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Revista da Associação Médica Brasileira

Print version ISSN 0104-4230

Rev. Assoc. Med. Bras. vol.57 no.3 São Paulo May/June 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302011000300017 

ARTIGO ORIGINAL

 

Farmacovigilância da heparina no Brasil

 

 

Daniela Rezende Garcia JunqueiraI; Thércia Guedes VianaII; Eliane R. de M. PeixotoIII; Fabiana C. R. de BarrosIII; Maria das Graças CarvalhoIV; Edson PeriniV

IMestra; Doutoranda em Ciências Farmacêuticas na Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e Pesquisadora Colaboradora do Centro de Estudos do Medicamento (Cemed) da Faculdade de Farmácia da UFMG, Belo Horizonte, MG
IIFarmacêutica; Mestranda em Ciências Biológicas, Fisiologia e Farmacologia, UFMG; Pesquisadora Colaboradora do Cemed, Belo Horizonte, MG
IIIFarmacêutica; Pesquisadora Colaboradora do Cemed, Belo Horizonte, MG
IVDoutora em Hematologia; Professora Titular do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia da UFMG, Belo Horizonte, MG
VDoutor em Epidemiologia; Professor Associado do Departamento de Farmácia Social da Faculdade de Farmácia da UFMG e Coordenador do Cemed, Belo Horizonte, MG

Correspondência para

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Investigar a origem das preparações de heparina, na forma farmacêutica injetável, disponíveis no mercado brasileiro, discutindo o impacto do perfil dos produtos comercializados e das alterações na monografia da heparina na segurança do fármaco.
MÉTODOS: Pesquisou-se o banco de dados de Produtos Registrados das Empresas de Medicamentos da Anvisa e o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF 2008/2009). Foi realizado inquérito com as indústrias com autorização ativa para o comércio do fármaco no Brasil.
RESULTADOS: Cinco indústrias possuem autorização para o comércio de heparina não fracionada no Brasil. Três são de origem suína e duas de origem bovina, sendo que apenas uma possui essa informação explicitada na bula. A efetividade e a segurança da heparina, estudadas em populações estrangeiras, podem não representar a nossa realidade, já que a maioria dos países não produz a heparina bovina. A heparina atualmente comercializada tem, ainda, aproximadamente 10% menos atividade anticoagulante que a anteriormente produzida, e essa alteração pode ter implicações clínicas.
CONCLUSÃO: Evidências acerca da ausência de intercambialidade de doses entre as heparinas de origem bovina e suína e o diferenciado perfil de segurança entre esses fármacos indicam necessidade de acompanhamento do tratamento e da resposta dos pacientes. Eventos que ameacem a segurança do paciente devem ser comunicados ao sistema da farmacovigilância do país.

Unitermos: Heparina; anticoagulantes; vigilância de produtos comercializados; monitoramento de medicamentos; toxicidade de drogas.


 

 

Introdução

A heparina é um agente natural com ação anticoagulante. Os fármacos comercialmente disponíveis são isolados e extraídos da mucosa intestinal de suínos ou do tecido pulmonar bovino. O processo de isolamento e extração da heparina leva à degradação parcial das cadeias de glicosaminoglicanos que a compõem1, produzindo um fármaco formado por fragmentos moleculares de pesos moleculares heterogêneos, variando de 3.000 a 30.0002, conhecido como heparina não fracionada (HNF), heparina convencional ou simplesmente heparina. As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da heparina também apresentam grande heterogeneidade devido às diferentes potências de ação anticoagulante apresentadas por frações com pesos moleculares distintos e também devido à ligação da heparina a células e proteínas plasmáticas.

Outro tipo de heparina comercialmente disponível, a heparina de baixo peso molecular (HBPM), é composta por fragmentos moleculares com peso molecular médio de 5.000 e é obtida por despolimerização ácida da heparina convencional3. Devido à existência de diferentes métodos de despolimerização, existem diferentes heparinas de baixo peso molecular2. As preparações de HBPM apresentam propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas mais previsíveis, sendo então, mais convenientes que a HNF para utilização em diversas situações clínicas2. De fato, em diversos países as HBPM estão substituindo a HNF. No Brasil, no entanto, diversas intervenções clínicas ainda são dependentes da HNF4. Além disso, no Brasil parece permanecer a oferta de heparina obtida das duas fontes animais disponíveis, enquanto nos Estados Unidos e Europa a HNF de origem bovina não é mais produzida devido à epidemia de encefalite espongiforme bovina5,6.

Em 2008, uma contaminação em lotes de HNF comercializada pela Baxter Healthcare®, importante produtora do fármaco em diversos países, fez eclodir uma grave crise mundial no mercado das heparinas6. O contaminante identificado, o sulfato de condroitina supersulfatado, é uma substância semelhante à heparina, e sua administração provocou reações caracterizadas por hipotensão, náuseas e dificuldades respiratórias, ocorrendo em até 30 minutos após a exposição6. Tais reações foram associadas a mais de 200 óbitos em vários países7. No Brasil, a crise internacional somou-se à inexplicável retirada do mercado da heparina não fracionada intravenosa do laboratório Roche (Liquemine®), em 20074.

A crise provocada pela contaminação da heparina culminou com diversas mudanças nas ações clínicas e de produção do fármaco. Em âmbito mundial, a monografia da heparina foi revisada pela Farmacopeia dos Estados Unidos (USP, do inglês U.S. Pharmacopeia) e pela Organização Mundial de Saúde com o propósito de introduzir ensaios de qualidade capazes de detectar o sulfato de condroitina supersulfatado, testes anteriormente não contemplados7,8. No Brasil, a carência de heparina estimulou uma reestruturação do mercado com introdução de novos fornecedores e, consequentemente, de novas fontes de matéria-prima do produto4,9,10. Todas essas alterações impactam a farmacovigilância da heparina, introduzindo novas questões de segurança com relação à vigilância da terapia de anticoagulação com HNF. Diante dessas questões, o objetivo desse estudo foi investigar a origem das preparações de heparina na forma farmacêutica injetável disponíveis no mercado brasileiro, discutindo o impacto do perfil dos produtos comercializados e das recentes alterações na monografia da heparina na farmacovigilância do fármaco.

 

Métodos

Para determinar a origem biológica das preparações injetáveis de HNF comercializadas no Brasil, pesquisou-se o banco de dados de Produtos Registrados das Empresas de Medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)11 para identificação das indústrias farmacêuticas com autorização para o comércio do fármaco no país. Adicionalmente, o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF 2008/2009) também foi consultado. As indústrias identificadas com autorização ativa para o comércio do fármaco foram contatadas inicialmente por telefone através do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) e, posteriormente, via e-mail. O contato com as indústrias seguiu um formulário padronizado objetivando responder as seguintes questões: se a empresa produzia algum tipo de heparina atualmente; o nome comercial e a apresentação farmacêutica do produto produzido; o principal destino comercial do medicamento (hospital ou drogarias); e a origem biológica da heparina.

A pesquisa foi realizada entre 19 de agosto a 28 de setembro do ano de 2010 pela equipe do Centro de Estudos do Medicamento da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais (Cemed - UFMG).

 

Resultados

Foram identificadas nove marcas registradas junto à Anvisa, referentes a oito indústrias farmacêuticas fabricantes de heparina, na forma farmacêutica injetável. Uma das indústrias não pôde ser localizada pelas referências disponíveis e foi excluída do inquérito. Das oito marcas registradas e que a indústria produtora pôde ser contatada, uma (Heparin®) não é mais produzida, tendo sido substituída por outro produto (Hemofol®) do mesmo laboratório produtor. Das marcas registradas restantes, duas possuem registro expirado, duas apresentam registro junto à Anvisa em processo de renovação (informação do fabricante) e três indústrias possuem autorização ativa para o comércio de heparina no país.

Dos produtos com licença ativa para comércio ou em renovação, três consistem de formulação injetável para aplicação subcutânea (3/5), um consiste de formulação para aplicação intravenosa (1/5) e um de formulação destinada à aplicação subcutânea ou intravenosa (1/5).

A respeito da origem biológica dos fármacos, três (60%) são de origem suína e dois (40%) de origem bovina, sendo que apenas um possui essa informação explicitada na bula. Das cinco indústrias farmacêuticas produtoras de heparina no Brasil, quatro comercializam seus produtos apenas para hospitais, e uma para hospitais e drogarias.

O nome comercial dos fármacos identificados, bem como a origem biológica da matéria-prima, as formas farmacêuticas disponíveis e o principal destino comercial dos produtos estão resumidos na Tabela 1.

 

Discussão

A farmacovigilância, Fase IV da pesquisa clínica dos fármacos, compreende as atividades relacionadas a detecção, avaliação, compreensão e prevenção dos eventos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos com objetivo de identificar riscos e prevenir danos aos pacientes12. À farmacovigilância interessa diversos aspectos do período de pós-comercialização dos fármacos, incluindo a revisão contínua da eficácia, as reações adversas, os eventos adversos por desvios da qualidade, o uso de medicamentos para indicações não aprovadas, as interações medicamentosas, os eventos de inefetividade terapêutica, intoxicações relacionadas a medicamentos e também os erros de medicação potenciais ou reais13,14.

Apesar de a HNF ter sido o principal instrumento no manejo de alterações tromboembólicas por mais de meio século15, o fármaco vem despertando grande interesse para o sistema de farmacovigilância em função de recentes circunstâncias comerciais e clínicas, demonstrando um necessário alerta referente à sua utilização.

A origem biológica da HNF é um fator pouco explorado nas diretrizes de dose e posologia do fármaco. No entanto, a fonte animal do medicamento altera o seu perfil de efetividade e segurança16,17. De fato, a heparina bovina e a heparina suína não são fármacos equivalentes16. A heparina bovina possui maior grau de sulfatação de seus compostos, e isso determina efeitos distintos na coagulação, trombose e sangramento da heparina de origem suína. A heparina bovina também difere em sua afinidade pela protamina, substância utilizada na inibição do efeito anticoagulante do fármaco. Todas essas questões podem evidenciar a ausência de intercambialidade de doses entre as heparinas de origem bovina e suína, reforçando a necessidade de monitoramento do tratamento. A origem biológica da HNF pode, então, afetar aspectos de efetividade e segurança do tratamento com o fármaco. A questão ganha especial relevância ao observamos que essas informações estão comumente ausentes nas bulas dos medicamentos, e que em nosso país fármacos de diferentes origens biológicas são comercializados simultaneamente e de forma intercambiável.

As HBPM, por sua vez, não são afetadas por aspectos da origem biológica do fármaco, porque a heparina bovina não é utilizada na produção desses produtos devido a possíveis contaminantes virais, como o da encefalite espongiforme bovina15.

A crise recente no mercado da heparina originou outra questão de impacto mundial, reforçando o alerta com relação à utilização da HNF: as modificações na monografia do fármaco. Todos os produtos comercializados no Brasil e no mundo devem ser submetidos, desde outubro de 2009, às novas recomendações instituídas na monografia da HNF pela Organização Mundial de Saúde e pela Farmacopeia dos Estados Unidos com o objetivo de assegurar a segurança e a qualidade dos ingredientes farmacêuticos ativos7,8,18. As alterações preveem a introdução de testes adicionais que devem ser utilizados pelos produtores para a identificação de contaminantes e a implementação de um novo ensaio de potência. O novo teste de potência recomendado, o teste cromogênico antifator IIa, oferece maior especificidade e segurança adicional contra potenciais adulterantes que mimetizem a atividade da heparina. Em paralelo à introdução do novo teste, novo padrão de referência de potência também foi definido8. Adicionalmente, a unidade de potência da heparina utilizada pela farmacopeia americana foi harmonizada com a Unidade Internacional (UI) utilizada pela Organização Mundial de Saúde.

Apesar de as alterações na monografia da heparina contribuírem para um produto mais seguro e de qualidade, a questão remanescente trata da significância clínica da mudança de potência do fármaco. Estudos realizados pela agência americana que regulamenta o setor de medicamentos, a Food and Drug Administration (FDA), demonstrou que a heparina produzida, segundo às novas especificações da monografia da USP, tem aproximadamente 10% menos atividade anticoagulante que a heparina anteriormente produzida, e reforça que a alteração na potência pode ter implicações clínicas em determinadas situações, como na administração intravenosa in bolus19. Já a USP, responsável pela nova monografia, não antecipa que a alteração na potência demonstre importância clínica20.

Independentemente das divergentes opiniões sobre o impacto clínico da nova potência da heparina, é consenso a necessidade de um cuidadoso acompanhamento clínico do efeito do fármaco e da resposta dos pacientes ao "novo" medicamento7,8,19. Qualquer suspeita de resposta alterada deve ser avaliada e disseminada para a comunidade através de notificação ao setor responsável19,20.

Dos eventos adversos de interesse da farmacovigilância, destacam-se as reações adversas a medicamentos, por estarem na base das grandes tragédias relacionadas à utilização de medicamentos em populações e pelo conhecimento de que cerca de metade dos fármacos induz reações adversas detectadas somente na fase pós-comercialização (farmacovigilância)13. As reações adversas induzidas pela heparina incluem hemorragia, reação anafilática, elevação de enzimas hepáticas, osteoporose (com longo período de utilização) e trombocitopenia induzida por heparina (conhecida pela sigla HIT, originária da língua inglesa)21. Destacam-se, pela frequência e gravidade, a hemorragia e a trombocitopenia induzida por heparina.

Os sangramentos associados à utilização do fármaco podem ocorrer em qualquer local e incidem em uma frequência entre 5% e 10%21. De fato, a hemorragia é um risco conhecido das heparinas e é uma extensão da ação terapêutica do fármaco. A utilização da heparina bovina aumenta esse risco de hemorragia porque as doses requeridas para a indução de sangramento parecem ser menores que as de heparina suína16. Reações adversas hemorrágicas induzidas por heparina devem, portanto, ser notificadas ao sistema de farmacovigilância com o cuidado de inclusão no relato do evento da origem biológica do fármaco. Essa informação permite o adequado desenvolvimento do conhecimento sobre essa questão e o estabelecimento do perfil epidemiológico dos riscos das heparinas comercializadas em nosso país.

A trombocitopenia induzida por heparina é uma reação adversa imunodependente, frequente e potencialmente fatal22-24. Sua consequência mais importante é o aumento paradoxal do risco de complicações tromboembólicas. O conhecimento sobre essa reação está ainda em aprimoramento. Sabe-se que sua incidência varia de acordo com o tipo de heparina utilizada, se HNF ou HBPM, bem como com a população de paciente exposta17. O subgrupo em maior risco inclui os pacientes pós-cirúrgicos em tratamento com HNF (1% a 5%). A incidência da reação varia, ainda, com a origem biológica da HNF, sendo a bovina mais imunogênica que a suína17.

No Brasil, a incidência da trombocitopenia induzida por heparina permanece desconhecida, bem como a gravidade de sua implicação clínica. Isso é preocupante considerando-se as diferenças na HNF comercializada em nosso país: enquanto a maioria dos países não produz a heparina bovina, 40% dos produtos ofertados em nosso mercado é esse tipo de heparina. Assim, o conhecimento baseado em dados sobre essa reação, produzidos em mercados e populações estrangeiras, podem não representar a nossa realidade. Dada a relevância do problema, demonstrada por diversos estudos em outros países, notadamente em países do hemisfério norte, bem como a frequência e a potencialidade para o desenvolvimento de importantes eventos clínicos consequentes da trombocitopenia induzida por heparina, esta é uma lacuna preocupante em nosso sistema de farmacovigilância.

O desconhecimento do perfil epidemiológico da HIT em nosso país pode ainda estar associado a um importante impacto econômico. Cada 15 novos casos reconhecidos por ano custam entre 700.000 e 1,8 milhões de dólares para a instituição25. Por outro lado, o não reconhecimento clínico da reação poderá resultar em tratamentos incorretos, aumento do risco de vida ou de amputações e aumento ainda maior de custos financeiros e de vidas.

No Brasil, a Anvisa vem ampliando suas atividades na área de farmacovigilância e o setor conta, atualmente, com um sistema de notificação on-line aprimorado e eficiente26. Profissionais de saúde, usuários e indústria são estimulados a alimentar o sistema e colaborar para a utilização segura e efetiva dos fármacos comercializados no país.

 

Conclusão

Evidências acerca da ausência de intercambialidade de doses entre as heparinas de origem bovina e suína, o diferenciado perfil de segurança entre esses fármacos e a permanência de heparinas produzidas a partir das diferentes fontes animais no mercado brasileiro indicam necessidade de acompanhamento do tratamento e da resposta dos pacientes. A efetividade e a segurança da heparina estudadas em populações estrangeiras podem não representar a nossa realidade, já que a maioria dos países não produz a heparina bovina e a heparina atualmente comercializada tem ainda aproximadamente 10% menos atividade anticoagulante que a anteriormente produzida, e essa alteração pode ter implicações clínicas. Destaca-se também a necessidade de realização de estudos clínicos no Brasil para se testar a segurança e a eficácia das formulações de heparina utilizadas no país. Eventos que ameacem a segurança do paciente devem ser comunicados ao sistema de farmacovigilância do país.

 

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Correspondência para:
Daniela Rezende Garcia Junqueira
UFMG, Faculdade Farmácia, Depto. de Farmácia Social, Centro de Estudos de Medicamentos (Cemed)
Av. Antônio Carlos, 6627, sala 3111 B4, Campos Pampulha
Belo Horizonte - MG CEP: 31.270-901
danirgj@terra.com.br

Artigo recebido: 05/11/2010
Aceito para publicação: 14/02/2011
Suporte Financeiro: CNPq, Fapemig
Conflito de interesse: Não há.

 

 

Trabalho realizado no Centro de Estudos do Medicamento (Cemed), Departamento de Farmácia Social, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG

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