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Revista Brasileira de Reumatologia

Print version ISSN 0482-5004On-line version ISSN 1809-4570

Rev. Bras. Reumatol. vol.47 no.3 São Paulo May/June 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042007000300013 

RELATO DE CASO CASE REPORT

 

Síndrome de ativação macrofágica após uso de Leflunomida em paciente com doença de Still do adulto: relato de caso

 

Macrophage activation syndrome following the use of Leflunomide in a patient with adult-onset Still disease: case report

 

 

Dario Júnior de Freitas RosaI; Cristianne Medeiros NogueiraI; Herval de Lacerda BonfanteII; Luana Gerheim MachadoIII; Daniela de Oliveira Werneck RodriguesIV; Guilherme Côrtes FernandesV; Ricardo Baesso de OliveiraVI

IResidente do Serviço de Clínica Médica da SCMJF
IIChefe do Serviço de Reumatologia da SCMJF
IIIAcadêmica de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora
IVMédica do Serviço de Hematologia da SCMJF
VMédico do Serviço de Infectologia da SCMJF. Coordenador da Residência em Clínica Médica da SCMJF
VIMédico do Serviço de Reumatologia da SCMJF. Coordenador do Internato em Medicina da SCMJF

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Paciente do sexo feminino, 32 anos de idade, com doença de Still do adulto, após 15 dias da introdução de leflunomida é admitida com quadro de febre persistente e crise convulsiva tônico-clônica generalizada, rapidamente evoluindo com hepatosplenomegalia, distúrbio da função hepática, trombocitopenia, elevação da lactato-desidrogenase, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia e insuficiência renal, levando ao diagnóstico de síndrome de ativação macrofágica, uma complicação rara das doenças reumatológicas que resulta de ativação e proliferação incontrolada de linfócitos T e de excessiva ativação de macrófagos. Pode evoluir com coagulação intravascular disseminada, sendo o envolvimento renal raro. A terapêutica deve ser por meio de pulsoterapia com metilpredinisolona e ciclosporina.

Palavras-chave: síndrome de ativação macrofágica, doença de Still, leflunomida.


ABSTRACT

A 32-year-old white female, with adult-onset Still disease, was admitted following a 15-day course of leflunomide, with persistent fever and a generalized tonic-clonic seizure. She quickly developed liver and spleen enlargement, impairment of liver function, thrombocytopenia, elevation of lactate-dehydrogenase, trylicerides and ferritin, and renal failure, being diagnosed with the macrophage activation syndrome, a rare complication of rheumatic diseases due to activation and uncontrolled proliferation of T lymphocytes and excessive macrophage activation. The syndrome may lead to disseminated intravascular coagulation, renal impairment being a rare event. Pulse therapy with methylprednisolone and cyclosporine are the therapeutic options.

Keywords: macrophage activation syndrome, Still disease, leflunomide.


 

 

INTRODUÇÃO

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é uma complicação rara, porém grave e potencialmente fatal, das doenças inflamatórias sistêmicas, especialmente da artrite idiopática juvenil (AIJ). A incidência e prevalência da SAM são desconhecidas e, embora seja considerada rara, é provavelmente mais freqüente do que se acredita(1,2). É um distúrbio do sistema fagocitário mononuclear caracterizado por proliferação generalizada de histiócitos com marcada hemofagocitose e que, clinicamente, se manifesta por disfunções hepática, hematológica (citopenia e distúrbio da coagulação) e neurológica (irritabilidade e coma)(1,3).

A SAM está descrita principalmente como uma entidade secundária em crianças que apresentam certas enfermidades sistêmicas, e a maioria dos casos informados estão associados à AIJ sistêmica. Raramente ocorre na doença de Still do adulto(3,4). A Tabela 1 apresenta a classificação da SAM.

 

 

Em alguns casos, pode ocorrer espontaneamente, sem fator precipitante detectável(5).

A forma sistêmica da AIJ, anteriormente conhecida por ARJ sistêmica pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) e por artrite crônica juvenil sistêmica pelos critérios da Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR), é definida pela presença de artrite em uma ou mais articulações associada à febre diária acima de 39°C por um período mínimo de 15 dias, e pela presença de pelo menos uma dessas manifestações: exantema reumatóide, adenomegalia generalizada, pericardite, pleurite, hepatomegalia e/ou esplenomegalia(3).

Por definição, a AIJ começa antes dos 16 anos de idade, mas um quadro semelhante ao da AIJ sistêmica é observado em adultos (predominando dos 16 aos 35 anos) e foi denominado de doença de Still por Bywaters em 1971(2).

Descrevemos um caso de SAM com acometimento renal de evolução desfavorável associada ao uso de leflunomida em paciente com doença de Still do adulto.

 

RELATO DE CASO

Uma paciente do sexo feminino, branca, 32 anos, com diagnóstico de doença de Still do adulto há um ano foi admitida no hospital com quadro de febre persistente variando de 38,5°C a 40°C desde o dia anterior e um episódio de crise convulsiva tônico-clônica generalizada. No último ano, evoluía com doença em atividade de difícil controle, apesar do uso de antiinflamatórios não-esteroidais, prednisolona e metotrexato. Na internação, estava utilizando prednisolona 20 mg/dia e leflunomida 20 mg/dia, este último havia duas semanas. No exame físico admissional, mostrava-se vígil, sem sinais de irritação meníngea, febril (38,5º C), artrite em punhos, taquicardia (120 batimentos por minuto) e hipotensão (70 x 40 mmHg), sendo prontamente iniciados ceftriaxona 1 g intravenoso de 12 h/12 h e oxacilina 1 g intravenoso de 4/4h, suspeitando-se de quadro infeccioso de etiologia indeterminada. Exames laboratoriais são mostrados na Tabela 2, sedimento urinário e tomografia computadorizada de crânio normais. Resultados posteriores de urinocultura e hemocultura negativos.

A paciente foi transferida para a unidade de terapia intensiva, houve inicialmente melhora do quadro, mas após 72 horas voltou a apresentar crise convulsiva tônico-clônica generalizada e iniciou com queixa de dor abdominal à palpação, predominando em hipocôndrio direito, com hepatosplenomegalia palpável, discreta distensão abdominal e surgimento de petéquias em membros inferiores.

Novos exames laboratoriais realizados após 48 horas da internação (Tabela 2) mostraram persistência da anemia, queda da leucocitose (diferencial normal), trombocitopenia, normalização da VHS, elevação de transaminase glutâmico-oxalacética (TGO), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP), gamaglutamil transferase (GGT) e triglicerídeos, com alteração da função renal e fosfatase alcalina normal. A Tabela 2 mostra os resultados dos exames laboratoriais e valores de referência. Feita a hipótese de SAM, foram suspensas as medicações usadas previamente para tratamento da AIJ e iniciada pulsoterapia com metilprednisolona 1 g/dia, durante cinco dias, e ciclosporina 2 mg/kg/dia IV fracionada em duas aplicações. Exames posteriores evidenciaram persistência da trombocitopenia, distúrbio de coagulação, hipofibrinogenemia, hipocalcemia e hipoalbuminemia. Houve elevação da desidrogenase láctica e ferritina, sem hiperbilirrubinemia.

A paciente evoluiu de forma desfavorável, com rebaixamento do nível de consciência, mantendo febre, cianose de extremidades e anasarca. As petéquias estenderam-se a toda a superfície corporal, com áreas de equimose e episódio de sangramento nasal de pequeno volume. Iniciou com instabilidade hemodinâmica grave (pressão sistólica de 40 mmHg) e complicou com edema agudo de pulmão e óbito após dez dias da internação.

 

DISCUSSÃO

Descrevemos o caso de uma paciente com doença de Still do adulto que evoluiu com quadro de SAM, após 15 dias de uso de leflunomida. Embora alguns fármacos sejam associados ao desencadeamento dessa síndrome, como aqueles citados na Tabela 1, não temos muitos dados em relação à associação de SAM com leflunomida.

A incidência exata de SAM em doenças inflamatórias sistêmicas na infância é desconhecida, aproximadamente cem casos foram relatados na literatura, embora é provável que seja mais comum do que se pensava anteriormente. O prognóstico é sombrio em lactentes e pré-escolares e pouco melhor em pacientes mais velhos(5).

Dhote et al.(4) encontraram 26 casos de SAM ocorrendo em doenças inflamatórias em adulto, sendo quatro casos em doença de Still, com dez pacientes evoluindo para o óbito (38,4%). Em estudos citados anteriormente, a mortalidade variou de 22% a 60%.

O diagnóstico de doença de Still nesta paciente foi baseado na presença de febre diária acima de 39,5°C por período superior a 30 dias, artrite de punhos, interfalangeanas proximais e distais, exantema evanescente em tronco, hepatomegalia, leucocitose mantida, hiperferritinemia e exclusão de outras causas, como infecções e neoplasias.

Acreditamos que a leflunomida possa estar envolvida no desencadeamento da SAM, pelo aspecto de tempo decorrido de duas semanas entre sua introdução e o surgimento de manifestações da SAM, entretanto outras causas, como a própria doença ou infecção, não podem ser descartadas.

Embora o acometimento do sistema nervoso central possa ser visto no início, em muitos casos, esse componente aparece durante a evolução(6).

O envolvimento renal visto nessa paciente é raramente referido e parece estar associado a um pior prognóstico(7,8). No entanto, há casos descritos de crianças com AIJ que tiveram comprometimento renal como complicação da SAM e apresentaram resultado favorável(1,9). Ocasionalmente, comprometimentos pulmonar e cardiovascular têm sido também descritos(6).

A hiperferritinemia é de grande importância nessa entidade, tendo sido associada com positividade em até 100% dos pacientes(3). Dosagem da ferritina sérica parece estar correlacionada com a presença de hemofagocitose e é um possível marcador para um diagnóstico precoce, devendo ser utilizado como indicador de doença em atividade, resposta terapêutica e prognóstico, estando o seu rápido decremento sérico com o tratamento relacionado a um curso favorável(6).

O achado patognomônico é a revelação de numerosos macrófagos bem diferenciados, fagocitando células sangüíneas no mielograma(1,4). No entanto, a sua não-realização ou a ausência de alterações na medula óssea não invalidam o diagnóstico, uma vez que a positividade das alterações depende da época em que o aspirado foi realizado, podendo estar ausente nas fases iniciais(4,5).

As manifestações que ocorrem na SAM são explicadas pela ativação macrofágica que, liberando proteases, ativam o plasminogênio com formação de plasmina e degradação da fibrina, desencadeando fibrinólise e coagulação intravascular disseminada. A hiperprodução de citocinas pode ser responsável pela maioria das alterações hepáticas, cerebrais e hematológicas(3).

A terapêutica inicial para a SAM consiste na suspensão das drogas de base e/ou imunossupressores, assim como medidas para correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e de coagulação. A base do tratamento está na administração parenteral de altas doses de corticosteróide, especialmente pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 30 mg/kg/dia durante três a cinco dias consecutivos, sendo a ciclosporina, na dose de 1 mg/kg/dia a 3 mg/kg/dia, uma droga de segunda linha, especialmente usada nos pacientes que não apresentam resposta adequada à corticoterapia(5,6). Nesse caso, em função da gravidade e do risco iminente de morte, optamos pelo uso combinado.

A despeito da terapêutica instituída, a paciente evoluiu para óbito no décimo dia de internação.

 

CONCLUSÃO

Salientamos que a SAM deve ser sempre cogitada em pacientes com doença de Still do adulto que iniciam com quadro agudo de febre persistente, hapatosplenomegalia, insuficiência hepática aguda e pancitopenia, devendo ser prontamente diagnosticada e tratada em virtude do potencial de letalidade dessa condição.

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.

 

REFERÊNCIAS

1. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al.: Prelyminary diagnostic gudelines for macrophage activation syndrome complicating sistemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr 146(5):598-604, 2005.        [ Links ]

2. Arlet JB, Le Thi Huong DB, Pouchot J, Piette JC: Current concepts on the physiopathology of adult-onset Still's disease. Rev Med Interne 26(7):549-56, 2005.        [ Links ]

3. Silva CAA, Silva CHM, Robazzi TCMV, et al.: Síndrome de ativação macrofágica associada com artrite idiopática juvenil sistêmica. J Pediatr (Rio J) 80(6):517-22, 2004.        [ Links ]

4. Dhote R, Simon J, Papo T, et al.: Reactive hemofagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis & Rheumatism 49(5):633-9, 2003.        [ Links ]

5. Prado R, Terreri MTRA, Len CA, Braga J, Hilário MOE: Síndrome de ativação macrofágica em pacientes com artrite idiopática juvenil. Rev Bras Reumatol 44(5):378-82, 2004.        [ Links ]

6. Ravelli A: Macrophage activation syndrome. Cur Opin Rheumatol 14(5):548-52, 2002.        [ Links ]

7. Stephan JL, Kone-Paut I, Galambrun C, Mouy R, Barder Meunier B, Prieur AM: Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 40:1285-9, 2001.        [ Links ]

8. Sawney S, Woo P, Murray KJ: Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 85:421-6, 2001.        [ Links ]

9. Ramanan AV, Rosenblum ND, Feldman BM, Laxer RM, Schneider R: Favorable outcome in patients with renal involvement complicating macrophage activation syndrome in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 31(10):2068-70, 2004.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência:
Herval de Lacerda Bonfante
Rua Capitão Arnaldo de Carvalho, 693/301, Jardim Glória
CEP 36036-180, Juiz de Fora, MG, Brasil
e-mail: hervalbonfante@terra.com.br.

Recebido em 08/11/06.
Aprovado, após revisão, em 21/03/07.

 

 

Trabalho realizado no Serviço de Reumatologia da Santa Casa de Misericórdia de Juiz de Fora (SCMJF).

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