Resumos
Introdução:
Há poucos dados na literatura sobre a suplementação de vitamina D e cálcio e o desenvolvimento de cálculos renais.
Objetivo:
Avaliar o efeito de doses elevadas de vitamina D3 (V), com suplemento de cálcio (Ca) no desenvolvimento de litíase em modelo experimental.
Métodos:
Pastilhas foram inseridas na bexiga de ratos, que receberam V com ou sem Ca. Ratos foram divididos em seis grupos: 1. Sham; 2. Controle com pastilha, 3. Controle com V, 4. Pastilha + V, 5. Pastilha + Ca e 6. Pastilha + Ca + V.
Resultados:
Observou-se 50% e 17% de redução na formação de cálculos, respectivamente nos grupos 5 e 6 em comparação ao grupo 2 (p < 0,005). Não foram observadas hipercalcemia ou hipercalciúria em todos os grupos. Encontramos no grupo 6 (p = 0,03) uma redução significativa na calciúria.
Conclusão:
A administração de V associada com Ca diminuiu significantemente a formação de cálculos e reduziu significantemente a calciúria, sugerindo uma interferência benéfica na fisiopatologia litogênica.
25-hidroxivitamina D 2; deficiência de vitamina D; nefrolitíase; suplementação alimentar; vitamina D
Introduction:
There is little information in the literature relating supplementary oral usage of vitamin D and calcium to the development of kidney stones.
Objective:
To evaluate the effect of high dose, 200 IU of vitamin D3 (V) with calcium supplementation (Ca).
Methods:
Experimental model consists of insertion of pellets into the bladder of rats. V was administered for 30 days with or without Ca. The rats were divided in 6 groups: 1. Sham, 2. Pellets control; 3. V control; 4. Pellets + V; 5. Pellets + Ca and 6. Pellets + Ca + V.
Results:
50% and 17% decreases bladder stones formation in groups 5 and 6, p < 0.005 comparing with the group 2 were observed. There was no hypercalcemia or hypercalciuria in all groups. We observed a significant decrease in calciuria in group 6 (p = 0.03).
Conclusion:
The administration of the V associated with Ca significantly decreased the formation of stones and caused a significant reduction in urinary calcium, suggesting a protection in the lithogenic pathophysiology.
25-hydroxyvitamin D 2; nephrolithiasis; vitamin D; vitamin D deficiency
Introdução
Litíase urinária é um problema universal. Os principais fatores para a formação de
cálculos urinários, além da baixa hidratação do organismo são: insuficiência dos
inibidores da formação de cálculos como o citrato e o magnésio, alterações do pH
urinário e o aumento da concentração urinária de cálcio, que atinge cerca de 50% dos
pacientes formadores de cálculos.11. Heilberg IP, Goldfarb DS. Optimum nutrition for kidney stone disease.
Adv Chronic Kidney Dis 2013;20:165-74.
2. Pak CY, East DA, Sanzenbacher LJ, Delea CS, Bartter FC.
Gastrointestinal calcium absorption in nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab
1972;35:261-70. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jcem-35-2-261
http://dx.doi.org/10.1210/jcem-35-2-261...
-33. Worcester EM, Coe FL. New insights into the pathogenesis of
idiopathic hypercalciuria. Semin Nephrol 2008;28:120-32. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.semnephrol.2008.01.005
http://dx.doi.org/10.1016/j.semnephrol.2...
O risco de se desenvolver nefrolitíase é de 10% até 25%,44. Moe OW. Kidney stones: pathophysiology and medical management. Lancet
2006;367:333-44. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68071-9
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)...
5. Curhan GC. Epidemiology of stone disease. Urol Clin North Am
2007;34:287-93. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04.003
http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04....
-66. Hesse A, Brändle E, Wilbert D, Köhrmann KU, Alken P. Study on the
prevalence and incidence of urolithiasis in Germany comparing the years 1979 vs.
2000. Eur Urol 2003;44:709-13. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0302-2838(03)00415-9
http://dx.doi.org/10.1016/S0302-2838(03)...
sendo mais comum em
homens,77. Scales CD Jr, Smith AC, Hanley JM, Saigal CS; Urologic Diseases in
America Project. Prevalence of kidney stones in the United States. Eur Urol
2012;62:160-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012.03.052
http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2012....
tipicamente entre 30 a 60 anos. Na
sexta década de vida, a incidência aumenta na mulher, associada ao aumento de perímetro
abdominal, tendendo a uma equivalência em ambos os sexos.44. Moe OW. Kidney stones: pathophysiology and medical management. Lancet
2006;367:333-44. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68071-9
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Tem sido documentada a associação de nefrolítiase com síndrome metabólica,
ou seja, aumento de peso e aumento do índice de massa corporal (BMI),88. Powell CR, Stoller ML, Schwartz BF, Kane C, Gentle DL, Bruce JE, et
al. Impact of body weight on urinary electrolytes in urinary stone formers. Urology
2000;55:825-30. PMID: 10840085 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0090-4295(99)00617-2
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hipertensão arterial,99. Cappuccio FP, Siani A, Barba G, Mellone MC, Russo L, Farinaro E, et
al. A prospective study of hypertension and the incidence of kidney stones in men. J
Hypertens 1999;17:1017-22. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/00004872-199917070-00019
http://dx.doi.org/10.1097/00004872-19991...
,1010. Madore F, Stampfer MJ, Willett WC, Speizer FE, Curhan GC.
Nephrolithiasis and risk of hypertension in women. Am J Kidney Dis 1998;32:802-7.
PMID: 9820450 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0272-6386(98)70136-2
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diabetes mellitus,1111. Thamer C, Machann J, Stefan N, Haap M, Schäfer S, Brenner S, et al.
High visceral fat mass and high liver fat are associated with resistance to lifestyle
intervention. Obesity (Silver Spring) 2007;15:531-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/oby.2007.568
http://dx.doi.org/10.1038/oby.2007.568...
,1212. Blüher S, Markert J, Herget S, Yates T, Davis M, Müller G, et al.
Who should we target for diabetes prevention and diabetes risk reduction? Curr Diab
Rep 2012;12:147-56. aterosclerose da
artéria carótida,1313. Reiner AP, Kahn A, Eisner BH, Pletcher MJ, Sadetsky N, Williams OD,
et al. Kidney stones and subclinical atherosclerosis in young adults: the CARDIA
study. J Urol 2011;185:920-5. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2010.10.086
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infarto do miocárdio,1414. Rule AD, Roger VL, Melton LJ 3rd, Bergstralh EJ, Li X, Peyser PA, et
al. Kidney stones associate with increased risk for myocardial infarction. J Am Soc
Nephrol 2010;21:1641-4. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010030253
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,1515. Eisner BH, Cooperberg MR, Kahn AJ, et al. Nephrolithiasis and the
risk of heart disease in older women. J Urol 2009;181:517-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(09)61461-0
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cursando com hipocitratúria em 54% e hiperuricosúria em 43%.88. Powell CR, Stoller ML, Schwartz BF, Kane C, Gentle DL, Bruce JE, et
al. Impact of body weight on urinary electrolytes in urinary stone formers. Urology
2000;55:825-30. PMID: 10840085 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0090-4295(99)00617-2
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Estudos experimentais demonstram que as placas de
Randall se formam pela reparação de lesões vasculares, em um processo semelhante à
aterosclerose.1616. Bagga HS, Chi T, Miller J, Stoller ML. New insights into the
pathogenesis of renal calculi. Urol Clin North Am 2013;40:1-12. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2012.09.006
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A turbulência do fluxo
sanguíneo na papila renal ocasiona um processo inflamatório agravado pelo aumento da
osmolaridade e a hipóxia nesse local, liberando citoquinas e proteínas, que promovem
agregação de cristais.1616. Bagga HS, Chi T, Miller J, Stoller ML. New insights into the
pathogenesis of renal calculi. Urol Clin North Am 2013;40:1-12. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2012.09.006
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Estudos epidemiológicos mostram que pacientes formadores de cálculos (além da síndrome
metabólica) também apresentam associação com osteopenia/osteoporose e ainda com
hipovitaminose D.1717. Garriguet D. Bone health: osteoporosis, calcium and vitamin D.
Health Rep 2011;22:7-14. Estudos demonstraram que
hipovitaminose D foi observada em cerca de 60% a 80% final de inverno.1818. Unger MD, Cuppari L, Titan SM, Magalhães MC, Sassaki AL, dos Reis
LM, et al. Vitamin D status in a sunny country: where has the sun gone? Clin Nutr
2010;29:784-8.,1919. Lips P, Duong T, Oleksik A, Black D, Cummings S, Cox D, et al. A
global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women
with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation
clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1212-21. PMID: 11238511 DOI:
http://dx.doi.org/10.1210/jcem.86.3.7327
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As potenciais causas desta alta prevalência são a falta de exposição ao
sol adequada, risco de desenvolvimento de câncer de pele, raça negra, obesidade, idade,
institucionalização, gravidez, doenças inflamatórias intestinais, a ingestão pobre dos
seus precursores e ao uso de protetor solar, ex: o protetor fator 8 reduz a produção da
vitamina D3 em 95%.2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of
Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams
Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008. A pele exposta
ao sol é a principal fonte, produzindo 80% a 90% das doses diárias recomendadas, sendo
que a exposição quase total do corpo por 2 minutos fornece 10.000 UI de vitamina D, ou
exposição da cabeça e pescoço por 20 minutos.2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of
Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams
Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008. A
necessidade diária de vitamina D3 em crianças, adolescentes e adultos é de
200 UI ou 5 µg por dia e em adultos 400 UI a 600 UI por dia. São considerados normais
níveis séricos de 25OH vitamina D ≥ 30 ng/ml, insuficiência entre 20 a 30 ng/ml e
deficiência < 20 ng/ml, utilizando-se como referência a elevação do
paratormônio.2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of
Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams
Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008.
A vitamina D atua no organismo como um hormônio. A 1,25(OH)2 vitamina D
controla a secreção de renina e de insulina2121. Li YC, Qiao G, Uskokovic M, Xiang W, Zheng W, Kong J. Vitamin D: a
negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure. J
Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90:387-92. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2004.03.004
http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2004.0...
,2222. Simpson RU, Hershey SH, Nibbelink KA. Characterization of heart size
and blood pressure in the vitamin D receptor knockout mouse. J Steroid Biochem Mol
Biol 2007;103:521-4. PMID: 17275289 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2006.12.098
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e a deficiência está
também associada com a síndrome metabólica,2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of
Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams
Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008.
incluindo diabetes mellitus insulinodependente e outras doenças
autoimunes como esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso
sistêmico e artrite reumatoide, além do aumento de doenças infecciosas, neoplasia de
cólon e próstata, mostrando que exerce efeitos biológicos muito além da regulação do
metabolismo ósseo, o que ressalta a importância do tratamento nos casos de
hipovitaminoses.2323. Cantorna MT. Vitamin D and autoimmunity: is vitamin D status an
environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exp Biol Med
2000;223:230-3. PMID: 10719834
O tratamento da hipovitaminose D nos casos de insuficiência é seguro mesmo com doses
elevadas,2424. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin
D. Am J Clin Nutr 2007;85:6-18. desde que não atinja níveis
séricos de 25(OH) vitamina D tóxicos, superiores a 150 ng/ml, ocasionando a
hipercalcemia e hiperfosfatemia, o que potencialmente pode levar à nefrolitíase
renal.2525. Koul PA, Ahmad SH, Ahmad F, Jan RA, Shah SU, Khan UH. V Vitamin d
toxicity in adults: a case series from an area with endemic hypovitaminosis d. Oman
Med J 2011;26:201-4. DOI: http://dx.doi.org/10.5001/omj.2011.49
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Dietas pobres em cálcio estão associadas a risco de fraturas ósseas devido à osteoporose
e calculose renal.1717. Garriguet D. Bone health: osteoporosis, calcium and vitamin D.
Health Rep 2011;22:7-14. Há forte evidência de que os
melhores resultados de prevenção de litíase renal são dietas com ingesta de cálcio de
1.200 mg/dia, acompanhado de restrição de proteína animal, sal e oxalato.2626. Heaney RP. Calcium supplementation and incident kidney stone risk: a
systematic review. J Am Coll Nutr 2008;27:519-27. DOI:
http://dx.doi.org/10.1080/07315724.2008.10719734
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27. Goldfarb DS. Prospects for dietary therapy of recurrent
nephrolithiasis. Adv Chronic Kidney Dis 2009;16:21-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ackd.2008.10.010
http://dx.doi.org/10.1053/j.ackd.2008.10...
28. Park S, Pearle MS. Pathophysiology and management of calcium stones.
Urol Clin North Am 2007;34:323-34. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04.009
http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04....
-2929. Sorensen MD, Eisner BH, Stone KL, Kahn AJ, Lui LY, Sadetsky N, et
al. Impact of calcium intake and intestinal calcium absorption on kidney stones in
older women: the study of osteoporotic fractures. J Urol 2012;187:1287-92. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2011.11.109
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Consumo de cálcio redor de 1.500 mg/dia em homens e mulheres pode reduzir
o risco de nefrolitíase, mas estudos recentes do WHI revelam que doses orais diárias
acima de 2.150 mg de cálcio com vitamina D, aumentam 17% o risco de desenvolver cálculos
renais.3030. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et
al.; Women's Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation
and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:669-83. PMID:
16481635
O tratamento da hipovitaminose D e suplementação de cálcio em pacientes formadores de cálculos renais é uma questão a ser considerada, uma vez que a hipercalcemia e a hipercalciúria são fatores predisponentes para a formação de nefrolitíase, justificando esse estudo experimental de litíase com sobredose de vitamina D com suplementação de cálcio.
Material e métodos
Trinta e seis ratos Wistar adultos de 8 semanas com peso médio de 250 g foram colocados em gaiolas individuais. Urina recém-eliminada foi coletada para dosagem de pH e de 24 horas para dosagem de creatinina, sódio, potássio, densidade urinária, cálcio e magnésio. Amostras de sangue de todos os animais foram colhidas no início e no final do experimento para a dosagem de creatinina, cálcio, sódio, potássio e magnésio. Nesse modelo de litíase experimental, utilizamos uma pastilha pré-formada de oxalato de cálcio, que foi introduzida cirurgicamente na bexiga e serve como superfície de apoio para a precipitação de elementos orgânicos e inorgânicos, inclusive podendo formar cálculos satélites.
Os animais foram divididos em seis grupos com seis animais cada: Grupo 1. Sham, sem manipulação ou droga; grupo 2: controle somente com pastilha na bexiga (P); grupo 3: controle recebendo somente 1 gota via oral com 200 UI de vitamina D3 por dia (V); grupo 4: P e V; grupo 5: P e suplementação de cálcio (Ca) 4 mg de carbonato de cálcio diluído em 0,5 ml de água administrado por gavagem e grupo 6: P + Ca + V. Os animais foram sacrificados no 30º dia, sob anestesia e perfusão renal. Os rins foram submetidos a exame anatomopatológico, com coloração de PAS. As pastilhas e os cálculos formados foram fotografados.
Os dados foram bioquímicos foram estatisticamente analisados pelo teste t de Student pareado, analisando-se os resultados no início e final do experimento para cada grupo. A formação dos cálculos na bexiga foi analisada pela curva de eventos. Foi considerado formador de cálculo negativo, quando a pastilha não apresentou deposição de cristais e positivo quando houve crescimento e/ou formação de cálculo satélite. Os dados foram descritos utilizando-se medida de desvio padrão e foi considerado significante p ≤ 0,05.
Resultados
A dosagem média de 25(OH) D sérica dos ratos do grupo PV inicialmente (PVi) foi de 9,10 ± 3,41 ng/ml e, após 30 dias de tratamento com V, observamos substancial elevação na PV final (PVf), com média de 40,36 ± 10,03 ng/ml (*p = 0,0002), conforme apresentado no Gráfico 1.
Dosagem de Vitamina D3 em ng/ml Método: Vitamina D total Roche; Método: Eletroquimiolunescência Aparelho: Elecsys 2010 Intervalo de medição: 3,00-70 ng/ml.
Observou-se diminuição progressiva na formação de cálculos nos grupos que receberam V em 45% (PV, p = 0,138), cálcio em 55% (PCa, p = 0,05) e cálcio com V em 17%, que também foi significante (PCaV, p = 0,005). Gráfico 2 e Figura 1.
Porcentagem da formação de cálculos: CP: Controle com pastilha; PV: Pastilha + Vitamina D3; PCa: Pastilha + suplementação de cálcio; PCaV: Pastilha + suplementação de cálcio + Vitamina D3.
Fotografia dos cálculos. Grupo 2; CP: Controle com pastilha; Grupo 4; PV: Pastilha + Vitamina D3; Grupo 5 PCa: Pastilha + suplementação de cálcio; Grupo 6: PCaV: Pastilha + suplementação de cálcio + Vitamina D3.
A calcemia em todos os grupos não apresentou diferença significante, comparando-se os resultados no início e no final do experimento aplicando-se o teste t de Student pareado. Não houve alteração significante na calciúria nos grupos 1, 2, 3, 4 e 5. Houve uma significante diminuição da calciúria nos grupo 6 p = 0,03. Tabela 1.
Não observamos diferenças significantes entre os valores de magnesemia e de magnesúria no início e final do experimento, analisando-se os resultados de todos os grupos no início e final do experimento individualmente pelo teste t de Student pareado (Tabela 2).
Não houve alteração no clearance de creatinina significante analisando-se individualmente todos os grupos aplicando-se o teste t de Student (Tabela 3).
Não houve alterações no pH de urina recém-eliminada, densidade urinária, natremia, natriúria, potassiúria analisando-se os resultados no início e final do experimento pelo teste t de Student pareado. Não houve alterações histopatológicas analisando-se os rins de todos os animais de todos os grupos, não sendo encontrados sinais de nefrocalcinose ou de nefrolitíase (dados não apresentados).
Discussão
Conforme observado nos resultados, ocorreu menor percentual de formação de cálculos nos
grupos que receberam somente cálcio e cálcio com vitamina D3. O nível médio
de 25(OH) D sérico basal dos ratos foi de 9,10 ± 3,41 ng/ml, o que está de acordo com os
resultados encontrados na literatura.3131. Thierry-Palmer M, Tewolde TK, Emmett NL, Bayorh MA. High dietary
salt does not significantly affect plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations of
Sprague Dawley rats. BMC Res Notes 2010;3:332. PMID: 21143930 DOI:
http://dx.doi.org/10.1186/1756-0500-3-332
http://dx.doi.org/10.1186/1756-0500-3-33...
32. Hokugo A, Christensen R, Chung EM, Sung EC, Felsenfeld AL, Sayre JW,
et al. Increased prevalence of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with
vitamin D deficiency in rats. J Bone Miner Res 2010;25:1337-49. DOI:
http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.23
http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.23...
-3333. Thierry-Palmer M, Cephas S. Plasma 25-hydroxycholecalciferol and
1,25-dihydroxycholecalciferol concentrations are decreased in hind limb unloaded Dahl
salt-sensitive female rats. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;118:188-93. PMID:
20043996 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2009.12.012
http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2009.1...
Após 30 dias de
tratamento, observamos significante elevação dos níveis de 25(OH) D, chegando a 40,36 ±
10,03 ng/ml. A dose de 200 UI, ou seja, 5 µg de vitamina D3 administrada na
forma de 1 gota via oral, elevou os níveis circulantes de 25(OH) D cerca de 4 vezes.
Esperávamos níveis mais elevados no sangue, uma vez que a dose de 200 UI para um rato de
250 g de peso corresponderia a 280 vezes a dose preconizada para um adulto de 70 Kg,
isto equivale a administrar 50.000 UI por dia, o que deveria elevar os níveis séricos
para aproximadamente 150 ng/ml, suficientes para causar intoxicação em humanos.2525. Koul PA, Ahmad SH, Ahmad F, Jan RA, Shah SU, Khan UH. V Vitamin d
toxicity in adults: a case series from an area with endemic hypovitaminosis d. Oman
Med J 2011;26:201-4. DOI: http://dx.doi.org/10.5001/omj.2011.49
http://dx.doi.org/10.5001/omj.2011.49...
Intoxicação por vitamina D3 cursa classicamente com hipercalcemia, hipercalciúria insuficiência renal com alteração dos níveis de creatinina sanguínea e urinária com diminuição do clearance de creatinina,2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008. o que talvez possa aumentar o risco do desenvolvimento de nefrolitíase.
No nosso estudo, não houve alterações significantes na urina tipo 1, como diminuição do volume urinário ou hematúria, inclusive na medida do pH urinário em urina recém eliminada, que foi realizada com o objetivo de analisar o comportamento tubular numa eventual hipercalciúria, que poderia cursar com redução do pH urinário pelo aumento da excreção renal de hidrogênio e aumento da reabsorção de cálcio, mecanismos que o rim dispõe para proteger-se da formação de cálculos.2020. Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and Disorders of Mineral Metabolism. In: Kronenberg HM, MelmedS, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2008. Da mesma forma, não houve alteração do clearance de creatinina e da calcemia, comparando-se os resultados no início e final do experimento. Observou-se significante diminuição da calciúria no grupo 6, isto é, suplementação de cálcio com vitamina D3. Esses resultados são compatíveis com uma sobredose de vitamina D e não com intoxicação, o que permitiu avaliar o efeito da dose elevada da vitamina D3 no modelo de litíase por corpo estranho em ratos.
É possível que tenha ocorrido algum mecanismo protetor na absorção ou metabolização da
vitamina D3 nos ratos, evitando, assim, a intoxicação. Não observamos
obstipação intestinal ou diarreia, anorexia, apatia, ranger de dentes, alteração da
coordenação, dificuldade respiratória, exsudação mucosa nasal ou óbitos, como descritos
em coelhos que receberam duas doses de 52 mg/kg de vitamina D3 subcutânea,
com intervalo de 4 dias, que, inclusive, apresentaram calcificação arterial e
nefrocalcinose.3434. Peixoto PV, Klem MAP, Brito MF, Cerqueira VD, França TN. Aspectos
toxicológico, clínico-patológico e ultraestrutural das intoxicações iatrogênica e
experimental por vitamina D em coelhos. Pesq Vet Bras 2010;30:277-88. DOI:
http://dx.doi.org/10.1590/S0100-736X2010000300015
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É interessante observar que
suplementação adequada de vitamina D3 diminui o risco de eventos
cardiovasculares, mas nas intoxicações por vitamina D pode ocorrer o contrário,3434. Peixoto PV, Klem MAP, Brito MF, Cerqueira VD, França TN. Aspectos
toxicológico, clínico-patológico e ultraestrutural das intoxicações iatrogênica e
experimental por vitamina D em coelhos. Pesq Vet Bras 2010;30:277-88. DOI:
http://dx.doi.org/10.1590/S0100-736X2010000300015
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o que ressalta a importância do tratamento da
insuficiência de vitamina D com doses seguras e monitorização do tratamento.
No nosso experimento, a administração de cálcio diminuiu significantemente a formação de
cálculos e a calciúria. Há forte evidência que a suplementação de cálcio na dieta
diminui a incidência de litíase.2626. Heaney RP. Calcium supplementation and incident kidney stone risk: a
systematic review. J Am Coll Nutr 2008;27:519-27. DOI:
http://dx.doi.org/10.1080/07315724.2008.10719734
http://dx.doi.org/10.1080/07315724.2008....
27. Goldfarb DS. Prospects for dietary therapy of recurrent
nephrolithiasis. Adv Chronic Kidney Dis 2009;16:21-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ackd.2008.10.010
http://dx.doi.org/10.1053/j.ackd.2008.10...
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http://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2007.04....
Sorensen et
al.2929. Sorensen MD, Eisner BH, Stone KL, Kahn AJ, Lui LY, Sadetsky N, et
al. Impact of calcium intake and intestinal calcium absorption on kidney stones in
older women: the study of osteoporotic fractures. J Urol 2012;187:1287-92. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2011.11.109
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realizaram um estudo de
coorte com 10.000 mulheres, acompanhadas por 20 anos, que receberam
cálcio radioativo. Observou-se diminuição da formação de cálculos de pelo menos em 45%
nas pacientes que receberam suplementação de cálcio na dieta, ao redor de 1.500 mg/dia,
comparado com pacientes com restrição de cálcio na dieta. Restrição do cálcio na dieta
diminui a disponibilidade desse cátion formar sais de oxalato de cálcio na luz
intestinal, resultando em maior absorção de oxalato e ocasionando aumento da
oxalúria,3535. Sakhaee K, Maalouf NM, Kumar R, Pasch A, Moe OW.
Nephrolithiasis-associated bone disease: pathogenesis and treatment options. Kidney
Int 2011;79:393-403. PMID: 21124301 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2010.473
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mas é importante salientar que
consumo de cálcio maior que 2.150 mg aumenta 17% o risco de desenvolver cálculos
renais.3030. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et
al.; Women's Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation
and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354:669-83. PMID:
16481635
No nosso experimento a administração de vitamina D3 no grupo 4 reduziu a formação de cálculos em 50%, porém sem significância (p = 0,138). Quando administramos somente suplementação de cálcio (grupo 5) houve diminuição significante de 50% com p = 0,05 da formação de cálculos e diminuiu mais ainda para 17% no grupo 6 com a adição da vitamina D3, com p = 0,005.
Há poucos dados na literatura sobre tratamento de hipovitaminose D e nefrolitísase.
Publicação recente em humanos pelo NHANES III3636. Tang J, McFann KK, Chonchol MB. Association between serum
25-hydroxyvitamin D and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition
Examination Survey III, 1988-94. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4385-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs297
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mostra que não foi encontrada correlação significante da prevalência de nefrolitíase e
os níveis séricos de 25(OH) D entre formadores e não formadores de cálculos
(p = 0,57), inclusive com administração de vitamina D3,
levando a níveis séricos entre 40 a 50 ng/ml. Os níveis séricos de 25(OH) D não estão
associados ao risco aumentado (OR) de calculose em pacientes formadores de litíase [OR =
0,99; 95% intervalo de confiança (CI) 0,99-1,01], sendo que foi realizado o ajuste para
idade, sexo, raça, níveis de cálcio sérico, histórico de hipertensão ou diabetes, índice
de massa corpórea e o uso de diuréticos.3636. Tang J, McFann KK, Chonchol MB. Association between serum
25-hydroxyvitamin D and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition
Examination Survey III, 1988-94. Nephrol Dial Transplant 2012;27:4385-9. DOI:
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http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs297...
Koul
et al.2525. Koul PA, Ahmad SH, Ahmad F, Jan RA, Shah SU, Khan UH. V Vitamin d
toxicity in adults: a case series from an area with endemic hypovitaminosis d. Oman
Med J 2011;26:201-4. DOI: http://dx.doi.org/10.5001/omj.2011.49
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relataram 10 casos
de intoxicação em humanos na Índia. Os pacientes receberam doses elevadas por 2 a 4
meses de vitamina D3 e desenvolveram hipercalcemia, hipercalciúria, e
diminuição do clearance de creatinina, porém nenhum apresentou
nefrolitíase ao ultrassom.
Embora o consumo de 1.200 a 1.500 mg de cálcio por dia possa diminuir a incidência de litíase, o tratamento da hipovitaminose D com doses acima das doses fisiológicas requer acompanhamento e a monitorização da dosagem de vitamina D (25OH), particularmente nos pacientes formadores de cálculos. Mais estudos nesse aspecto são necessários e ainda na curiosa associação entre síndrome metabólica, nefrolitíase e hipovitaminose D.
Conclusão
Neste protocolo, a administração de elevadas doses de vitamina D3 associada à suplementação de cálcio diminuiu significantemente a formação de cálculos renais e cursou com diminuição significante da calciúria, sugerindo uma proteção na fisiopatologia litogênica em ratos. O tratamento da hipovitaminose D com vitamina D3 e suplementação de cálcio em doses adequadas talvez possa beneficiar pacientes formadores de cálculos.
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FAPESP, CAPES, CNPq e FOR.
Agradecimentos
Laboratório Fleury pela dosagem da Vitamina D especialmente ao Prof. Dr. José Gilberto Vieira.
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Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Apr-Jun 2014
Histórico
-
Recebido
27 Mar 2013 -
Aceito
06 Dez 2013