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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

On-line version ISSN 1677-9487

Arq Bras Endocrinol Metab vol.52 no.5 São Paulo July 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302008000500022 

REVISÃO

 

Impacto do tratamento com GH sobre as funções tireoidiana e adrenal

 

hGH treatment impact on adrenal and thyroid functions

 

 

Manoel R. A. MartinsI; Julio AbuchamII

IServiço de Endocrinologia e Diabetes da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brasil
IIDisciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, SP, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

O estado somatotrófico é modulador importante dos eixos tirotrófico e corticotrófico. Enquanto a reposição somatotrófica em pacientes com deficiência de GH aumenta a conversão do hormônio inativo (T4) na sua forma ativa (T3), aumentando dessa forma a ação biológica do hormônio tireoidiano, a mesma reposição induz no eixo corticotrófico a conversão de cortisol, hormonalmente ativo, em cortisona, que é biologicamente inativa. Nessa revisão, foram discutidos os efeitos do GH nesses dois eixos hormonais, os possíveis mecanismos e as implicações clínicas no manejo dos pacientes com hipopituitarismo.

Descritores: Hormônio de crescimento; Levotiroxina, Glicocorticóides, Hipopituitarismo; Desiodases


ABSTRACT

Somatotrophic status is a major determinant of both thyrotrophic and corticotrophic axis. In growth hormone deficient patients, somatotrophic replacement increases the conversion rate of the inactive form of the thyroid hormone (T4) to its active form (T3), whereas the same replacement induces the conversion of cortisol, which is hormonally active, in cortisone, its inactive form. This review details the effects of GH on these two hormonal axis, possible mechanisms and clinical implications for the management of hypopituitary patients.

Keywords: Growth hormone; Levotoxin; Glicocorticotrophic; Hypopituitarism; Desiodases


 

 

INTRODUÇÃO

O HIPOTIREOIDISMO CENTRAL É UMA deficiência freqüente entre pacientes com doença hipotálamo-hipofisária. Seu tratamento consiste da terapia de reposição hormonal com levotiroxina. Entretanto, diferentemente do hipotireoidismo primário, em que o TSH sérico é um marcador acurado de eutireoidismo tecidual, os médicos tem de se fundamentar em medidas séricas dos hormônios tireoidianos (HT), T4 e T3. Na falta de um marcador útil de ação de HT, o tratamento do hipotireoidismo central tem como base recomendações tradicionais e empíricas de manter os níveis séricos de T4 livre na metade superior do intervalo de referência, a fim de evitar o hipotireoidismo na maioria dos pacientes. Esse objetivo geralmente é estabelecido independentemente do estado somatotrófico. Entretanto, a deficiência de hormônio de crescimento (GH), que é comum nesses pacientes, sabidamente induz a mudanças profundas no metabolismo de HT, as quais devem ser levadas em consideração durante o manejo da reposição com levotiroxina. Além disso, o objetivo da reposição com levotiroxina se baseia na medida do T4 sérico, que é um prohormônio, ao passo que a forma bioativa do HT é o T3.

Esta revisão discute o impacto da reposição com GH no metabolismo do HT, os mecanismos possíveis desses efeitos e a implicação clínica no manejo do hipotireoidismo central.

 

HIPOTIREOIDISMO CENTRAL (HC)

O HC é uma desordem comum em pacientes com doença hipotálamo-hipofisária. Ele é caracterizado por níveis séricos baixos de HT por causa da estimulação diminuída de uma glândula tiróide normal por um TSH diminuído ou biologicamente menos ativo (1,2). O HC inclui o hipotireoidismo hipotalâmico (terciário), causado por deficiência de TRH, o hipotireoidismo hipofisário (secundário), em razão da diminuição de TSH, assim como o hipotireoidismo determinado por ambos os componentes. Os mecanismos envolvidos na patogênese do HC incluem diminuição dos tirotrofos funcionantes, redução da síntese/secreção de TRH hipotalâmico e redução da potência biológica do TSH (2-4).

As causas mais comuns de HC adquirido incluem lesões tumorais no hipotálamo e/ou hipófise e o tratamento dessas lesões, tanto cirúrgico quanto radioterápico. Mais recentemente, tem sido demonstrada a importância do dano cerebral por causa de trauma crânincefálico (5), hemorragia subaracnóidea de aneurisma (5), acidente vascular isquêmico (6), neurocirurgia (7) e irradiação craniana (8) como causa freqüente e anteriormente subestimada de disfunção hipotálamo-hipofisária. Outras causas incluem doenças granulomatosas e necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan). Nas formas hereditárias, o HC está freqüentemente associado à neurohipófise ectópica. Mutações levando a causas raras de HC familiar foram descritas nos genes que codificam a subunidade β do TSH (9-13), o receptor de TRH (14) e o fator de transcrição hipofisário (Pit1) ou seu profeta (POU1F1) (15,16).

O quadro clínico é semelhante ao de pacientes com hipotireoidismo primário, entretanto geralmente é mais leve e o bócio está ausente. Podem ser observados fadiga fácil, sonolência, ganho ponderal leve, intolerância ao frio, constipação, pele seca e bradicardia. Em crianças, o achado mais notável do HC é a diminuição da velocidade de crescimento. Deve ser notado que muitos sinais e sintomas do HC não são específicos, podem ser leves e podem ser confundidos com os de outras deficiências hipofisárias. Sendo assim, o HC tem de ser avaliado laboratorialmente na maioria dos pacientes com doença hipotálamo-hipofisária.

Ao diagnóstico, os níveis séricos de TSH podem estar diminuídos, normais ou discretamente aumentados [geralmente menores que 10 mUI/mL(2)] na presença de níveis séricos baixos de T4 livre. O teste de estímulo de TSH com TRH geralmente não é útil para o diagnóstico (17). Durante a reposição com levotiroxina, o TSH sérico consistentemente cai para níveis baixos ou indetectáveis durante a reposição fisiológica de levotiroxina (18). Dessa forma, tanto o diagnóstico quanto a adequação da reposição com levotiroxina no HC tem se fundamentado nos níveis séricos de T4, os quais mostram variações intra-individuais muito menores que o intervalo de referência (19).

A reposição hormonal padrão no HC consiste de levotiroxina por via oral. A dose de levotiroxina em adultos jovens varia entre 0,7 e 1,5 µg/kg/d (20), com doses menores sendo geralmente usadas em pacientes mais velhos. Em crianças, doses típicas variam entre 8 e 10 µg/kg/d até os 6 meses de idade, 6 e 8 µg/kg/d entre os 6 e 12 meses, 5 e 6 µg/kg/d em crianças entre 1 e 5 anos, e 4 e 5 µg/kg/d em crianças entre 6 e 12 anos (21).

O alvo tradicional da reposição com levotiroxina é um T4 livre sérico na metade superior da normalidade (22), a fim de evitar o hipotireoidismo. Entretanto, como será apresentada a seguir, essa recomendação não leva em consideração os efeitos da reposição de GH no metabolismo do HT.

A deficiência de GH é a deficiência hipofisária mais comum. Assim, a maioria dos pacientes com HC também é deficiente de GH. A maioria dos pacientes com deficiência de GH é reposta com GH durante a infância. Entretanto, a maioria desses pacientes terá sua reposição de GH suspensa após atingir a altura final, e alguns outros não serão repostos por causa das contra-indicações e de outros motivos.

 

EFEITO DO GH NO METABOLISMO DO HT

O primeiro relato do impacto clínico da reposição de GH no estado tirotrófico em crianças foi realizado há mais de 30 anos (23). Seis crianças com deficiência de GH tornaram-se hipotireóideas clínica e laboratorialmente após o início da reposição somatotrófica. Entretanto, essas crianças já apresentavam níveis séricos basais de T4 próximos do limite inferior do intervalo de referência, o que sugere que elas já estavam em hipotireoidismo antes do início da reposição de GH. Os relatos iniciais também sugeriam que a reposição de GH reduzia a captação tireoidiana de iodo radioativo (24) e diminuia a resposta do TSH sérico ao TRH exógeno (25), levando à hipótese de que o GH poderia inibir a síntese e/ou a liberação de TSH pela hipófise (24,25). Os resultados desses trabalhos iniciais sobre o efeito do GH no metabolismo periférico do HT foram muito variáveis em virtude de vários fatores, como protocolos de estudo diferentes, diversidades nos métodos analíticos usados para medir os HT e contaminação das preparações de GH com TSH, além do pequeno número de pacientes estudados. De mais a mais, a noção de que o GH poderia induzir hipotireoidismo era difícil de conciliar com os sabidos efeitos do GH em promover o crescimento e suas ações calorigênicas (26,27).

Vários estudos seguintes apontaram que a administração de GH aumenta a conversão periférica de T4 em T3, tanto em indivíduos normais quanto em pacientes deficientes de GH (27-35) (Tabelas 1 e 2). Notavelmente, esse efeito também foi demonstrado em pacientes com HC durante reposição com doses fixas de levotiroxina, tanto em crianças (33) quanto em adultos (35), descartando o mecanismo central via TRH-TSH. Estudos clínicos mostrando nenhuma mudança ou mudança transitória nos níveis de HT após reposição de GH geralmente incluíram indivíduos normais (40) ou pacientes com deficiência de GH isolada (37-43).

Em um estudo clínico realizado pelo nosso grupo (33), com 20 crianças com DGH avaliadas em duas situações, com e sem reposição de GH, a reposição de GH induziu à queda dos níveis de T4 livre sérico e de T3 reverso e o aumento dos níveis de T3 total (Figura 1).

 

EFEITO DO GH NO METABOLISMO PERIFÉRICO DOS HT: MECANISMOS POSSÍVEIS

Metabolismo periférico dos HT

Em estudos iniciais, o efeito central do GH na síntese e na liberação de TSH foi aventado (24,25). Entretanto, foi demonstrado, posteriormente, que as mudanças nos níveis de HT também estavam presentes em pacientes durante a reposição de doses fixas de levotiroxina, sugerindo que o mecanismo envolvido não abrange o eixo hipotálamo-hipófise (33,35). Além disso, a queda sincrônica nos níveis de T4 e T3 reverso acoplada com o aumento dos níveis de T3 sérico sugere que a reposição de GH induz mudanças no metabolismo periférico do HT (33).

O T4 é um prohormônio que precisa ser ativado via desiodação na sua forma bioativa, o T3, para iniciar sua ação. As vias de ativação e desativação dos HT estão sob o controle de três desiodases, tipos I a III (52). Essas três enzimas são selenoproteínas que estão presentes em todos os vertebrados e podem ativar ou inativar os HT, dependendo se agem no anel fenólico ou tirosil das iodotironinas (53). A desiodação do T4 em T3 ocorre no anel fenólico (exterior) da molécula de T4 e é catalisada pela desiodase tipo 1 ou pela tipo 2. Por outro lado, essa ativação do T4 pode ser evitada e o T3 pode ser inativado de maneira irreversível pela desiodação do anel tirosil (interior), reação que é catalisada pelas desiodases tipo 3 e também pela tipo 1. A D2 gera T3 via desiodação do T4. Em contraste, a D3 inativa o T3 e de maneira menos importante evita que o T4 seja ativado. Finalmente, a D1 ativa ou inativa o T4 de maneira equimolar, e seu papel em condições fisiológicas ainda não foi elucidado (54).

A D1 foi identificada no fígado e nos rins de ratos e humanos, e geralmente é assumido que essa enzima seja a principal fonte de T3 plasmático em humanos. A descoberta do RNAm de D2 e sua atividade no musculoesquelético humano sugerem que a D2 também possa ser fonte significativa da produção de T3 plasmático em humanos, e foi sugerido que a D2 seja fonte importante de T3 plasmático em humanos em eutireoidismo (55), ao passo que a D1 pode ser a fonte mais importante durante o hipertireoidismo (20,56-65).

Os efeitos do GH no metabolismo do HT são consistentes com a ativação aumentada da D1 e/ou da D2, e/ou ativação diminuída da D3. Esses efeitos estimulatórios do GH no metabolismo do HT foram demonstrados em várias espécies de vertebrados (20,64). Em galinhas, foram associados à diminuição da atividade da D3 (53,54). Entretanto, esses modelos experimentais não são bons preditores do mecanismo em humanos. Além disso, o efeito do GH ao diminuir a atividade de D3 não explicaria a diminuição nos níveis de T4, conforme observado em estudos em humanos (28,30-34,44,47,49,50).

Efeito do estado somatotrófico no metabolismo dos HT

O GH induz a síntese hepática e a secreção do fator de crescimento insulina-símile (IGF-1) (66). Apesar de muitos efeitos do GH serem mediados por IGF-1, o GH também exerce alguns efeitos diretos e eventualmente opostos ao do IGF-1, em especial no metabolismo dos carboidratos. Os receptores de GH estão presentes virtualmente em todos os tecidos. Em humanos, níveis elevados de expressão de RNAm do receptor de GH foram demonstrados no fígado, no tecido adiposo, nos músculos e nos rins (67).

Embora a conversão dos HT ocorra na maioria dos tecidos, os principais sítios de conversão são o fígado, os rins e o musculoesquelético. O fígado é considerado o sítio mais importante de conversão de T4 em T3. Os hepatócitos, ao contrário do que ocorre nos rins e nas células musculares esqueléticas, não expressam receptores funcionais para IGF-1 (68).

Se é o GH ou o IGF-1 principal efetor das mudanças que o estado somatotrófico exerce no metabolismo dos HT foi avaliado. Em pacientes com DGH, apesar de o tratamento com IGF-1 ser capaz de induzir o aumento dos níveis de T3 séricos, efeito mais pronunciado é observado após a reposição de GH (42), sugerindo que este induz a tais mudanças além do mecanismo via IGF-1. Em um outro estudo nenhum efeito nos níveis séricos de T3 foi observado após a administração de IGF-1 em pacientes com insensibilidade ao GH em razão de mutações no receptor de GH (69). Em conjunto, esses resultados sugerem que os efeitos da reposição de GH nos níveis circulantes de HT parecem ser mediados predominantemente pelo efeito direto do GH.

 

CONDUTA CLÍNICA TRADICIONAL

A maior parte das recomendações sobre a reposição de levotiroxina em pacientes com HC sugere que os níveis de T4 séricos devem ser mantidos na metade superior da faixa de referência (22). O estado somatotrófico geralmente não é levado em consideração, de tal forma que na prática clínica essas recomendações têm sido aplicadas tanto para pacientes com DGH sem reposição quanto para aqueles em reposição de GH. Tem sido descrito que, em pacientes com DGH em reposição, as doses necessárias de reposição de levotiroxina estão aumentadas em relação àqueles sem reposição (70). Se esse aumento da reposição não for necessário, na verdade, esses pacientes podem estar tirotóxicos.

A otimização da reposição de levotiroxina é essencial, uma vez que mesmo a sub ou a super-reposição leve pode aumentar o risco de desenvolvimento de complicações. Isso é especialmente importante em pacientes com hipopituitarismo, visto que já foi demonstrado que esses pacientes apresentam maior mortalidade, especialmente cardiovascular (71). A reposição excessiva de levotiroxina pode contribuir com a osteoporose prematura, que está associada à deficiência de GH e gonadotrofinas (72-76), ao passo que a sub-reposição leve de levotiroxina pode aumentar o risco cardiovascular associado à deficiência de GH (77). Em resumo, embora a recomendação quanto à reposição de levotiroxina enfatize a necessidade de se evitar o hipotireoidismo deve ser notado que a super-reposição também deve ser evitada. Considerando que a avaliação da adequação da reposição da levotiroxina é de importância fundamental nos pacientes com hipopituitarismo, especialmente durante a infância, por causa de conseqüências deletérias tanto da sub quanto da super-reposição em relação ao crescimento e ao desenvolvimento normais, a recomendação quanto à reposição de levotiroxina deve ser avaliada adequadamente com base em marcadores de ação dos HT.

 

AVALIAÇÃO DA REPOSIÇÃO TIREOIDIANA USANDO MARCADORES DE AÇÃO

A adequação da reposição com levotiroxina deve ser avaliada idealmente por meio da mensuração de marcadores de ação do HT. O T3, que é a forma bioativa do HT, age ligando-se a um receptor de HT específico nuclear (TR). O TR se liga ao DNA geralmente como um heterodímero com o receptor X retinóide (RXR) em seqüências específicas (elementos de resposta ao HT, TRE), os quais são ditados pelas preferências do sítio de ligação do DNA do complexo RXR-TR (ou TR-TR) (78). Dependendo do tecido examinado, essa ação evoca uma resposta que pode ser medida clínica (como a freqüência cardíaca) ou laboratorialmente.

No hipotireoidismo primário, o eixo hipotálamo-hipófise está intacto e os níveis séricos de TSH refletem precisamente a ação do HT na hipófise. O T4 é convertido localmente em T3, o qual age no receptor de HT dentro das células hipofisárias e diminui a síntese e a liberação do TSH. Entretanto, uma vez que o defeito primário no HC está na unidade hipotálamo-hipófise, o TSH sérico não é marcador útil de ação do HT. Ao diagnóstico, os pacientes com hipopituitarismo podem se apresentar com níveis séricos de TSH baixos, normais ou discretamente aumentados. Os níveis aumentados de TSH (79) estão associados com a redução de sua bioatividade, provavelmente induzidos pelos níveis baixos de T4 (80). Após a reposição com levotiroxina, a maioria dos pacientes apresenta níveis suprimidos de TSH (18), levando à sugestão de que níveis séricos normais de TSH possam refletir reposição insuficiente. Embora essa sugestão possa estar correta para muitos pacientes, ela claramente não diferencia os pacientes com diferentes níveis de TSH pré-tratamento e também não pode distinguir aqueles pacientes repostos adequadamente daqueles com reposição excessiva. Os níveis séricos de T3 se mantêm dentro da faixa de referência em cerca de 25% dos pacientes com T4 livre baixo (81). Assim, o exame mais útil é o T4 livre, porém ele não é um marcador de ação tecidual do HT.

Muitos marcadores clínicos e séricos de ação do HT foram usados na prática clínica e testados em ensaios clínicos. Sinais e sintomas clássicos de hipotireoidismo são inespecíficos, principalmente em pacientes com deficiências hormonais concomitantes. Marcadores bioquímicos de ação periférica do HT, como colesterol, SHBG, enzima conversora de angiotensina, osteocalcina, telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo I e proteína óssea do ácido gama-carboxiglutâmico, se mostraram insuficientemente sensíveis e/ou específicos no diagnóstico e no manejo do HC (81).

Uma vez que o T3 modula a expressão genética de virtualmente todos os tecidos em vertebrados e o HT afeta a atividade de quase todos os tecidos em humanos, vários outros marcadores foram propostos. Entre os tecidos mais sensíveis, dois foram particularmente estudados e se mostraram sensíveis a mudanças no estado tirotrófico, o sistema cardiovascular e a termogênese.

Sistema cardiovascular

O HT tem várias ações no coração e no sistema vascular. Há muito tempo é reconhecido que o excesso ou a deficiência graves de HT induzem anormalidades, tanto na estrutura quanto na função cardíaca. Muitas das manifestações clínicas do hipertireoidismo são decorrentes da habilidade do HT de alterar a hemodinâmica cardiovascular (82). Os efeitos hemodinâmicos do hipotireoidismo são opostos aos do hipertireoidismo, embora sua manifestação clínica possa ser menos evidente.

Além dos efeitos bem conhecidos do HT no aumento do consumo periférico de oxigênio e de substratos, o que causa aumento secundário da contratilidade cardíaca, o HT também aumenta a contratilidade diretamente. O HT regula a expressão de vários genes que codificam proteínas cardíacas, incluindo a SERCa (adenosina trifosfatase cálcio do retículo sarcoplasmático), a cadeia pesada α da miosina, os receptores β1 adrenérgicos (positivamente), a cadeia pesada β da miosina e a fosfolamban (negativamente) (78,82,83).

O estado tireoidiano está ligado intimamente a mudanças na freqüência cardíaca, no débito cardíaco e na resistência vascular sistêmica (78,82). Com o progresso nos estudos não-invasivos da função miocárdica em humanos, foram demonstradas alterações nos intervalos sistólicos em pacientes com hipo e hipertireoidismo, e a reversão dessas alterações após a normalização dos níveis de HT séricos (84-87). Especialmente interessante, os intervalos dos tempos sistólicos se mostraram acurados em diferenciar pacientes hipo, eu e hipertireóideos (85).

Entre os tempos do intervalo sistólico, os dois mais usados são o período pré-ejetivo (tanto seu valor absoluto quanto o dividido pelo tempo de ejeção) e o tempo de contração isovolumétrica. Esse último é definido como o período entre o fechamento da valva mitral e a abertura da valva aórtica (88). O período pré-ejetivo também inclui o retardo eletromecânico, e foi usado mais freqüentemente quando os métodos empregados para medir os intervalos sistólicos incluíam a fonocardiografia (85-87,89).

Usando o tempo de contração isovolumétrica como um marcador da ação do HT em pacientes com HC, nosso grupo observou prevalência alta de pacientes com HC e TCIV indicativo de deficiência de hormônio tereoidiano, apesar de níveis de T4 livre normais, sugerindo hipotireoidismo subclínico (90). A maioria desses pacientes com TCIV aumentado apresentou TCIV normal após ajuste da dose de levotiroxina. Vale ressaltar que a maioria desses pacientes era de adultos com deficiência de GH sem reposição de GH (88).

Termogênese

É muito conhecido, na prática clínica, que os pacientes com excesso ou deficiência de HT se queixem de intolerância ao calor ou ao frio, respectivamente. Esses sintomas são decorrentes da modulação da termogênese pelo HT (91). O HT também induz perda de peso apesar de ingesta calórica aumentada.

O HT afeta a termogênese por meio de vários mecanismos (91,92). Estimula o metabolismo ao acelerar várias vias metabólicas sintéticas e catabólicas, as quais por sua vez aumentam a demanda por outros processos que requerem energia, como o transporte de metabólitos e íons por meio das membranas. O HT também é necessário para a termogênese facultativa, amplificando o efeito do sistema nervoso simpático em alvos termogenéticos, como o tecido adiposo marrom.

Em razão da inconveniência de se medir a produção de calor diretamente por meio de calorimetria direta, foram desenvolvidos métodos para a medição do gasto energético de repouso, expressão próxima da taxa metabólica basal. O gasto energético de repouso é medido em jejum, em repouso e em uma situação sem estresse por meio de calorimetria indireta. A quantidade de gases exalados e a percentagem de O2 e CO2 são transformados em kcal pela clássica equação de Weir (93).

Em pacientes com hipotireoidismo grave, os valores do gasto energético de repouso podem chegar a -40% da faixa da normalidade, e em pacientes tirotóxicos os valores podem chegar a +50% (94). Antes da disponibilidade dos ensaios para HT, a taxa metabólica basal era um dos testes mais importantes para a avaliação da função tireoidiana (95). A calorimetria indireta é um método simples, não-invasivo e bem tolerado pelos pacientes, além de ser de baixo custo (95).

Em um estudo que avaliou nove pacientes com hipotireoidismo e os estudou em três dosagens discretamente diferentes, variando entre o hiper e o hipotireoidismo subclínico (ou seja, com níveis de T4 livre normais), o gasto energético de repouso foi altamente sensível a essas pequenas mudanças, apresentando alta correlação com o TSH sérico basal, assim como com as mudanças no TSH séricos induzidas pelo ajuste da reposição com levotiroxina (96).

Marcadores cardiovasculares e termogenéticos na avaliação de pacientes com deficiência combinada de GH e TSH

Nosso grupo avaliou o impacto da reposição com GH no metabolismo do HT e as implicações desse efeito no manejo de pacientes com HC (32). Foram medidos os níveis séricos de T4 livre e T3 total, o tempo de contração isovolumétrica e o gasto energético de repouso em 32 pacientes e 23 controles. Desses pacientes 22 apresentavam HC em reposição com levotiroxina. Os pacientes com DGH em reposição com GH apresentaram níveis maiores de T3 total e marcadores de ação tireoidiana sugestivos de maior ação do HT quando comparados aos pacientes DGH sem reposição. Além disso, o T3 total, o TCIV e o GER no grupo com DGH reposto eram semelhantes aos controles. Quando foi testado o impacto do aumento da reposição de levotiroxina com o objetivo de manter níveis séricos de T4 livre na faixa superior da normalidade, tanto no grupo reposto com GH quanto no não reposto, os pacientes em reposição de GH tiveram maior risco de apresentar marcadores de ação tireoidiana compatíveis com tirotoxicose que os sem reposição (4 de 11 versus nenhum de sete pacientes). Níveis séricos de T3 total foram associados a maior risco de reposição excessiva nesse grupo, conforme previamente sugerido por outros trabalhos (33,81). Quando foi realizada a mesma avaliação em sete pacientes, tanto sem reposição de GH quanto após reposição, as mesmas mudanças ocorreram, ou seja, a reposição com GH diminuiu o T4 livre e o TCIV, e aumentou o T3 total e o GER, sugerindo que o GH aumenta o efeito biológico da tiroxina. Esses dados indicam que pacientes DGH com e sem reposição de GH devem ter alvos diferentes para a reposição de levotiroxina. Dessa maneira, sugerimos que pacientes sem reposição de DGH devam ser tratados conforme a recomendação atual, ou seja, mantendo o nível de T4 livre sérico na metade superior do intervalo de referência, uma vez que o DGH é um estado de hipoconversão de T4 em T3. Por outro lado, pacientes em reposição de GH não apresentam nenhuma razão biológica para serem tratados para esse mesmo nível de T4 livre, e parece prudente ter como objetivo a média do intervalo de referência, de maneira semelhante a indivíduos normais. Na verdade, níveis na faixa superior da normalidade de T4 livre podem aumentar o risco de super-reposição, o que pode ser tão deletério quanto a sub-reposição.

 

GH E EIXO CORTICOTRÓFICO

É interessante notar que algumas características clínicas e laboratoriais associadas à deficiência de hormônio de crescimento são comuns em pacientes com hipercortisolismo, em especial o aumento de tecido adiposo visceral e da resistência insulínica. Dessa forma, a inter-relação entre o eixo somatotrófico e o eixo corticotrófico despertou especial interesse, sendo levantada a hipótese de que um dos mecanismos que poderia explicar o efeito benéfico da reposição de GH em pacientes hiposomatotróficos poderia ser a modulação do eixo corticotrófico induzida pelo GH/IGF-1.

Nenhum efeito do GH na secreção de cortisol foi observado em humanos (97). A administração de GH em doses altas pode reduzir a concentração da globulina ligadora de cortisol (CBG) (98,99), porém nenhum efeito foi encontrado após doses menores (100). Além disso, nenhum efeito foi encontrado nas redutases do anel A (5α-redutase e 5β-redutase) (100,101).

A interconversão do cortisol (hormonalmente ativo) em cortisona (hormonalmente inativa) é mediada por duas isoenzimas da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (11β-HSD), a tipo 1 (ativando a cortisona) e a tipo 2 (inativando o cortisol). A 11β-HSD tipo 1 está presente principalmente no fígado, no tecido adiposo e nas gônadas, enquanto a tipo 2 encontra-se principalmente nos túbulos renais e no cólon.

Vários estudos demonstraram que a administração de GH acelera o metabolismo do cortisol (98,101). Em pacientes com deficiência combinada de GH e ACTH, a reposição de GH induz a diminuição significativa da expressão de RNAm de 11β-HSD1 e aumento da expressão de 11β-HSD2 em tecido adiposo subcutâneo. O efeito máximo do GH no metabolismo periférico dos glicocorticóides em pacientes com hipopituitarismo ocorre com doses baixas de GH e é independente de mudanças nos níveis séricos de insulina ou na massa adiposa (102). Esse aumento da atividade da 11β-HSD1 resulta aumento da produção de cortisol localmente, tanto no fígado quanto na gordura visceral, o que pode explicar o desenvolvimento de adiposidade visceral e a resistência insulínica, típicos do DGH.

Um estudo avaliou os efeitos da reposição de GH em pacientes com DGH e aparente reserva adrenal normal quanto aos efeitos dessa reposição no estado corticotrófico (103). Nesse estudo, 12 pacientes com DGH foram avaliados antes e depois da reposição de GH com doses-padrão. Desses 12, nove apresentaram evidências bioquímicas de insuficiência corticotrófica, apesar de se manterem assintomáticos. A maioria dos pacientes avaliados apresentava múltiplas deficiências hipofisárias. Outro estudo do mesmo grupo avaliando pacientes com DGH isolado não mostrou alteração do eixo corticotrófico (104). Em conjunto, esses dados sugerem que em pacientes com reserva normal de ACTH, o que ocorre em casos de DGH isolado, a redução da disponibilidade sistêmica de glicocorticóide é compensada pelo aumento da secreção de ACTH. Tal mecanismo não ocorre em pacientes com múltiplas deficiências, provavelmente portadores de insuficiência adrenocorticotrófica parcial. Assim, é essencial que os pacientes sejam avaliados após o início da reposição com GH, em especial aqueles com múltiplas deficiências, pelo risco de precipitação de insuficiência adrenal.

Dessa forma, o aumento da obesidade visceral e da resistência insulínica associado ao DGH podem ser parcialmente explicados pelo aumento da atividade da 11β-HSD1, o que leva à maior disponibilidade do cortisol no tecido adiposo e nos hepatócitos. A normalização da conversão de cortisol em cortisona seria responsável em parte pelos efeitos benéficos da reposição de GH nesses pacientes.

O efeito do GH estimulando a inativação do cortisol pode também influenciar os efeitos da reposição glicocorticóide. Pacientes com deficiência combinada de GH e ACTH em reposição com hidrocortisona e pacientes em reposição com acetato de hidrocortisona foram avaliados tanto no estado pré quanto no pós-reposição com GH (100). Os resultados sugeriram que os pacientes recebendo acetato de cortisona podem ter exposição tecidual mais fisiológica de glicocorticóide enquanto não estão recebendo reposição de GH, mas estão mais vulneráveis à deficiência glicocorticóide durante o tratamento com GH.

 

CONCLUSÕES

O estado somatotrófico é determinante importante do estado tirotrófico. A reposição de GH aumenta a conversão de T4 em T3. Assim, os pacientes com HC devem ser tratados de acordo com o seu estado somatotrófico. Os pacientes com DGH não-repostos devem ser tratados conforme as recomendações tradicionais, ou seja, mantendo níveis séricos de T4 livre na metade superior do intervalo de referência. No entanto, os pacientes em reposição de GH devem ser mantidos com seu T4 livre próximo da média do intervalo de referência, a fim de se evitar tirotoxicose. Os níveis séricos de T3 devem ser medidos durante o seguimento para ajudar e detectar reposição excessiva. A avaliação de marcadores de ação tecidual dos HT, como o TCIV e o GER, pode ajudar a detectar o nível ótimo de T4 livre em determinado paciente.

É interessante notar que em contraste com o efeito do GH no eixo tirotrófico, aumentando a forma ativa do HT, no eixo corticotrófico a reposição de GH tem efeito contrário. É importante reavaliar o eixo corticotrófico de pacientes com deficiência de GH após o início da reposição somatotrófica. O risco de insuficiência adrenal é maior em pacientes com múltiplas deficiências hipofisárias, ao passo que em pacientes com DGH isolado esse risco é bem menor.

 

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Endereço para correspondência:
Julio Abucham
Disciplina de Endocrinologia EPM/Unifesp
Rua Pedro de Toledo, 910
04039-002 São Paulo SP
E-mail: julioabucham@uol.com.br

Recebido em 26/5/2008
Aceito em 30/5/2008

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