Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5% em anestesia peridural para cirurgia de varizes

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mezcla enantiomerica bupivacaína (S75-R25) a 0,5% en anestesia peridural para cirugía de várices

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The cardiotoxic effect of racemic bupivacaine (50:50) is still the major safety-related variable for regional blocks requiring higher concentrations and volumes. Recent animal studies suggested that the manipulation of racemic bupivacaine enantiomers could contribute for a better therapeutic efficacy by decreasing its potential toxicity. This study aimed at evaluating the efficacy of 0.5% bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25) as compared to plain S(-100%) bupivacaine in lumbar epidural anesthesia for varicose vein surgery. METHODS: Participated in this randomized double-blind study 30 female patients aged 15 to 65 years, physical status ASA I or II scheduled for elective lower limb varicose vein surgery, who were allocated into two groups: S75-R25 Group - 20 ml (100 mg) of 0.5% (S75-R25) bupivacaine; and Levogyrous Group - 20 ml (100 mg) of 0.5% plain S(-100) bupivacaine without adjuvants. Characteristics of sensory and motor block as well as the incidence of side effects were investigated. RESULTS: Significant demographic differences and a longer surgical time were found in the S75-R25 Group. Faster spread and lower analgesic effects of the isomeric mixture were statistically significant. Motor block was significantly deeper in the S75-R25 Group. Side effects were negligible for both groups. CONCLUSIONS: Fewer side effects, good patients acceptance and the lack of post-operative transient neurological symptoms point towards the safety of both solutions in lumbar epidural anesthesia for elective varicose vein surgery. The sample, however, is still small for final conclusions.

ANESTHETICS, Local; ANESTHETICS, Local; ANESTHETIC TECHNIQUES, Regional

ARTIGO CIENTÍFICO

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5% em anestesia peridural para cirurgia de varizes^*

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mezcla enantiomerica bupivacaína (S75-R25) a 0,5% en anestesia peridural para cirugía de várices

José Delfino, TSA^I; Nilton Bezerra do Vale, TSA^II

^IProfessor de Anestesiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN

^IIProfessor de Farmacologia e Anestesiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A cardiotoxicidade da bupivacaína racêmica (50:50) ainda é a grande variável relacionada à segurança de indicação nos bloqueios regionais que exigem massas e volumes elevados. Recentes experimentações em animais sugerem que a modificação da relação enantiomérica da bupivacaína racêmica poderia contribuir para sua eficácia terapêutica e diminuição de sua toxicidade potencial. O objetivo do presente estudo foi comparar a eficiência da mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) com a levógira pura S(-100) na anestesia peridural lombar para cirurgias de varizes dos membros inferiores.

MÉTODO: O estudo envolveu 30 pacientes do sexo feminino com idades entre 15 e 65 anos, estado físico ASA I ou II, programados para cirurgia eletiva de varizes. Em teste aleatório e duplamente encoberto, os pacientes foram divididos em dois grupos de 15: Grupo S75-R25 - 20 ml (100 mg) de mistura enantiomérica de bupivacaína a 0,5% (S75-R25) - e Grupo Levógiro - 20 ml (100 mg) de bupivacaína levógira S(-100%) a 0,5% sem adjuvante. Foram comparadas as características dos bloqueios sensitivo e motor bem como a incidência de efeitos colaterais.

RESULTADOS: Foram detectadas diferenças intergrupais relacionadas às características demográficas e um maior tempo cirúrgico no grupo S75-R25. A dispersão mais rápida e a menor potência analgésica da mistura isomérica exibiram significância estatística. Não houve diferença significativa relacionada à ocorrência de efeitos colaterais. O grupo levógiro apresentou menor relaxamento muscular.

CONCLUSÕES: A redução da incidência de efeitos colaterais, a receptividade do método pelos pacientes, a ausência de sintomatologia neurológica transitória pós-operatória apontam para a aplicação segura de ambas as soluções em anestesia peridural lombar para cirurgia de varizes dos membros inferiores. A casuística, entretanto, não é ainda suficiente para permitir conclusões definitivas.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína, levobupivacaína; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional: peridural

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La cardiotoxicidad de la bupivacaína racémica (50:50) aún es la grande variable relacionada a la seguridad de indicación en los bloqueos regionales que exigen masas y volúmenes elevados. Recientes experimentaciones en animales sugerían que la modificación de la relación enantiomérica de la bupivacaína racémica podría contribuir para su eficacia terapéutica y diminución de su toxicidad potencial. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficiencia de la mezcla enantiomerica de bupivacaína (S75-R25) con la levógira pura S(-100) en la anestesia peridural lumbar para cirugías de várices de los miembros inferiores.

MÉTODO: El estudio envolvió 30 pacientes del sexo femenino con edades entre 15 y 65 años, estado físico ASA I ó II, programados para cirugía electiva de várices. En test aleatorio y duplamente encubierto, los pacientes fueron divididos en dos grupos de 15: Grupo S75-R25 - 20 ml (100 mg) de mezcla enantiomerica de bupivacaína a 0,5% (S75-R25) - y Grupo Levógiro - 20 ml (100 mg) de bupivacaína levógira S(-100%) a 0,5% sin adyuvante. Fueron comparadas las características del bloqueo sensitivo y motor, bien como la incidencia de efectos colaterales.

RESULTADOS: Fueron detectadas diferencias intergrupales relacionadas a las características demográficas y un mayor tiempo quirúrgico en el grupo S75-R25. La dispersión mas rápida y la menor potencia analgésica de la mistura isomérica exhibieron significancia estadística. No hubo diferencia significativa relacionada a la ocurrencia de efectos colaterales. El grupo levógiro presentó menor relajamiento muscular.

CONCLUSIONES: La reducción de la incidencia de efectos colaterales, la receptividad del método por los pacientes, la ausencia de sintomatologia neurológica transitoria pós-operatoria apuntan para la aplicación segura de ambas las soluciones en anestesia peridural lumbar para cirugía de várices de los miembros inferiores. La casuística, entretanto, no es aún suficiente para permitir conclusiones definitivas.

INTRODUÇÃO

A cardiotoxicidade da bupivacaína racêmica (50:50) constituiu-se até recentemente na grande variável relacionada à segurança de sua indicação nos bloqueios regionais com massas e volumes elevados. Atualmente existem duas alternativas relativamente seguras: a S(-)ropivacaína e a S(-)bupivacaína. Elas exercem atividade nas membranas biológicas, agindo preferencialmente em receptores específicos no interior dos canais de sódio voltagem-tempo dependentes da membrana neuronal^1,2.

Seu efeito vasoconstritor intrínseco asseguraria menor absorção a partir do local de injeção com redução do nível plasmático³. Os diferentes graus de lipossolubilidade de ambas as drogas também deveriam exercer um papel importante, determinado pela presença do radical propil e butil em suas respectivas moléculas, pois o maior número de átomos de carbono relaciona-se diretamente a uma maior lipossolubilidade. Assim, o radical butil da molécula da S(-) bupivacaína acarretaria maior potência em relação ao radical propil da S(-)ropivacaína com as vantagens correspondentes^4,5.

Entretanto, embora apresente maior segurança em função da menor cardiotoxicidade, ambas as drogas exibem em contrapartida um menor relaxamento muscular e não são equipotentes, quando comparadas às mesmas concentrações de suas misturas racêmicas correspondentes. Sem dúvida, os anestésicos locais levógiros são eficazes para bloqueios regionais sem drogas adjuvantes, em cirurgias de parede, mas nem tanto em cirurgias intracavitárias^6,7.

Recentes experimentações em animais sugerem que a modificação da relação enantiomérica da bupivacaína racêmica poderia contribuir para sua eficácia e diminuição de sua toxicidade potencial^8,9.

O objetivo do presente estudo foi comparar a eficácia da mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) com a levógira pura S(-100) na anestesia peridural lombar para cirurgia de varizes dos membros inferiores.

MÉTODO

Após a aprovação da Comissão de Ética do Hospital, participaram do estudo 30 pacientes do sexo feminino com idade igual ou superior a 15 anos, estado físico ASA I ou II, escaladas para cirurgia de varizes dos membros inferiores e submetidas à anestesia peridural em estudo duplamente encoberto e aleatório, com bupivacaína racêmica balanceada ou levobupivacaína. Além de recusa da paciente, os critérios de exclusão foram doenças neurológicas, cardiopulmonares, hepatorrenais e psiquiátricas, bem como o abuso de drogas. As pacientes foram divididas em dois grupos de 15, correspondentes às soluções injetadas no espaço peridural. Grupo S75-R25: 20 ml (100 mg) de mistura enantiomérica de bupivacaína a 0,5% (S75-R25); Grupo levógiro: 20 ml (100 mg) de bupivacaína levógira pura S(-100) a 0,5%. Na visita pré-anestésica, não foi prescrita medicação alguma. Na sala de operação as pacientes foram monitorizadas com esfigmomanômetro (método não invasivo) para medida da pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), oxímetro de pulso, para medida da SpO₂ e eletrocardiograma (ECG) contínuo em CM5. Após venóclise, com início de infusão de solução glicosada a 5%, foi realizado o bloqueio peridural com agulha Tuhoy 18G no espaço L₄-L₅, com a paciente em posição sentada, após infiltração da pele e subcutâneo com lidocaína a 1% sem vasoconstritor. O espaço peridural foi identificado pela perda de resistência à injeção de ar sob pressão contínua, sendo injetado lentamente (4 ml.min^-1) o volume de 20 ml (100 mg) de uma das soluções de bupivacaína, previamente preparadas e codificadas por outro anestesista.

Para avaliação do bloqueio sensitivo e motor, os seguintes parâmetros foram pesquisados:

a) Latência — tempo decorrido entre o final da injeção peridural e ausência de dor à picada de agulha na área sensitiva correspondente ao nível de punção;

b) Nível superior do bloqueio — nível mais alto sem resposta à picada de agulha (intervalo de 2 min) após três estimulações sucessivas;

c)Tempo máximo de dispersão cranial — tempo decorrido entre a injeção peridural e o momento em que foi atingido o nível máximo de bloqueio sensitivo;

d) Duração da analgesia cirúrgica — tempo decorrido entre a injeção peridural e o momento em que a paciente apresentasse a primeira queixa espontânea de dor não estimulada, levando à prescrição de analgésico por via sistêmica;

e) Avaliação do bloqueio motor através da escala de Bromage;

f) As variações da pressão arterial sistólica (PAS), freqüência cardíaca (FC) em tempos programados na sala de operação (SO): antes da punção; após a injeção do anestésico e retorno ao decúbito dorsal; a cada 5 minutos na primeira hora e a cada 15 minutos após a segunda hora.

Foram registradas as intercorrências adversas na SO e na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA): dor à injeção, tremores, náuseas, vômitos, bradicardia (igual ou inferior a 25% do controle) e diminuição da SpO₂ (abaixo de 90%).

Constaram do protocolo para correção de eventuais intercorrências na SO e SRPA: aumento de velocidade de infusão de cristalóides para queda na PAS até 20% da inicial; atropina em caso de FC abaixo de 60 bpm; fenilefrina em caso de PAS diminuída em 25% da inicial; oxigênio (cateter nasal) para SpO₂ abaixo de 90%; meperidina para abolir tremores. O grau de satisfação referido pelas pacientes foi obtido através de impressões subjetivas: excelente, bom e ruim.

A comparação estatística entre as medidas intervalares (dados demográficos, latência, duração e tempo de dispersão) foi feita pelo teste t de Student. A comparação das medidas não-paramétricas foi feita pelo teste exato de Fisher e pelo Qui-quadrado. Os níveis de significância foram estabelecidos em p < 0,05.

RESULTADOS

As características demográficas e a duração dos procedimentos estão relacionados na tabela I.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 6: 474-482

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5%

em anestesia peridural para cirurgia de varizes

José Delfino; Nilton Bezerra do Vale

Diferenças intergrupais significativas foram encontradas para as variáveis "peso" e "duração da cirurgia": as pacientes do grupo S75-R25 apresentaram maior índice ponderal e o tempo do procedimento cirúrgico foi significativamente mais prolongado (p < 0,05).

A tabela II exibe os tempos de latência da analgesia, os tempos máximos de dispersão cranial em minutos, bem como os níveis máximos de bloqueios (moda). A dispersão mais rápida da mistura isomérica revelou significância estatística (p < 0,05).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 6: 474-482

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5%

em anestesia peridural para cirurgia de varizes

José Delfino; Nilton Bezerra do Vale

Na tabela III estão relacionadas as variáveis relacionadas à avaliação do efeito analgésico: primeira queixa espontânea de dor, o percentual de solicitação de analgésico pós-operatório e a avaliação subjetiva das pacientes. A mistura isomérica exibiu menor potência analgésica (p<0,05). Treze pacientes do grupo S75-R25 referiram o método como "excelente" (84,5%) e dez do grupo levógiro como "bom" (66,6%).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 6: 474-482

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5%

em anestesia peridural para cirurgia de varizes

José Delfino; Nilton Bezerra do Vale

Os efeitos colaterais estão incluídos na tabela IV. As incidências de hipotensão, bradicardia, tremor, retenção vesical e dor à injeção não foram significantes do ponto de vista estatístico. Na figura 1 estão expostos os diferentes graus de bloqueio motor obtidos através da escala de Bromage. O grupo levógiro exibiu menor relaxamento muscular com referência ao grau 3 e maior ausência de bloqueio motor — grau zero (p < 0,05).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 6: 474-482

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5%

em anestesia peridural para cirurgia de varizes

José Delfino; Nilton Bezerra do Vale

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2001; 51: 6: 474-482

Bupivacaína levógira a 0,5% pura versus mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25) a 0,5%

em anestesia peridural para cirurgia de varizes

José Delfino; Nilton Bezerra do Vale

DISCUSSÃO

A S(-)ropivacaína e a S(-)bupivacaína, anestésicos locais estruturalmente relacionados à mepivacaína, apresentam potências equivalentes por exibirem perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos semelhantes. São menos cardiotóxicos quando comparados as suas respectivas formas racêmicas, principalmente porque possuem pKa, lipossolubilidade, Vdss, t1/2 b e ligações às proteínas, alterando a cinética na biofase e, especificamente, o efeito depressor cardíaco⁴.

A presença exclusiva de aminoácidos levógiros na formação dos canais de sódio na fibra amielínica e nos nódulos de Ranvier da fibra motora aceleraria a velocidade de ligação (transdução) e desacoplamento droga versus receptor, em função de uma estereosseletividade decorrente de potencial modificação na afinidade e atividade intrínseca, o que está potencialmente relacionado ao menor relaxamento muscular em relação à forma dextrógira e à forma racêmica⁴.

A partir dessas asserções, algumas questões seriam relevantes. Em primeiro lugar, constitui uma excelente técnica de bloqueio espinhal a escolha de anestésicos locais levógiros para cirurgias que não exijam relevante bloqueio motor como cirurgia de varizes e ortopédicas dos membros inferiores e a analgesia do parto. Além disso, modificações do método poderiam superar com relativa segurança o "inconveniente" de um menor bloqueio motor na anestesia peridural. À primeira vista, o aumento da massa e do volume; entretanto, uma maior massa em um menor volume, ou vice-versa, possivelmente exibiriam os mesmos efeitos. A associação de maiores concentrações a maiores volumes, na tentativa de se melhorar a qualidade do bloqueio, ocorreria às expensas do aumento da neuro e cardiotoxicidade, invalidando a finalidade precípua dos anestésicos locais levógiros¹⁰. Uma segunda possibilidade seria o emprego do bloqueio lombar raqui-peridural combinado, por ser possível tirar partido das vantagens inerentes às duas vias, com redução de massa e volume. A terceira alternativa seria a utilização subaracnóidea, pois por esta via obtém-se sempre um bloqueio sensitivo de boa qualidade e um bloqueio neuromuscular efetivo (Bromage 3), apesar da maior latência e menor duração¹¹. Outra possibilidade importante seria a utilização (já implementada na prática) de anestésicos locais levógiros associados a opióides hidro e/ou lipossolúveis, pois a potencialização do efeito analgésico diminuiria em parte a necessidade de um maior relaxamento muscular compatível para determinados procedimentos intracavitários como as cesarianas^6,7.

É perfeitamente previsível que a bupivacaína racêmica (o somatório equimolecular das frações levógiras e dextrógiras) proporcione um bloqueio mais efetivo em decorrência de uma inibição menos seletiva e mais duradoura do gNa+ no ionófero da membrana. A assertiva de que para se obter um adequado bloqueio motor seria necessário aumentar o volume da solução anestésica tem sido observado com o anestésico local aquirálico — lidocaína. Entretanto, o simples aumento de volume para incrementar o miorrelaxamento não nos parece ser a melhor solução com os anestésicos locais levógiros. A utilização de S(-)ropivacaína a 1% com volume proporcional à estatura promove bom nível de analgesia, porém proporciona um bloqueio motor de membros inferiores pouco intenso, adequado apenas para realização de procedimentos de parede abdominal e períneo¹².

O uso de 20 ml de S(-)ropivacaína a 0,75% e 1% não exibe diferenças significativas relacionadas ao bloqueio motor máximo (Bromage 3)^13,14. O mesmo raciocínio é válido para o volume de 20ml de S(-)bupivacaína a 0,5%¹⁵. O emprego de 30 ml de S(-)bupivacaína (27 ml de S(-)bupivacaína a 0,5% mais 3 ml de opióide) forneceu resultados semelhantes⁶.

A experiência clínica com a resolução da ropivacaína e bupivacaína racêmicas mostrou-se vantajosa em termos de redução do potencial cardiotóxico, mas não quanto à eficácia do bloqueio neural. Por conseguinte, a estereoespecificidade dessas drogas nos coloca frente a mais uma abordagem metodológica empregada no presente trabalho: a utilização de misturas de enantiômeros com percentuais diferentes com predomínio dos levógiros na solução, ou seja, soluções balanceadas de mistura de isômeros da bupivacaína que continuam a desviar a luz polarizada no sentido anti-horário^8,9. Resultados preliminares em nervo ciático e veia jugular canulizada em ratos com ECG contínuo permitiriam afirmar que as misturas em diferentes proporções (SR± 90:10, SR± 80:20 e SR75:25) exibem um padrão semelhante à bupivacaína racêmica (SR±50:50) tanto em relação à latência, duração de ação e um padrão análogo a bupivacaína levógira - S(-) 100%), quanto à depressão cardiocirculatória⁵.

No presente estudo, as características demográficas não se mostraram uniformes, na medida em que foram encontradas diferenças ponderais intergrupais estatisticamente significativas, bem como na duração dos procedimentos cirúrgicos envolvidos. Poder-se-ia argüir que, em se tratando de procedimentos de mesmo porte e complexidade, as diferenças ponderais poderiam ter sido a causa do aumento do tempo cirúrgico no grupo isomérico por conta de dificuldade de consecução da técnica cirúrgica no grupo S75-R25 (mistura isomérica). De qualquer maneira, esses achados não invalidam os resultados nem comprometem o raciocínio decorrente, pois os anestésicos locais foram injetados em volume e dose fixos.

Com referência a latência e o tempo necessário para se atingir nível espinhal mais alto ficou bem estabelecida a tendência de dispersão mais rápida da mistura isomérica possivelmente em virtude da menor atividade vasoconstritora intrínseca (Tabela II). Vale lembrar que a ação vasoconstritora do anestésico local natural cocaína decorrente de bloqueio da recaptação neuronal de catecolaminas é mais inerente a seu isômero levógiro^4,5. No que tange a avaliação do efeito analgésico, através da primeira queixa espontânea de dor não estimulada, os resultados sugerem que o enantiômero levógiro puro exibiria, de forma aparentemente paradoxal, maior potência, quando comparada à mistura isomérica (Tabela III). Curiosamente, Äberg demonstrou, no nervo, efeito mais duradouro do isômero S(-) em relação ao isômero R(+)¹⁶. Esta aparente contradição poderia ser explicada pela estereosseletividade na microvasculatura. O isômero S(-) causa mais vasoconstrição do que o isômero R(+), conforme referendado por Aps e Reynolds¹⁷. Estes efeitos deveriam favorecer o retardo na captação e redistribuição da droga no local de aplicação. Tais evidências in vivo reforçam as constatações in vitro, dando conta de que o enantiômero S(-) é um bloqueador intrinsecamente mais fraco nos nódulos de Ranvier, pois o efeito vasoconstritor no local da injeção peridural dificultaria a difusão perineural para o bloqueio da condução saltatória das fibras mielinizadas. Este fato nos direciona a outras questões essenciais como qual seria o real papel do enantiômero R(+) na potencialização do bloqueio anestésico, ou ainda, como a estereoisomeria de tais drogas estaria refletida na farmacocinética ou na farmacodinâmica da transmissão nervosa e cardiovascular. À guisa de curiosidade, o isômero levógiro da tubocurarina ou seu racemado exercem bloqueio desprezível do receptor nicotínico da placa motora; somente a d-tubocurarina bloqueia o influxo de sódio na placa motora (N1), bem como exerce efeito ganglioplégico (N2), o que justifica o seu efeito hipotensor⁴.

A pequena incidência de efeitos colaterais para ambos os grupos não apresentou significância estatística, o que demonstra a validade clínica do método peridural para cirurgias extracavitárias (Tabela IV).

Os graus de bloqueio motor, aferidos através da escala de Bromage, ratificam a menor ação do enantiômero levógiro sobre as fibras motoras (Figura 1). A evidência daí extraída permite inferir que a presença do isômero R(+) na formulação avaliada (mistura isomérica), deveria ser importante para a eficácia bloqueadora neuronal em fibras mielínicas relacionada à contração muscular. Desde a década de 30, ficou reconhecida a elevada toxicidade miocárdica do isômero dextrógiro semi-sintético da cocaína⁵. A reduzida incidência de efeitos colaterais, a receptividade positiva do método pelas pacientes e a ausência de sintomatologia neurológica transitória pós-operatória apontam para a exeqüibilidade de aplicação segura de ambas as soluções em anestesia peridural lombar para cirurgias de varizes de membros inferiores. O maior grau bloqueio motor do grupo S75-R25 poderá ser um diferencial a favor de seu emprego na anestesia peridural em que se deseja relaxamento muscular.

Entretanto, nossa casuística não é ainda suficiente para se chegar a conclusões definitivas em função do pequeno número de pacientes. Fazem-se, pois, necessárias mais avaliações clínicas, sob os mais variados aspectos, para validação e ratificação do emprego da mistura enantiomérica de bupivacaina (S75-R25).

Apresentado em 27 de março de 2001

Aceito para publicação em 22 de maio de 2001

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Recebido da Clínica Materna — Natal — RN

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 2010
• Data do Fascículo
  Dez 2001

Histórico

• Aceito
  22 Maio 2001
• Recebido
  27 Mar 2001