Perfil neurohormonal de pacientes reumáticos con insuficiencia aórtica crónica severa

Resúmenes

FUNDAMENTO: Os neuro-hormônios estão envolvidos na fisiopatologia da insuficiência cardíaca, mas pouco se sabe sobre seu comportamento na insuficiência aórtica crônica importante (IAo). OBJETIVO: Analisar o comportamento desses mediadores na IAo. MÉTODOS: Analisamos 89 pacientes com IAo, com média etária de 33,6±11,5 anos, 84,6% do sexo masculino, 60% assintomáticos, todos de etiologia reumática. Após avaliação clínica e ecocardiográfica, realizaram-se dosagens plasmáticas de fator de necrose tumoral (TNF), seus antagonistas receptores solúveis tipos I e II (sTNFRI e sTNFRII), interleucina-6 (IL-6), seu receptor solúvel, endotelina-1 e peptídeo natriurético tipo B (BNP). Doze indivíduos saudáveis serviram como controle. RESULTADOS: O valor médio de diâmetro diastólico (DD) do ventrículo esquerdo (VE) foi de 71,9±8,3 mm, e o do diâmetro sistólico (DS) do VE, de 50,4±9,3 mm. Os níveis de neuro-hormônios estavam elevados nos pacientes com IAo: TNF 92,65±110,24 pg/ml vs. 1,67±1,21 pg/ml nos controles, p<0,001; IL-6 7,17±7,78 pg/ml vs. 0,81±0,38 pg/ml nos controles, p = 0,0001; e TNFRI 894,75±348,87 pg/ml vs. 521,42±395,13 pg/ml, p = 0,007. Com exceção dos níveis de BNP, os pacientes sintomáticos e assintomáticos apresentaram perfil neuro-hormonal semelhante. Houve correlação entre TNFRII e diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) (r = -0,329, p = 0,038) e diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (DSVE) (r = -0,352, p = 0,027). Os níveis de BNP estavam significativamente mais altos em pacientes sintomáticos, e apenas nestes foi possível correlação entre BNP e diâmetros ventriculares. CONCLUSÃO: Pacientes com insuficiência aórtica crônica importante apresentam altos níveis neuro-hormônios, sem correlação com o status sintomático. Os níveis de TNFRII e BNP puderam ser correlacionados com diâmetros ventriculares, mas apenas este último com sintomas.

Insuficiência da valva aórtica; doenças reumáticas; cardiomegalia; hormônios neurohipofisários

BACKGROUND: Neurohormones are involved in the physiopathology of heart failure, but little is known about its behavior in significant chronic aortic regurgitation (AR). We aimed at analyzing the behavior of these mediators in AF. OBJECTIVE: We aimed at analyzing the behavior of these mediators in AF. METHODS: We analyzed 89 patients with AF, whose mean age was 33.6±11.5 years and of whom 84.6% were males, 60% asymptomatic, all with rheumatic etiology. After the clinical and echocardiographic assessment, plasma measurements of tumor necrosis factor (TNF), soluble TNF receptor types I and II (sTNFRI e sTNFRII), interleukin-6 (IL-6), its soluble receptor (sIL6R), endothelin-1 and B-type natriuretic peptide (BNP) were carried out; 12 healthy individuals were used as controls. RESULTS: The mean values of the left ventricle diastolic diameter (LVDD) were 71.9±8.3mm, whereas the mean values of the LV systolic diameter (LVSD) were 50.4±9.3mm. The neurohormonal levels were elevated in patients with AF (TNF 92.65±110.24 pg/mL vs. 1.67±1.21 pg/ml in controls, p<0.001), (IL-6 7.17±7.78pg/ml vs. 0.81±0.38pg/mL in controls, p=0.0001) and TNFRI (894.75±348.87pg/mL vs. 521.42±395.13pg/ml, p=0.007). Except for the BNP levels, symptomatic and asymptomatic patients presented a similar neurohormonal profile. There was a correlation between TNFRII and LVDD (r=-0.329, p=0.038) and LVSD (r=-0.352, p=0.027). BNP levels were significantly higher in symptomatic patients and only in the latter it was possible to establish a correlation between BNP and ventricular diameters. CONCLUSION: Patients with significant chronic AF present high neurohormonal levels, with no correlation with the symptomatic status. The TNFRII and BNP levels could be correlated with ventricular diameters, but only the latter could be correlated with symptoms.

Aortic valve insufficiency; rheumatic diseases; cardiomegaly; pituitary hormones posterior

ARTÍCULO ORIGINAL

Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Las neurohormonas están involucradas en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, pero poco se sabe sobre su comportamiento en la insuficiencia aórtica crónica severa (IAo severa).

OBJETIVO: Analizar el comportamiento de estos mediadores en la IAo severa.

MÉTODOS: Analizamos a 89 pacientes con IAo severa, con un promedio de edad de 33,6±11,5 años, el 84,6% del sexo masculino, el 60% asintomáticos, todos de etiología reumática. Después de una evaluación clínica y ecocardiográfica, se realizaron dosificaciones plasmáticas de factor de necrosis tumoral (TNF), sus antagonistas receptores solubles tipos I y II (sTNFRI y sTNFRII), interleucina-6 (IL-6), su receptor soluble, endotelina-1 y péptido natriurético tipo B (BNP). Un grupo de 12 individuos saludables sirvieron como control.

RESULTADOS: El valor promedio de diámetro diastólico (DD) del ventrículo izquierdo (VI) fue de 71,9±8,3 mm, y el del diámetro sistólico (DS) del VI, de 50,4±9,3 mm. Los niveles de neurohormonas estaban elevados en los pacientes con IAo severa: TNF 92,65±110,24 pg/ml vs 1,67±1,21 pg/ml en los controles, p<0,001; IL-6 7,17±7,78 pg/ml vs 0,81±0,38 pg/ml en los controles, p<0,0001; y TNFRI 894,75±348,87 pg/ml vs 521,42±395,13 pg/ml, p = 0,007. Con excepción de los niveles de BNP, los pacientes sintomáticos y asintomáticos presentaron perfil neurohormonal similar. Se registró una correlación entre el TNFRII y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (DDVI) (r = -0,329, p = 0,038) y el diámetro sistólico del ventrículo izquierdo (DSVI) (r = -0,352, p = 0,027). Los niveles de BNP se presentaban significativamente más altos en pacientes sintomáticos, y sólo en ellos fue posible una correlación entre BNP y los diámetros ventriculares.

CONCLUSIÓN: Pacientes con insuficiencia aórtica crónica severa presentan altos niveles de neurohormonas, sin correlación con el status sintomático. Los niveles de TNFRII y BNP se pudieron correlacionar con los diámetros ventriculares, pero sólo este último con síntomas.

Palabras clave: Insuficiencia de la válvula aórtica, enfermedades reumáticas, cardiomegalia, hormonas neurohipofisarias.

Introducción

La insuficiencia aórtica crónica severa (IAo severa) desarrolla una de las mayores respuestas de hipertrofia miocárdica observadas en las enfermedades cardiacas, siendo un modelo clásico de remodelación ventricular. El paciente se mantiene asintomático por un largo período y, según el momento de la historia natural y el grado de hipertrofia, puede desarrollar un cuadro de insuficiencia cardiaca (IC) y/o disfunción ventricular izquierda. No obstante, los mecanismos responsables que orientan estas evoluciones permanecen desconocidos¹.

Durante las dos últimas décadas¹, estudios clínicos se fundamentaron primariamente en las dimensiones del VI y en la función sistólica por medio de ecocardiograma doppler y ventriculografía radioisotópica y hemodinámica, como indicación del momento ideal para el cambio de la válvula aórtica. Hasta hoy, el momento idea para la interrupción de la historia natural es controvertida.

Hay evidencias crecientes de la necesidad de estudiarse las citocinas proinflamatorias que tienen participación en la descompensación cardiaca en varias etiologías de IC^2-4. Son péptidos de bajo peso molecular (de 15 a 30 kd), potentes y pleiotrópicos, secretados por una variedad de células en respuesta a diversos estímulos, inclusive esfuerzo mecánico como ocurre en la IAo severa. Además de potentes efectos inotrópicos negativos, citocinas con el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF) y la interleucina-6 (IL-6) mostraron tener un papel central en la fisiopatología de la remodelación ventricular izquierda, en varias etiologías de IC^2-4.

Sobrecarga de presión al miocardio y distensión de las fibras miocárdicas son estímulos suficientes para provocar la secreción de TNF por los miocitos cardiacos⁵, aumentando su expresión génica⁵ y disparando una reacción en cadena que aumenta también los niveles de las otras citocinas⁶. Los péptidos natriuréticos, especialmente el péptido natriurético tipo B (BNP), son otros ejemplos de proteínas, cuya secreción es estimulada por esfuerzo mecánico al miocardio.

El aumento de la resistencia vascular periférica es un evento clave en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca, y la endotelina es uno de los más potentes vasoconstrictores presentes en esa enfermedad⁷. Además de la acción vasoconstrictora, la endotelina también estimula la secreción de citocinas^8,9 y tiene un papel importante en el desarrollo de hipertrofia miocárdica.

Así, el objetivo del presente estudio fue determinar en la IAo severa el comportamiento de los niveles séricos de estos mediadores relacionados con la respuesta de hipertrofia miocárdica y su correlación con síntomas y remodelación ventricular izquierda.

Método

Selección de pacientes

La IAo severa fue definida de acuerdo con los criterios de Spagnuolo et al¹⁰. Estos criterios exigen un índice cardiotorácico >0,5, evidencia electrocardiográfica de hipertrofia ventricular izquierda, presión de pulso superior a 80 mmHg y presión arterial diastólica inferior a 60 mmHg. Los criterios de exclusión fueron cualquier valvulopatía diferente de la IAo severa, fibrilación atrial, cualquier enfermedad inflamatoria en actividad, insuficiencia renal o neoplasias. Como la totalidad de los pacientes era portadora de fiebre reumática, antes de la inclusión en el protocolo se realizaron exámenes de actividad inflamatoria para excluirse fase aguda de este tipo de fiebre. Tampoco se incluyeron pacientes con menos de 18 años o más de 60 años de edad. La etiología reumática fue definida como paciente con historia típica de fiebre reumática (FR) en la infancia o hallazgo ecocardiográfico compatible con FR. Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informado antes de la participación en el estudio.

Evaluación clínica

Todos los pacientes fueron evaluados y examinados por el mismo observador antes de la recolección del perfil neurohormonal. Pacientes sintomáticos fueron definidos como aquellos que presentaban insuficiencia cardiaca, dolor precordial o síncope.

Perfil neurohormonal

La sangre se recolectó de la vena antecubital en tubos con EDTA. Los tubos fueron inmediatamente sumergidos en hielo y centrifugados inmediatamente a 1.500 rpm a 4ºC por 15 minutos. El plasma se separó y se congeló a -80ºC hasta su análisis. Las dosificaciones de citocinas se realizaron por métodos comercialmente disponibles. Para TNF, IL-6 e interleucina 1-beta, se utilizó un ensayo automatizado quimioluminiscente (Immulite, DPC, Estados Unidos). Para los receptores solubles de TNF tipos I y II (TNFRI y TNFRII), receptor soluble de IL-6 y antagonista del receptor de IL-1, se utilizó ELISA tradicional de placa (Quantikine, RD Systems, Estados Unidos). Se midió la endotelina-1 fue por medio de un método enzimático específico (Parameter, RD Systems, Estados Unidos). El BNP se midió por inmunoensayo específico (Advia Centaur BNP, Bayer diagnostics, Alemania).

Ecocardiografía

Los ecocardiogramas se obtuvieron, como máximo, 2 semanas después de la inclusión de los pacientes en el estudio. Se midieron el diámetro diastólico (DD) del ventrículo izquierdo (VI), el diámetro sistólico (DS) del VI y la fracción de eyección del VI (FEVI). La tabla 1 muestra las variables generales y ecocardiográficas para los pacientes del estudio. La intensidad de la IAo severa fue definida semicuantitativamente, determinándose la longitud y la anchura del jet en el Doppler color.

Se definieron previamente los valores de corte para análisis de diámetros y función. Utilizamos los valores definidos por los guidelines de American Heart Association (AHA) como "dilatación ventricular izquierda severa"¹¹ –estos valores de corte para análisis fueron: DDVI > 75 mm, DSVI > 55 mm y FEVI < 0,50.

Análisis estadístico

Los datos se expresan como promedio ± desviación estándar. Para la comparación de promedios entre dos grupos independientes, se utilizó la prueba t de Student. Cuando la normalidad de los datos era rechazada, se utilizó la prueba de Mann-Whitney. Para el análisis de tres grupos diferentes, se utilizó el análisis de varianza (ANOVA). Cuando la normalidad de los datos era rechazada, se utilizó la prueba de Kruskall-Wallis, con comparaciones múltiples por la prueba de Dunn. El coeficiente de correlación de Pearson se utilizó para determinar las correlaciones entre neurohormonas y medidas de diámetro y función del VI. También se utilizó la transformada logarítmica de los niveles de neurohormonas para obtener la normalización de los datos. Se adoptó p < 0,05 como nivel de significancia estadística.

Resultados

Grupo de pacientes

Ochenta y nueve pacientes ambulatorios consecutivos cumplieron los criterios de inclusión en el período de enero de 2004 a diciembre de 2005, siendo 54 (60%) asintomáticos y 35 (40%) sintomáticos. El promedio de edades fue de 33,6±11,5 años, el 84,6% del sexo masculino, todos de etiología reumática. En la evaluación clínica, el 60% estaban asintomáticos y fueron orientados para el uso exclusivo de penicilina G benzatina a cada 21 días, para profilaxis secundaria para FR. Los pacientes sintomáticos, mientras aguardaban tratamiento quirúrgico, fueron medicados con digitalina, diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA). Como los IECA pueden modificar los niveles séricos de citocinas, éstos fueron suspendidos 7 días antes de la recolección de las muestras de sangre. El grupo control fue constituido por 12 voluntarios sanos, con promedio de edades de 30±9,5 años.

Los pacientes asintomáticos y sintomáticos no diferían en altura, edad y peso. Los pacientes sintomáticos tenían diámetros ventriculares mayores y una fracción de eyección más baja, pero aun dentro de límites normales. La tabla 1 resume los datos demográficos y ecocardiográficos para los pacientes sintomáticos y asintomáticos.

Niveles séricos de neurohormonas

Los pacientes con IAo severa presentan niveles de TNF, IL-6 y TNFRI significativamente mayores que el grupo control. Los pacientes sintomáticos y asintomáticos exhibían niveles similares de neurohormonas, con excepción del BNP, que se mostró significativamente más elevado en los pacientes sintomáticos. Los 89 pacientes tenían niveles de interleucina 1-beta no detectables (< 5 pg/ml).

Los niveles séricos de neurohormonas en los pacientes asintomáticos y sintomáticos están resumidos en la tabla 2.

Observamos niveles de TNFRII significativamente menores en aquellos pacientes con "dilatación ventricular severa", según los criterios de la AHA⁹ (DDVI > 75 mm, DSVI > 55 mm y fracción de eyección menor – FEVI <0,50) (tab. 3). El BNP fue mayor en los pacientes con diámetros ventriculares mayores y menor fracción de eyección (tab. 3).

Se registró correlación significativa entre niveles de TNFRII y DDVI (r = -0,329, p = 0,038) y DSVI (r = -0,352, p = 0,027), con disminución de los niveles de TNFRII con el aumento de los diámetros ventriculares (fig. 1). Se registró correlación del BNP con diámetros ventriculares sólo en pacientes sintomáticos (fig. 2).

No observamos correlación de TNF, TNFRI, IL-6, IL6R, IL-1RA y endotelina (tab. 3) con diámetros o FEVI.

Discusión

Perfil general de citocinas

El aumento de los diámetros ventriculares es mecanismo esencial para adaptación del ventrículo izquierdo a la sobrecarga de volumen-presión observada en la IAo severa, permitiendo la acomodación del gran volumen regurgitante con mantenimiento en el nivel normal de la presión diastólica final del VI. Mediadores como IL-6 y TNF son fundamentales en el proceso de hipertrofia miocárdica^12,13, lo que puede justificar, aun en la fase asintomática de la IAo severa, las altas concentraciones observadas de estos mediadores. Las citocinas parecen contribuir a la hipertrofia excéntrica y dilatación ventricular^5,6,14-16 que ayudan al miocardio a enfrentar la gran sobrecarga hemodinámica presente en la IAo severa.

Nuestros pacientes presentaron niveles elevados de neurohormonas (promedios: TNF - 92,6±110,2 pg/ml, TNFRI - 894,7±348,8 pg/ml, TNFRII - 1879±596,1 pg/ml, IL-6 -7,1±7,7 y endotelina de 7,3±6,8pg/ml), aun en la fase asintomática, en niveles similares a los de IC no valvular. Estudios demostraron que niveles tan elevados como estos, IL-6 > 6,97 pg/ml¹⁷, TNF > 7,8 pg/ml, TNFRI > 1.124 pg/ml, TNFRII > 2.913 pg/ml¹⁷ y endotelina > 5 pg/ml¹⁸, están asociados a un peor diagnóstico en pacientes con IC de origen no valvular (miocardiopatía isquémica o dilatada idiopática). En la IC de origen no valvular, pacientes asintomáticos tienen bajos niveles de citocinas, que aumentan conforme el empeoramiento en la clase funcional del paciente¹⁷, fenómeno que no observamos en la IAo severa. El significado pronóstico de estos niveles en pacientes con IAo severa todavía no ha sido estudiado.

Comportamiento de los receptores de TNF

El comportamiento del TNFRII en la IAo severa puede servir de fundamento para interesantes hipótesis involucrando el TNF y sus acciones benéficas y deletéreas al corazón. Cuando el TNF se enlaza a sus receptores de membrana, la parte extracelular de estos receptores se escinde de la célula y pasa a circular en el plasma como receptor soluble¹⁹. Tenemos así, dos formas de receptores de TNF: los solubles y los de membrana. Los receptores solubles funcionan como una solución tampón para el TNF circulante, neutralizando concentraciones excesivas y aumentando la vida media de este mediador¹⁹.

En la IAo severa encontramos constantemente altos niveles de TNF, pero una disminución significativa de las concentraciones de TNFRII en los pacientes con IAo severa con mayores diámetros ventriculares y disfunción del VI (fig. 1 y tab. 3). El enlace del TNF a su receptor de alta afinidad, el TNFRII, dispara respuestas citoprotectoras y antiapoptóticas²⁰, llevando en general a la hipertrofia miocárdica²¹. Además de ello, cuando está en su forma soluble, el TNFRII se enlaza a los trímeros de TNF, contribuyendo para neutralizar sus acciones deletéreas²². Este efecto llevó al uso clínico del TNFRII en su forma soluble, conocido como etarnecept en enfermedades en que la participación del TNF es central, como la atritis reumatoide²³.

Estos hallazgos sugieren que, en los estados más avanzados de la IAo severa, el TNF se enlaza preferentemente a los receptores TNFRI (que lleva a la apoptosis y respuestas tóxicas para el miocardio), disminuyendo su enlace al TNFRII, lo que reduciría su concentración plasmática. Otra hipótesis es que la disminución en la concentración de TNFRII en la fase avanzada, con mayor dilatación ventricular de la IAo severa, hace que las altas concentraciones de TNF no sean neutralizadas adecuadamente y contribuyan para la progresiva dilatación del VI y a un empeoramiento de la función miocárdica²⁴.

Los altos niveles de endotelina-1 en la IAo severa refuerzan el concepto de que el paciente, en la fase asintomática de la IAo severa, se vale de mecanismos compensatorios, que generalmente están presentes sólo en las fases más avanzadas de la insuficiencia cardiaca de etiología no valvular.

En conjunto, estos datos refuerzan la percepción de que pacientes con IAo severa presentan un perfil neurohormonal diferente de otras etiologías de insuficiencia cardiaca.

Las neurohormonas medidas en la IAo severa estaban aumentadas, independientemente de los síntomas del paciente, al contrario de las valvulopatías estudiadas hasta ahora, como la insuficiencia mitral^5,6, estenosis aórtica⁶ y estenosis mitral²⁵, en las cuales los niveles séricos de neurohormonas eran próximos a los valores normales en los pacientes asintomáticos y aumentaron ante la presencia de los síntomas.

En la insuficiencia mitral, Oral et al⁵ mostraron niveles de TNFRI, TNFRII e IL-6 similares a los encontrados en nuestro estudio, aunque el nivel de TNF estaba presente en concentraciones mucho más bajas (TNF de 3,59± 1,81 pg/ml, en el estudio de Oral et al⁵, vs 92,6±110,2 pg/ml, en nuestro estudio). En ese estudio, los niveles de TNFRII aumentaban conforme al aumento de los diámetros ventriculares, al contrario de nuestro hallazgo en el cual la concentración de TNFRII disminuía con el aumento de los diámetros ventriculares (fig. 1). En la estenosis aórtica, se observó un comportamiento neurohormonal similar, con concentraciones crecientes con aumento de diámetros y empeoramiento de función ventricular⁵. Estas diferencias pueden justificarse por la sobrecarga de volumen-presión en la IAo severa, a diferencia de la sobrecarga de volumen pura que sufre un menor esfuerzo mecánico sobre la fibra miocárdica.

Comportamiento del BNP

El BNP presentó un comportamiento interesante, valores normales en pacientes asintomáticos, aun con diámetros ventriculares muy por arriba de lo normal (29% con DDVI > 75 mm, y 12% DSVI > 55 mm). De este modo, podemos suponer que en la IAo severa solamente el aumento del diámetro VI no es estímulo suficiente para la elevación de los niveles de BNP.

Podemos, por lo tanto, presumir que la participación de la presencia de síntomas en la IAo severa es causada principalmente por el aumento en la presión diastólica final de VI¹, por medio del aumento de la tensión diastólica de la pared. De esta forma, el BNP puede ser un marcador interesante de progresión de la historia natural en pacientes con IAo severa y diámetros ventriculares bastante aumentados (fig. 2) .

Esta teoría es corroborada por estudios de IAo severa de etiología no reumática en que el BNP mostró un comportamiento similar al de nuestro estudio: BNP elevados sólo en presencia de síntomas²⁶. No obstante, a diferencia del resultado obtenido en nuestro estudio, algunos autores²⁷ observaron también una correlación del BNP con los diámetros y la función ventricular en todos los pacientes, no sólo los sintomáticos.

Trabajos con otra metodología de dosificación de BNP, la dosificación de NT-pro BNP, demostraron que valores mayores de BNP están asociados a un peor pronóstico en pacientes con IAo severa²⁷.

Un aspecto limitante es el hecho de tratarse de un estudio transversal. Por ese motivo, no pudimos investigar eventuales implicaciones pronósticas de estos mediadores. Seguiremos acompañando esta cohorte de pacientes para que podamos, en el futuro, investigar las implicaciones pronósticas de nuestras investigaciones.

En resumen, pacientes con IAo severa tienen un perfil neurohormonal peculiar, con altos niveles de mediadores desde la fase asintomática. El TNFRII se correlacionó con los diámetros ventriculares y la FEVI. Solamente los pacientes sintomáticos presentaron correlación entre los niveles de BNP y los diámetros ventriculares y la FEVI. Estos datos aumentan nuestro conocimiento del proceso de remodelación ventricular presente en la IAo severa y proponen nuevos mecanismos fisiopatológicos a ser investigados en esta enfermedad.

Agradecimientos

Estudio apoyado por la Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo (Fapesp, por su sigla en portugués), Auxilio investigación Nº 00/09472-2.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue financiado por FAPESP.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Guilherme Sobreira Spina del InCor-HCFMUSP.

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Perfil neurohormonal de pacientes reumáticos con insuficiencia aórtica crónica severa

Guilherme Sobreira Spina; Flávio Tarasoutchi; Roney Orismar Sampaio; Marcelo Luiz Campos Vieira; Célia Strunz; Francisco Rafael Laurindo; Max Grinberg

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  06 Abr 2009
• Fecha del número
  Feb 2009

Histórico

• Recibido
  12 Mar 2008
• Revisado
  01 Jul 2008
• Acepto
  01 Jul 2008