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Revista Brasileira de Psiquiatria

Print version ISSN 1516-4446

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.32  supl.1 São Paulo May 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462010000500004 

ARTIGOS ORIGINAIS

 

Exploração farmacológica do sistema endocanabinoide: novas perspectivas para o tratamento de transtornos de ansiedade e depressão?

 

 

Viviane M. SaitoI; Carsten T. WotjakII; Fabrício A. MoreiraI,III

IPrograma de pós-graduação em Neurociências, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil
IIMax Planck Institute of Psychiatry, Research Group Neuronal Plasticity, Munique, Alemanha
IIIDepartamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG, Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Este artigo revisa o sistema endocanabinoide e as respectivas estratégias de intervenções farmacológicas.
MÉTODO:
Realizou-se uma revisão da literatura sobre o sistema endocanabinoide e a sua farmacologia, considerando-se artigos originais ou de revisão escritos em inglês.
DISCUSSÃO:
Canabinoides são um grupo de compostos presentes na Cannabis Sativa (maconha), a exemplo do
Δ9-tetraidrocanabinol e seus análogos sintéticos. Estudos sobre o seu perfil farmacológico levaram à descoberta do sistema endocanabinoide do cérebro de mamíferos. Este sistema é composto por pelo menos dois receptores acoplados a uma proteína G, CB1 e CB2, pelos seus ligantes endógenos (endocanabinoides; a exemplo da anandamida e do 2-araquidonoil glicerol) e pelas enzimas responsáveis por sintetizá-los e metabolizá-los. Os endocanabinoides representam uma classe de mensageiros neurais que são sintetizados sob demanda e liberados de neurônios pós-sinápticos para restringir a liberação de neurotransmissores clássicos de terminais pré-sinápticos. Esta sinalização retrógrada modula uma diversidade de funções cerebrais, incluindo ansiedade, medo e humor, em que a ativação de receptores CB1 pode exercer efeitos dos tipos ansiolítico e antidepressivo em estudos préclínicos.
CONCLUSÃO: Experimentos com modelos animais sugerem que drogas que facilitam a ação dos endocanabinoides podem representar uma nova estratégia para o tratamento de transtornos de ansiedade e depressão.

Descritores: Cannabis sativa; Canabinoides; Endocanabinoides; Ansiedade; Depressão


 

 

Introdução

Devido aos seus efeitos analgésicos, antieméticos e tranqui-medicinais por séculos. Além disso, as preparações da cannabis, lizantes, a erva Cannabis Sativa tem sido utilizada com propósitos tais como a marijuana, o haxixe ou o skunk, possuem um longo histórico como drogas de abuso1. Os efeitos típicos da cannabis são amnésia, sedação e sentimento de bem-estar descrito como "felicidade"2. Na metade do século passado, Raphael Mechoulam et al. identificaram o Δ9-tetraidrocanabinol (Δ9-THC) como o principal ingrediente psicoativo desta erva. Hoje em dia, sabese que a Cannabis Sativa contém mais de 60 substâncias, tais como canabidiol, canabinol e canabicromeno, denominados fitocanabinoides3. Sua natureza lipídica colocou um obstáculo significativo às experiências químicas, o que poderia explicar porque a descoberta dos fitocanabinoides ocorreu tardiamente em comparação com outros compostos naturais (e.g. a morfina foi isolada do ópio no século 19). A estrutura molecular sugeria como provável que o Δ9-THC exercesse seus efeitos primariamente por meio da alteração das características físico-químicas das membranas celulares. Portanto, foi uma surpresa que pudessem ser identificados sítios específicos de acoplamento no cérebro dos mamíferos4, seguidos por isolamento e caracterização das substâncias ligantes endógenas, denominadas endocanabinoides5. O desenvolvimento de novos compostos farmacológicos que tenham como alvo os receptores ou a síntese e a degradação dos ligantes revelou várias funções cerebrais complexas, que são estritamente controladas pelo sistema endocanabinoide. O objetivo desta revisão é o de introduzir brevemente esse sistema e sua farmacologia, discutir seu envolvimento na psicopatologia e ilustrar seu potencial terapêutico.

 

Método

Revisamos a literatura relativa ao sistema endocanabinoide e às possibilidades de intervenções farmacológicas nesse sistema. Foram considerados estudos que empregaram sujeitos humanos ou animais e artigos de revisão, todos escritos em inglês.

 

Discussão

1. O sistema endocanabinoide cerebral

O sistema endocanabinoide compreende os receptores, os agonistas endógenos e o aparato bioquímico relacionado responsável por sintetizar essas substâncias e finalizar suas ações. Os receptores foram nomeados pela União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (International Union of Basic and Clinical Pharmacology -IUPHAR), de acordo com sua ordem de descoberta, como receptores CB1 e CB26. Ambos são receptores acoplados à proteína G. Dentro dos sistemas nervosos centrais, o CB1 está primariamente localizado nos terminais nervosos pré-sinápticos e é responsável pela maioria dos efeitos neurocomportamentais dos canabinoides. O CB2, ao contrário, é o principal receptor de canabinoide no sistema imune, mas também pode expressar-se nos neurônios. Os principais agonistas endógenos de CB1 e CB2 são os derivados do ácido araquidônico. A etanolamina araquidonoil foi o primeiro endocanabinoide caracterizado e apelidado de anandamida, do sânscrito ananda, que significa "felicidade"5. Posteriormente, o glicerol 2-araquidonoil (2-AG) foi também identificado7, seguido pela dopamina N-araquidonoil (NADA), o éter glicerol 2-araquidonoil (noladina) e a etanolamina O-araquidonoil, também denominada virodamina8. Os endocanabinoides podem se acoplar a outros receptores além do CB1 e do CB2, por exemplo, ao receptor potencial transitório de vaniloide tipo-1 (TRPV1), anteriormente denominado "receptor de capsaicina" ou "receptor de vaniloide" (VR1), um canal iônico. No sistema nervoso periférico, o TRPV1 é ativado por calor, baixo pH e substância da pimenta malagueta, a capsaicina9. Dentro do sistema nervoso central, o TRPV1 é expresso nos terminais nervosos pós-sinápticos e é possível que seja ativado de forma intracelular pela anandamida. Outros receptores de endocanabinoide são o receptor 55 ligado à proteína G, anteriormente "órfão", e os receptores ativados pelo proliferador peroxisoma (PPAR). Além disso, foi identificado um sítio alostérico no receptor CB1, o que pode fornecer um alvo interessante para a intervenção farmacológica10.

2. Modos de ação dos endocanabinoides

Os neurotransmissores clássicos, tais como a acetilcolina, os aminoácidos (e.g. glutamato, GABA) ou as monoaminas (e.g. dopamina, serotonina), preenchem os seguintes critérios: 1) os transmissores são sintetizados nos terminais pré-sinápticos a partir de precursores específicos e armazenados em vesículas sinápticas; 2) eles são liberados na fenda sináptica após um influxo de cálcio; 3) há mecanismos específicos para que finalizem suas ações, incluindo a captação e a degradação enzimática11,12. Estes critérios tornam os endocanabinoides mensageiros atípicos, que medeiam a transferência das informações dos terminais pós aos pré-sinápticos de uma forma retrógrada: os endocanabinoides são sintetizados sob demanda e não são armazenados em vesículas. As sínteses ocorrem nos neurônios pós-sinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipases (fosfolipase D no caso da anandamida e diaciglicerol lipase no caso da 2-AG), que convertem os fosfolipídeos em endocanabinoides13. Eles parecem atingir imediatamente a fenda sináptica por meio da difusão livre ou assistida e se acoplar aos receptores CB1 pré-sinápticos14. Por meio de uma rede complexa de processos de sinalização intracelular, a ativação dos receptores CB1 resulta finalmente em uma diminuição no influxo de cálcio nos terminais axônicos e, dessa forma, na diminuição da liberação do transmissor. Ademais da ativação do CB1, a ativação dos receptores TRPV1 pela anandamida leva à despolarização aumentada das membranas pós-sinápticas. Portando, a ativação do CB1 e do TRPV1 parece exercer efeitos opostos.

Assim como no caso dos neurotransmissores clássicos, as ações dos endocanabinoides são limitadas por um processo em duas etapas: internalização, seguida por catabolismo15 . A primeira etapa ainda não está clara, já que há debate sobre se a internalização dos endocanabinoides ocorre passivamente por meio da difusão ou por transportadores específicos16-19. Após a internalização, os endocanabinoides sofrem hidrólise enzimática. As principais enzimas responsáveis pela hidrólise da anandamida e da 2-AG são a amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH)20 e a lipase monoacilglicerol (MGL)21, respectivamente. É intrigante que os dois endocanabinoides sejam degradados tanto de forma pré-sináptica (2-AG) como pós-sináptica (anandamida). Tanto a FAAH quanto a MGL emergiram como importantes alvos farmacológicos com potencial terapêutico promissor. A Figura 1 resume nosso conhecimento atual sobre os principais "atores" do sistema endocanabinoide.

3. Manipulação farmacológica do sistema endocanabinoide

Vários instrumentos farmacológicos foram desenvolvidos para interferir no sistema endocanabinoide. Alguns podem atuar diretamente nos receptores CB1 ou CB2 (i.e., agonistas ou antagonistas). Outros podem atuar de uma forma indireta, e.g. interferindo nos mecanismos que finalizam a ação endocanabinoide. A Tabela 1 lista os exemplos representativos de cada uma das estratégias de intervenção, que serão introduzidas nos parágrafos seguintes.

 

 

1) Agonistas de receptores de canabinoides

Baseados na estrutura química do Δ9-THC, vários agonistas sintéticos foram desenvolvidos com diversas atividades e afinidades intrínsecas para os receptores de canabinoides6,22. Nesse contexto, o rato tétrade surgiu como um instrumento valioso para a caracterização dos agonistas do receptor CB1. A denominação tétrade remete-se aos quatro efeitos principais do tratamento sistêmico com canabinoide: hipolocomoção, catalepsia, hipotermia e analgesia23,24. Estudos em ratos nocaute condicional com deleção celular específica ao tipo de CB1 revelaram que os efeitos tétrade são mediados por diferentes populações neuronais25.

Alguns agonistas apresentam a mesma afinidade pelos receptores CB1 e CB2, tais como o Δ9-THC, a nabilona, o WIN-55,212-2, o CP-55940 ou o HU-210. Outros se acoplam de forma especialmente seletiva ao CB1 (e.g. ACEA) ou CB2, (e.g. AM-1241, JWH-133). Além disso, foram desenvolvidos compostos que atuam no sítio alostérico do CB1 (e.g. Org275796, Org29647 e PSNCBAM)10. Ademais do Δ9-THC, outros fitocanabinoides com baixa afinidade pelo receptor CB1 (e.g. canabidiol) podem atuar por meio de mecanismos complexos, com alvo nos receptores não relacionados ao sistema endocanabinoide26-28.

2) Potencialização da ação endocanabinoide

As drogas que ampliam a ação endocanabinoide podem fornecer uma estratégia mais sutil para as intervenções farmacológicas do que a ativação direta dos receptores canabinoides. Dado que os endocanabinoides são produzidos e liberados sob demanda, os compostos que interferem na captação e degradação de endocanabinoides podem aumentar a sinalização de CB1 com especificidade temporal e neuroanatômica. Espera-se que essas drogas induzam menos efeitos colaterais em comparação aos agonistas diretos, como será discutido mais adiante. Várias drogas que aparentemente aumentam a ação endocanabinoide por meio do bloqueio da captação de endocanabinoide foram desenvolvidas17,29. Exemplos delas são o AM404, o VDM11, o UCM707, o OMDM e o AM1172. As desvantagens desses compostos são que pode lhes faltar seletividade farmacológica, além de terem como alvo o transportador de endocanabinoide, uma entidade bioquímica ainda pouco definida.

Outra estratégia para aumentar a sinalização dos endocanabinoides é a de inibir os processos catabólicos. Esse enfoque parece ser o mais promissor, já que as enzimas responsáveis pela hidrólise endocanabinoide estão bem caracterizadas. Entre os inibidores da FAAH, o URB-597 foi o mais amplamente estudado até agora30,31. Esse composto bloqueia irreversivelmente a FAAH com boa seletividade de alvo, levando a maiores níveis de anandamida. Mais recentemente, os inibidores de MGL foram também desenvolvidos (e.g. URB602 ou JZL184), causando maior biodisponibilidade de 2-AG32,33. A inibição da hidrólise de 2-AG, mas não a de anandamida, exerce efeitos tétrade similares aos agonistas de CB133. Isso ressalta a dissociação funcional entre a ação da 2-AG e da anandamida.

3) Inibição da ação endocanabinoide

Vários antagonistas com diferentes afinidades por receptores CB1 e CB2 foram sintetizados. O primeiro composto e protótipo, que se acopla ao receptor CB1 e bloqueia os efeitos de seus ligantes endógenos, é o SR141716A (SR1; rimonabanto)34. Outro antagonista de CB1 amplamente empregado é o AM256,22. Os receptores CB2, por seu lado, podem ser bloqueados de uma forma seletiva pelo SR1414528 e pelo AM6306,22.

Uma estratégia alternativa para reduzir a sinalização de endocanabinoides seria a inibição das enzimas anabólicas. Até agora, esta estratégia não foi amplamente explorada, possivelmente devido à diversidade de mecanismos responsáveis pela síntese de anandamida e de 2-AG. Os primeiros compostos que podem inibir a síntese de 2-AG são o O-3640 e o O-384135.

4. Papel do sistema endocanabinoide nos transtornos psiquiátricos

O rimonabanto foi o primeiro composto farmacológico que interferia no sistema endocanabinoide a ser aprovado para o tratamento da síndrome metabólica. Hoje sabemos que a droga exerce seus efeitos benéficos principalmente pelo bloqueio dos receptores CB1 na periferia. No entanto, devido à sua natureza lipofílica, o rimonabanto podia cruzar a barreira hemato-encefálica e ingressar no sistema nervoso central, onde tinha efeitos devastadores em pacientes, tais como aumento de depressão, suicidalidade e transtornos de ansiedade36. Após ser rejeitado pela FDA, o rimonabanto (também conhecido como AccompliaTM) foi retirado do mercado pela Sanofi-Aventis. A saga do rimonabanto ilustra como os clínicos aprenderam de forma "acidental" que a pletora de efeitos ansiogênicos descritos para o composto em modelos animais também se aplicava aos seres humanos. Eles poderiam ter sido "advertidos" antes pelos efeitos dramáticos do abuso de cannabis na regulação dos estados emocionais: o consumo de cannabis pode induzir efeitos ansiolíticos, eufóricos e recompensadores, além de melhorar o humor2. No entanto, após o consumo de cannabis, foram frequentemente encontrados sintomas psicóticos, ataques de pânico e distúrbios do humor2.

Estudos em modelos animais forneceram evidências mais diretas sobre o envolvimento do sistema endocanabinoide na ansiedade e na depressão. Eles revelaram que o sistema endocanabinoide é funcional em várias regiões cerebrais, tais como o córtex pré-frontal, o hipocampo, a amígdala e a substância cinzenta periaquedutal mesocerebral37, que estão envolvidos em diversos transtornos psiquiátricos. Sobretudo, ratos mutantes que não possuem expressão de receptores CB1 exibem uma pletora de alterações comportamentais que se assemelha à psicopatologia relacionada ao estresse38 . Por exemplo, eles apresentam um fenótipo similar à ansiedade em testes baseados na exploração39,40, nas respostas prolongadas ao medo41, no prejuízo para lidar como estresse40,42 e na extinção prejudicada de memórias aversivas43, mas não de memórias apetitivas44. O tratamento de ratos selvagens com antagonistas de receptor CB1 revelou essencialmente os mesmos fenótipos.

As alterações nos níveis de endocanabinoides estiveram de acordo com os dados comportamentais. Por exemplo, vários estressores causaram um aumento nos níveis de endocanabinoides na amígdala43 ou substância cinzenta periaquedutal32 . Ao mesmo tempo, eles os reduziram em outras estruturas como o hipocampo45. A regulação divergente da síntese da anandamida vs. 2-AG e das alterações tônicas vs. fásicas ilustram a complexidade desses processos. As alterações da sinalização endocanabinoide no hipotálamo46 podem contribuir para as consequências modulatórias do sistema endocanabinoide na regulação das respostas hormonais ao estresse47.

Poucos estudos mediram os níveis de endocanabinoides em transtornos psiquiátricos até hoje: as concentrações séricas basais de AEA e de 2-AG estavam significativamente reduzidas em mulheres com depressão maior48, o que sugere um papel deste sistema neste transtorno. Além disso, os pacientes com esquizofrenia apresentaram níveis aumentados de anandamida no líquido cérebro-raquidiano49. No entanto, devido à complexidade da sinalização endocanabinoide intracelular mencionada antes, as medidas de endocanabinoides em amostras sanguíneas e até do líquor poderiam ser de valor limitado para a nossa compreensão sobre o envolvimento do sistema endocanabinoide nos distúrbios de humor.

De conjunto, com poucas exceções50,51, a maioria dos dados préclínicos e clínicos dão suporte a um cenário em que a sinalização atenuada de endocanabinoides promove a ocorrência de sintomas semelhantes aos da ansiedade e da depressão.

5. Perspectivas farmacológicas e terapêuticas

As diversas substâncias que interferem no sistema endocanabinoide e na sinalização do CB1 foram extensamente estudadas em animais em termos da eficácia e dos efeitos colaterais na regulação do humor e da ansiedade. Os próximos parágrafos discutem as vantagens e limitações de cada uma das estratégias de tratamento (ver o resumo na Tabela 1).

1) Agonistas de receptores de canabinoides

Doses baixas de Δ9-THC e seus análogos sintéticos exercem efeitos de tipo assemelhado aos ansiolíticos em modelos animais do transtorno de ansiedade generalizada52. Ademais, os canabinoides prejudicaram a formação do medo contextual, mas facilitaram a sua extinção53,54. Além das atividades assemelhadas às ansiolíticas, os canabinoides demonstraram propriedades assemelhadas às dos antidepressivos. No nível comportamental, eles aliviaram as consequências dos estressores inevitáveis em modelos animais da depressão55,56. Além disso, os canabinoides aumentaram os níveis de neurotrofinas, induziram a neurogênese hipocampal e suprimiram a secreção do hormônio do estresse38,42,48.

Ainda que se possam vislumbrar aplicações terapêuticas para essas substâncias, há grandes obstáculos que limitam sua aplicabilidade na prática clínica. Por exemplo, o tratamento com canabinoides pode causar adição e tolerância, induzir efeitos sedativos e prejudicar o aprendizado e a memória. Em geral, doses baixas tendem a induzir ansiólise, ao passo que doses mais altas podem induzir efeitos opostos57,58. As razões para essas diferenças ainda estão por ser determinadas. Elas poderiam ser atribuídas às ações dependentes da dose em diferentes regiões cerebrais e populações neurais58. Ademais, altas concentrações de canabinoides podem levar à dessensibilização/internalização de receptores CB1, resultando assim em menor sinalização de endocanabinoides. É tentador supor que tais processos são responsáveis pelos efeitos paradoxais do consumo de cannabis nas respostas emocionais como episódios de ansiedade e pânico2. Para contornar esses problemas, estudos futuros podem tentar ter como alvo o sítio alostérico do receptor CB110.

2) Compostos que potencializam a ação endocanabinoide

A principal diferença entre as ações exógena e endógena dos canabinoides é a ativação por demanda do sistema endocanabinoide de uma forma temporal e espacialmente restrita. As drogas que ampliam a ação endocanabinoide foram extensamente estudadas em modelos animais de ansiedade e depressão. Por exemplo, o bloqueio da captação de endocanabinoides pelo AM404 induziu os efeitos similares aos dos ansiolíticos59,60 e facilitou a extinção do medo condionado61,62. O tratamento com o inibidor da hidrólise da anandamida URB597 também exerceu efeitos assemelhados aos dos ansiolíticos similares aos dos benzodiazepínicos30,60,63-65. O URB597 apresentou também ações assemelhadas às dos antidepressivos em modelos animais da psicopatologia relacionada ao estresse66,67. É notável que o URB597 tenha aumentado a atividade dos neurônios monoaminérgicos que se projetam do mesencéfalo para o córtex pré-frontal, um efeito similar aos observados após o tratamento crônico com drogas antidepressivas67 .

Deve-se destacar que alguns compostos farmacológicos bem estabelecidos, tais como a aspirina ou o paracetamol, dependem para sua ação, pelo menos parcialmente, da sinalização de endocanabinoides68 . Isso pode contribuir para seus efeitos animadores do humor69.

Em resumo, a captação e/ou hidrólise da anandamida representa alvos farmacológicos promissores para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas da depressão e dos transtornos de ansiedade. Os efeitos induzidos por esses "potencializadores de endocanabinoides" diferem daqueles dos agonistas diretos de CB1 em vários aspectos: primeiro, eles evitam a ativação ubíqua do receptor, mas promovem a ação endocanabinoide de uma forma temporal e espacial restrita. Segundo, eles apresentam uma janela terapêutica mais ampla. Terceiro, estudos pré-clínicos apontam para um risco significativamente menor de adição, de susceptibilidade ao abuso e tolerância. Quarto, a ocorrência de efeitos paradoxais bifásicos nas respostas emocionais foi menos evidente.

A aplicabilidade dos "potencializadores de endocanabinoides" está limitada pelas capacidades promíscuas de acoplamento da anandamida, por exemplo, o acoplamento ao TRPV1 parece exercer efeitos opostos àqueles mediados via CB157,70. Assim, o bloqueio simultâneo de FAAH e TRPV1 pode representar um enfoque razoável para obter drogas ansiolíticas e/ou antidepressivas mais eficazes. De fato, o composto araquidonoil serotonina (AA5HT), que preenche esses objetivos, induziu efeitos similares aos dos ansiolíticos em ratos com maior eficácia do que o URB59764.

3) Antagonistas de receptores de canabinoides

O desenvolvimento de novas gerações de antagonistas de receptores CB1 com acesso restrito ao cérebro pode possibilitar a exploração dos efeitos benéficos do bloqueio da sinalização de endocanabinoides em tecidos periféricos (e.g. hepatócitos ou adipócitos) no diabetes ou na síndrome metabólica, sem os efeitos colaterais devastadores no humor e na cognição36.

 

Conclusão

O mau funcionamento do sistema endocanabinoide pode promover o desenvolvimento e a manutenção de transtornos psiquiátricos como a depressão, as fobias e o transtorno de pânico. Assim, espera-se que os agonistas de CB1 ou os inibidores da hidrólise de anandamida exerçam efeitos antidepressivos e ansiolíticos. Estudos futuros devem considerar 1) o desenvolvimento de antagonistas de CB1 que não possam ultrapassar facilmente a barreira hemato-encefálica; 2) alterações no equilíbrio da sinalização de CB1 vs. TRPV1; 3) o sítio alostérico do receptor CB1; e 4) o envolvimento potencial do receptor CB2 na regulação do humor. Similaridades notáveis na ação (endo) canabinoide em animais e seres humanos torna provável que os novos princípios farmacológicos delineados neste artigo possam encontrar seu caminho na prática clínica.

 

Agradecimentos

F.A.M. recebe uma bolsa de pesquisa da Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG). C.T.W. recebe apoio financeiro da Max Planck Society.

 

 

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Correspondência:
Fabrício A. Moreira
Department of Pharmacology, Institute of Biological Sciences
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
Av. Antônio Carlos, 6627
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Tel.: (+55 31) 3409-2720
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