experience with trisomies 18 and 13. J Med Genet 1978;15:48-60.
• ¹⁹
  Kinoshita M, Nakamura Y, Nakano R, Morimatsu M, Fukuda S, Nishimi Y et al. Thirty-one autopsy cases of trisomy 18: clinical features and pathological findings. Pediatr Pathol 1989;9:445-57.
• ²⁰
  Sugayama SM, Kim CA, Utagawa CY, Albano LM, Bertola DR, Koiffmann CP et al. Estudo genético-clínico de 24 pacientes com trissomia 18 (síndrome de Edwards). Pediatria (São Paulo) 1999;21:133-43.
• ²¹
  Lin HY, Lin SP, Chen YJ, Hung HY, Kao HA, Hsu CH et al. Clinical characteristics and survival of trisomy 18 in a medical center in Taipei, 1988-2004. Am J Med Genet A 2006;140A:945-51.
• ²²
  Hsiao CC, Tsao LY, Chen HN, Chiu HY, Chang WC. Changing clinical presentations and survival pattern in trisomy 18. Pediatr Neonatol 2009;50:147-51.
• ²³
  Moore CA, Harmon JP, Padilla LM, Castro VB, Weaver DD. Neural tube defects and omphalocele in trisomy 18. Clin Genet 1988;34:98-103.
• ²⁴
  Rosa RF, Dall'agnol L, Zen PR, Pereira VL, Graziadio C, Paskulin GA. Oculo-auriculo-vertebral spectrum and cardiac malformations. Rev Assoc Med Bras 2010;56:62-6.
• ²⁵
  Rosa RF, Zen PR, Flores JA, Golendziner E, Pilla CB, Roman T et al. Oculo-auriculo-vertebral spectrum in patients with congenital heart defects. Arq Bras Cardiol 2010;95:436-9.
• ²⁶
  Rosa RF, Silva AP, Goetze TB, Bier Bde A, Almeida ST, Paskulin GA et al. Ear abnormalities in patients with oculo-auriculo-vertebral spectrum (Goldenhar syndrome). Braz J Otorhinolaryngol 2011;77:455-60.
• ²⁷
  Greenberg F, Herman G, Stal S, Gruber H, Ledbetter DH. Chromosome abnormalities associated with facio-auriculo-vertebral spectrum. Am J Med Genet1988;31:170.
• ²⁸
  Strömland K, Miller M, Sjögreen L, Johansson M, Joelsson BM, Billstedt E et al. Oculo-auriculo-vertebral spectrum: associated anomalies, functional deficits and possible developmental risk factors. Am J Med Genet A 2007;143A:1317-25.
• ²⁹
  Verloes A, Seret N, Bernier V, Gonzales M, Herens C, Koulischer L. Branchial arch anomalies in trisomy 18. Ann Genet 1991;34:22-4.
• ³⁰
  Wright CG, Brown OE, Meyerhoff WL, Rutledge JC. Inner ear anomalies in two cases of trisomy 18. Am J Otolaryngol 1985;6:392-404.
• ³¹
  Zen PR, Rosa RF, Rosa RC, Graziadio C, Paskulin GA. New report of two patients with mosaic trisomy 9 presenting unusual features and longer survival. Sao Paulo Med J 2011;129:428-32.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Set 2013

Histórico

• Recebido
  05 Fev 2013
• Aceito
  25 Mar 2013