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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical

Print version ISSN 0037-8682

Rev. Soc. Bras. Med. Trop. vol.30 n.4 Uberaba July/Aug. 1997

http://dx.doi.org/10.1590/S0037-86821997000400007 

ARTIGO DE REVISÃO

ESQUISTOSSOMOSE E HEPATITES VIRAIS: UMA REVISÃO

José Carlos Serufo e José Roberto Lambertucci

 

 

Os principais estudos sobre a associação esquistossomose e hepatite pelos vírus B, C e D são apresentados e discutidos. As limitações de cada estudo são apontadas e os autores sugerem novos caminhos na investigação desta provável interação.
Palavras-chaves: Esquistossomose, Hepatite viral, Hepatites B, C e D.

 

 

Estudos que sugerem a existência de associação entre a esquistossomose e as hepatites B, C e D. A existência de hepatite crônica ativa (HCA) em portadores de esquistossomose hepatoesplênica foi assinalada por Andrade3 e Dusek e cols34 antes mesmo da descoberta do vírus da hepatite B(VHB)15.

A esquistossomose e a hepatite B encontram-se entre as maiores causas de doenças hepáticas em áreas tropicais75 76 91. Estudando as duas doenças, Guimarães47 observou prevalência significativa de portadores do antígeno de superfície da hepatite B (AgHBs) em indivíduos com a forma hepatoesplênica da esquistossomose mansônica (4,4%), quando comparado com controles normais (0,6%) e com a forma intestinal da parasitose (1,5%). A pesquisa de anticorpos anti-HBs mostrou-se negativa em todos os grupos estudados. A técnica laboratorial disponível na ocasião provavelmente não evidenciou a presença de anticorpos contra o AgHBs.

Observou-se, no Brasil, Egito e Asia, alta prevalência de hepatite B em pacientes hospitalizados em conseqüência de complicações da esquistossomose mansônica hepatoesplênica descompensada4 5 10 20 27 65 67 79.

Analisando os resultados histopatológicos de 44 biópsias de portadores da forma hepatoesplênica da esquistossomose, Andrade e colaboradores4 encontraram elevada frequência de HCA e nítido potencial evolutivo no grupo esquistossomótico AgHBs positivo.

Na década de 70, os principais testes disponíveis para o diagnóstico sorológico da hepatite B eram a hemaglutinação e a imunoeletroforese que apresentavam menor sensibilidade e especificidade do que as técnicas disponíveis na atualidade. Isso interferiu nos resultados obtidos por esses autores, alterando a prevalência real das doenças ao reduzir o número de casos diagnosticados e adicionar ainda resultados falso-positivos. O radioimunoensaio (RIE) para diagnóstico do VHB em pacientes esquistossomóticos começou a ser usado no final dos anos 7066. Lyra65 encontrou em 1975, utilizando a imunoeletroforese, 7,8% de prevalência de VHB em esquistossomóticos hepatoesplênicos. Três anos depois, o mesmo autor diagnosticou 23,3% com o emprego do RIE66.

Outros estudos confirmam a maior freqüência dos marcadores de hepatite B em portadores de esquistossomose mansônica2 21 28 36 37 40 41 48 51 56 81. Os fatores de risco para hepatite B, nestes estudos, incluem: internações hospitalares, injeções, manipulações dentárias e transfusões de sangue ou de hemoderivados. O tratamento parenteral da esquistossomose em larga escala sob baixas condições higiênicas representou importante papel na transmissão da hepatite B aos esquistossomóticos no Egito52.

Mahran68, estudando residentes em grandes centros urbanos, encontrou índices de portadores de AgHBs de 14,4% no grupo com esquistossomose e de 2,5% no grupo sem a doença.

A hemorragia digestiva secundária às varizes de esôfago sangrantes e que exigem a realização de transfusões de sangue volumosas e repetidas aumentam o risco de transmissão das hepatites B e C neste grupo22 78. CID e cols22 descreveram a ocorrência de hepatite viral aguda pós-transfusional em 8 de 19 pacientes submetidos a anastomose esplenorenal seletiva.

A hepatite crônica em indivíduos com esquistossomose agrava a doença hepática causada pela esquistossomose4 19. A mortalidade da esquistossomose hepatoesplênica foi significativamente mais elevada na associação com a hepatite crônica B(66,6%) do que com as hepatites não A-não B(10%)23. Sinais de descompensação da esquistossomose surgem em 70% dos portadores de HCA e em 30% dos não portadores5.

Gayotto42 pesquisou os marcadores imunohistoquímicos do VHB em tecido hepático de oito esquistossomóticos com AgHbs positivo no soro, tendo encontrado os antígenos Hbs e Hbc simultaneamente em três pacientes e apenas o AgHbs em um. A presença de HCA em esquistossomóticos está associada aos marcadores do VHB em tecido hepático53.

Em área endêmica para esquistossomose, ao norte do Cairo, Egito, com população de 2010 pessoas e prevalência de 4,5% para o AgHBs, Bassily e cols9 encontraram freqüência mais elevada de hepatite crônica ativa e cirrose hepática nos pacientes com esquistossomose e hepatite B crônica quando comparado ao grupo controle. O grupo controle constituído por 10 recrutas do exército egípcio com hepatite B crônica e sem evidência de esquistossomose não nos parece adequado. Os indivíduos, todos do sexo masculino, não foram pareados por idade e tempo de doença. Além disso, o acompanhamento dos doentes por dois anos parece insuficiente para uma definição confiável. Os autores levantam duas questões ainda atuais e que clamam uma resposta adequada: 1) qual deve ser o comportamento da hepatite crônica pelo vírus B após o tratamento bem sucedido da esquistossomose associada? e, 2) considerando a imunodeficiência observada em indivíduos com esquistossomose como responderiam esses indivíduos à vacinação para hepatite B?9 26 38

A presença de AgHBs em 58% de 52 crianças com fibrose de Symmers85 e 2% de 100 crianças sem esquistossomose, pareadas por idade, descrita por Hammad e cols49, indica que os pacientes com esquistossomose representam importante reservatório do VHB na comunidade.

Ghaffar e cols43 sugerem que a infecção crônica pelo VHB em indivíduos com esquistossomose hepatointestinal modifica o curso natural da esquistossomose promovendo a evolução para a forma hepatoesplênica. Eles estudaram 144 indivíduos com hepatite viral aguda, incluindo 95 com hepatite B, 11 com coinfecção pelo vírus da hepatite D (VHD) e 20 com superinfecção pelo VHD. Um ano após a internação, o índice de portadores do VHB foi quatro vezes maior entre os pacientes com esquistossomose concomitante (17,5% contra 4,6%), enquanto o grupo com superinfecção pelo VHD mostrou índice semelhante de cronificção (2 de 14 pacientes examinados). Observaram os autores que a prevalência da esplenomegalia aumentou de 11% para 20% no grupo com hepatite viral aguda sem esquistossomose e de 40% para 69% naquele com hepatite e esquistossomose. Sugerem os autores que a presença de hepatite viral aguda transformaria a esquistossomose hepatointestinal na forma hepatoesplênica.

A relação entre a esquistossomose e a infecção pelos VHB e VHD, analisada em estudo caso-controle realizado no Egito31, revelou que nos pacientes com hepatite aguda o índice de infecção pelo VHB é maior no grupo com esquistossomose em relação aos controles. A prevalência de hepatite B nos grupos esquistossomótico e controle variou na dependência dos marcadores utilizados, mostrando-se sempre maior no grupo com esquistossomose (AgHBs: 63% x 37%; anti-AgHBs: 86 x 45%; AgHBs + Anti-AgHbs: 95% x 65%). No grupo com hepatite B aguda a prevalência do anti-VHD foi de 33,3% nos esquistossomóticos contra 17,2% nos controles sem esquistossomose. Entre os portadores crônicos do VHB, o anti-VHD estava presente em 29% dos esquistossomóticos e 15% dos controles. Embora os percentuais sugiram maior prevalência de VHD no grupo com esquistossomose, em função do reduzido número de casos, os dados não são estatisticamente significativos. Considerando ainda a alta prevalência da esquistossomose na população estudada, o grupo controle (sem esquistossomose) provavelmente incluiu indivíduos esquistossomóticos tratados, que poderiam comportar-se de forma semelhante aos com infecção esquistossomótica atual quanto ao risco para hepatite B.

Farghaly e cols40, em estudo controlado, observaram prevalência maior de hepatite B em recrutas esquistossomóticos do exército egípcio do que nos controles sem esquistossomose (12,5% x 6,2%). Os fatores de risco para hepatite B identificados neste grupo foram injeção parenteral, manipulação dentária e hospitalização. Anticorpos para o antígeno delta (anti-VHD) foram encontrados em 9,6% dos portadores crônicos do VHB.

Pereira e cols74 submeteram os soros de 189 brasileiros (46 com a forma hepatointestinal e 143 com a forma hepatoesplênica da esquistossomose) aos seguintes marcadores da hepatite B: AgHBs, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc e VHB-DNA. Os autores notaram freqüência significativamente maior de AgHBs e VHB-DNA no soro de pacientes com esquistossomose hepatoesplênica descompensada.

Além dos problemas já discutidos para hepatite B, os estudos sobre a hepatite C e D apresentam as limitações do menor número de casos diagnósticados e dos testes laboratoriais disponíveis que interferem na interpretação dos resultados29 41 46 63. No Brasil não há coincidência das áreas endêmicas de hepatite D e esquistossomose

Devido a não coincidência das áreas endêmicas no Brasil, a hepatite D não tem sido associada à esquistossomose82 84.

Em estudo de campo, Lambertucci e cols59 encontraram 66,3% de indivíduos com ovos de Schistosoma mansoni nas fezes quando dois exames de fezes foram realizados e 91% de positividade com até quatro exames. Esses achados indicam que os grupos controles negativos constituídos em área de alta endemicidade para a esquistossomose, dependendo do critério de diagnóstico, podem estar incluindo indivíduos com infecção esquistossomótica ativa. Por isso, talvez a associação entre esquistossomose e hepatite mencionada em alguns trabalhos possa ser maior do que a encontrada até agora.

Fatores facilitadores da co-infecção entre esquistossomose e hepatites B e C. Os indivíduos com as formas graves da esquistossomose e que necessitam hospitalização, tratamento cirúrgico e terapia parenteral, incluindo transfusões de sangue ou hemoderivados são expostos ao VHB e a outras doenças transmitidas de forma semelhante. Estes indivíduos podem, a partir daí, veicular o agente e transmitir a doença a outros membros da família.

Barbotin e cols8 encontraram alta incidência de parasitoses intestinais em portadores de AgHBs. Sugeriram ainda que o Schistosoma desempenharia um papel na transmissão da hepatite B através das escoriações provocadas pela penetração ativa das cercárias na pele.

O Schistosoma mansoni é capaz de atuar modificando a resistência do hospedeiro às infecções. São conhecidos os desequilíbrios no sistema imunitário do hospedeiro parasitado pelo helminto. Tais desequilíbrios dependem, em grande parte, da carga parasitária, da fase da doença, do tempo de duração da infecção esquistossomótica e das condições do hospedeiro57 58.

Tanto na imunidade humoral como na imunidade celular registram-se alterações nas infecções pelo Schistosoma. A elevação das imunoglobulinas em todas as fases da doença, especialmente a aguda e hepatoesplênica sugerem a existência de comprometimento da imunidade humoral6 11 14 32 50 54. A formação de imunocomplexos provocando lesão renal é conhecida61.

Uma série de estudos têm documentado a presença de imunocomprometimento celular no curso da esquistossomose mansoni, em especial em suas formas mais avançadas7 16 25 26 89. Colley e cols26, por exemplo, demonstraram que nas pessoas com a forma hepatoesplênica descompensada a resposta à blastogênese de linfócitos in vitro encontra-se diminuída. A presença de linfócitos supressores foi aventada por Ekladios e cols35 na tentativa de explicar a ausência de resposta aos testes intradérmicos de reação cutânea tardia.

Em animais de laboratório são inúmeras as evidências de imunodepressão provocadas pela esquistossomose7 69. A incapacidade de animais infectados pelo Schistosoma de se livrarem de bactérias e protozoários é outro ponto que merece ser mencionado93. Lembre-se o que ocorre com o Plasmodium berghei94, com o Trypanosoma cruzi55 e com a Leishmania mexicana24. A esquistossomose, como agente facilitador de doenças bacterianas, encontra-se bem documentada na associação com as bactérias Gram-negativas88, com destaque para as salmonelas60 70 71 77.

Mais recentemente foi descrita a interação da esquistossomose com bactérias Gram-positivas62. Estudos experimentais mostraram maior ocorrência de abscesso hepático estafilocócico em camundongos portadores de esquistossomose quando comparados aos controles sem a doença86 87.

Em revisão da imunologia da esquistossomose, Capron e cols17 18 discutem os mecanismos de proteção e de regulação envolvidos na resistência individual à infecção pelo Schistosoma. Em oposição à IgG2a que é protetora, a IgG2c e a IgM, presentes em níveis mais elevados nos jovens do que nos idosos, mostram-se bloqueadoras da resposta imune do hospedeiro contra o parasita. Esse seria um dos fatores que contribuem para maior susceptibilidade dos jovens à infecção esquistossomótica.

A viragem sorológica à vacinação contra a hepatite B revelou-se menor em esquistossomóticos do que nos controles o que sugere comprometimento da resposta imunológica do hospedeiro infectado pelo Schistosoma13 44 45.

Darwish e cols31, estudando indivíduos imunocomprometidos, hansenianos, diabéticos e asmáticos, encontraram maior índice de infecção pelo VHB nos esquistossomóticos (28%) do que nos controles (4%). Os autores sugerem que uma deficiência na resposta específica de anticorpos contra a hepatite B poderia explicar a maior prevalência do VHB nos pacientes com esquistossomose.

Em camundongos há uma dicotomia entre o papel das células Th1, que secretam IL-2 e gama-interferon e as Th2, que secretam IL-4 e IL-5. A via Th1 constitui resposta normal às infecções bacterianas e virais conferindo imunidade. Acredita-se que o gama-interferon estimula a destruição intracelular de microrganismos pelas células fagocíticas. Ao contrário, a resposta Th2 associa-se com hipersensibilidade, pois a IL-4 estimula a produção de IgE pelas céluas B e a IL-5 a proliferação de eosinófilos. Demonstrou-se recentemente que há predomínio de resposta Th2 nas formas aguda e hepatoesplênica da esquistossomose73 92. A resposta Th2 predominante inibe, por sua vez, a resposta Th1 o que poderia provocar imunodeficiência relativa.

Assim, a presença de imunocomprometimento causado pela esquistossomose poderia facilitar a multiplicação viral e permitir a cronificação da hepatite.

Estudos que questionam a associação entre a esquistossomose e as hepatites B e C. Na comunidade de Leyte, nas Filipinas, não houve relação entre a hepatite B e esquistossomose, incluindo-se aí os pacientes com a forma hepatoesplênica33. Em outro estudo envolvendo crianças com e sem esquistossomose os índices mostraram-se comparáveis (26% e 21%, respectivamente)1.

Hyams e cols52, estudando 1234 homens egípcios entre 18 e 24 anos de idade, observaram relação entre história prévia de tratamento para esquistossomose e positividade para o AgHBs, mas não encontraram relação entre a infecção pelo Schistosoma mansoni com ou sem hepatoesplenomegalia e a presença do AgHBs. Os autores fazem a autocrítica reconhecendo que para evitar um erro do tipo II haveria a necessidade de dobrar o número de indivíduos do estudo, já que encontraram apenas 7,4% de portadores de AgHBs e 4,8% de hepatoesplenomegalia.

Em estudo realizado em Quênia, onde diversas doenças que comprometem a defesa imune ocorrem simultaneamente com a esquistossomose e a hepatite B, como a malaria, Van Den Borch90 encontrou uma associação fraca entre a esquistossomose e a hepatite B e não conseguiu demonstrar deterioração da função hepática nos portadores das duas doenças.

Entre 163 doadores de sangue egípcios, a história de esquistossomose mostrou-se como o mais importante fator de risco associado à infecção pelo VHC (Odds Ratio = 8,9; Intervalo de confiança 95% = 2,35 - 33,52). As injeções parenterais apresentaram risco reduzido (OR = 3,3; IC95 = 1-14) e os demais fatores estudados, transfusão de sangue, cirurgia, icterícia e VHB positivo, não se correlacionaram significativamente com a infecção pelo VHC29. A pré seleção a que são submetidos os doadores de sangue pode ter contribuido para reduzir os riscos da transfusão. Outro estudo envolvendo 726 recrutas do exército egípcio encontrou título de anti-VHC em 22,5% dos controles negativos, em 30% dos portadores de VHB, 36,8% dos esquistossomóticos e em 48,5% dos portadores concomitantes de esquistossomose e VHB41.

Em estudo de campo realizado em Gezira, Sudão, que incluiu 242 pacientes assintomáticos e com as diversas formas clínicas da esquistossomose e após corrigir pela idade, não se observou associação significativa entre o risco de exposição ao VHB ou do estado de portador crônico do VHB e a esquistossomose complicada ou não com fibrose de Symmers, nem com o grau de fibrose. Os autores concluiram que em área endêmica não há associação entre a infecção pelo VHB e a esquistossomose, com ou sem fibrose periportal39.

A cronificação do VHC não foi relacionada com a esquistossomose hepatointestinal, nem com forma hepatoesplênica sem história de hemorragia digestiva, mas houve correlação com a hepatite pós-transfusional após cirurgia de hipertensão portal83.

Tratamento da esquistossomose em portadores dos vírus das hepatites B e C. Entre portadores das duas doenças, o tratamento da esquistossomose com praziquantel curou 60% dos indivíduos, com redução de 90% na média do número de ovos eliminados nas fezes dos não curados. A negativação do AgHBs ocorreu em 50% dos casos seis meses após o tratamento da esquistossomose56. Outros estudos prospectivos precisam avaliar melhor o comportamento da hepatite B nos indivíduos tratados com esquistossomicidas e utilizar grupos controle de não esquistossomóticos.

Desconhecemos estudos que tratam dos efeitos do tratamento da esquistossomose em portadores do vírus da hepatite C.

Vacinação contra a hepatite B em pacientes com esquistossomose. Utilizando esquema de três doses de 20µg de vacina para hepatite B derivada de plasma humano, aplicada em pacientes com esquistossomose mansônica, Bassily e cols13 encontraram resposta comprometida no grupo com a forma hepatoesplênica. Outro estudo dos mesmos autores realizado após 4-5 anos, envolvendo 16 dos 32 pacientes do protocolo original, mostrou título acima de 10mUI/ml em 8, nenhum dos quais com a forma hepatoesplênica. Doze desses 16 indivíduos foram submetidos à revacinação com 2µg via intradérmica. Dois que não responderam ao reforço apresentavam acentuada esplenomegalia12.

Gaffar e colaboradores em 1990 encontraram correlação entre título de AgHBs e parâmetros ultra-sonográficos sugestivos de hipertensão portal. Sugerem que a resposta imunológica pode estar sendo facilitada pela presença de derivação porto-cava que desviaria o antígeno do fígado, onde seria inativado nas células de Kupffer, para a circulação sistêmica onde seria adequadamente apresentado aos sítios de produção de anticorpos44.

A terapia das hepatites B e C crônicas com interferon gama representa um importante passo no controle dessas doenças80. Não foram encontrados estudos sobre o tratamento da hepatite viral crônica em portadores concomitantes de esquistossomose.

Conclusões. Os dados disponíveis mostram que a co-patogenicidade entre a hepatite B e a esquistossomose parece bem documentada nos indivíduos com as formas graves da doença estudados em ambiente hospitalar.Os fatores de risco identificados estão relacionados com as hospitalizações, as injeções, as transfusões de sangue e hemoderivados, e com as manipulações dentárias e o tratamento parenteral da esquistossomose sob condições higiênicas inadequadas.

A associação entre as duas doenças nos estudos de campo não foi confirmada, porque, mesmo quando os estudos incluiram grupos controle, estes não foram selecionados adequadamente. Estudos prospectivos envolvendo aspectos clínicos, ultra-sonográficos e laboratoriais devem ser implementados.

O imunocomprometimento causado pela esquistossomose pode facilitar a multiplicação viral e permitir a cronificação da hepatite. Esse aspecto poderia mostrar-se mais relevante nos jovens, em decorrência da presença significativa de fatores bloqueadores da resposta imune.

Impõe-se a realização de estudo mais sistematizado do assunto e que procure definir o valor do tratamento da esquistossomose na evolução da morbidade provocada pela hepatite.

Cumpre definir-se em área endêmica para a esquistossomose a resposta imunológica à vacinação para a hepatite B e a relação custo-benefício desta vacinação em áreas de alta, média e baixa endemicidade.

 

 

SUMMARY

The papers published on the association of schistosomiasis with viral hepatitis (B, C and D) are reviewed. The shortcomings of each work are pointed out and suggestions are forwarded to try and direct the investigations on this probable interation.
Key-words: Schistosomiasis. Hepatitis B. Hepatitis C. Hepatitis D. Viral hepatitis. Symmers fibrosis

 

 

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Pós-graduação em Medicina Tropical/Departamento de Clínica Médica. Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG.
Endereço para correspondência: Prof. José Roberto Lambertucci Av. Alfredo Balena, 190, 3º andar, 30130-100 Belo Horizonte, MG.
Tel: (031) 239-7283. Fax: (031) 224-4124
Recebido para publicação em 06/05/96.