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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas

Print version ISSN 1516-9332

Rev. Bras. Cienc. Farm. vol.38 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-93322002000100007 

TRABALHOS ORIGINAIS

 

Suplementação de N-acetilcisteína em pacientes infectados pelo HIV submetidos ao primeiro tratamento anti-retroviral: Avaliação do efeito sobre a carga viral, TNF-α, IL-6, IL-8, β2-microglobulina, IgA, IgG e IgM, haptoglobina e α1-glicoproteína ácida

 

N-acetylcysteine supplementation of HIV-infected patients under the first anti-retroviral treatment: Evaluation of the effect on viral load, TNF-α, IL-6, IL-8, β2-microglobulin, IgA, IgG, IgM, haptoglobin and α1-acid glycoprotein

 

 

Aricio Treitinger*I; Macellus ReisI; Ivete Yoshiko MasokawaII; Julio Cesar Vidal VerdiIII; Magali Chaves LuizII; Marietta Vander Sander SilveiraIII; Stefani OstroskiI; Marcia Terezinha Voltato SiqueiraI; Juçara Deitor BernardiniI; Celso SpadaI; Dulcinéia Saes Parra AbdallaIV

IDepartamento de Análises Clínicas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina
IIServiço de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Hospital Nereu Ramos
IIIAmbulatório de Doenças Sexualmente Transmissíveis e AIDS, Posto de Saúde II, Secretaria da Saúde do Município de Florianópolis
IVDepartamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo

 

 


RESUMO

Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV- 1) apresentam aumento progressivo da carga viral, da destruição do sistema de defesa imune celular e alterações imunológicas e inflamatórias, incluindo a elevação dos níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 8 (IL-8), β2- microglobulina, IgA, IgG e IgM, haptoglobina e α1-glicoproteína ácida.O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos destes marcadores em indivíduos submetidos ao primeiro tratamento antiretroviral, suplementados ou não com N-acetilcisteína. Participaram deste estudo, duplo cego controlado por placebo, que teve a duração de 180 dias, 24 indivíduos que iniciaram a terapia antiretroviral O Grupo Estudo foi constituído por 11 indivíduos, que receberam suplementação de 600 mg/dia de Nacetilcisteína enquanto o Grupo Controle foi constituído por 13 indivíduo que receberam placebo. Os níveis dos marcadores avaliados foram determinados no dia anterior ao início do tratamento a que foram submetidos e após 60, 120 e 180 dias. Verificou-se diminuição significativa dos níveis de TNF-α (p=0,0001), IL-6 (p>0,05), IL-8 (p=0,0001), β2-microglobulina (p=0,0005), IgA (p=0,007), IgG (p=0,001), IgM (p=0,0001), haptoglobina (p=0,0001) e α1-glicoproteína ácida (p=0.012) em decorrência do tratamento anti-retroviral. A suplementação com N-acetilcisteína, na dose utilizada neste estudo, não teve efeitos aditivos ou sinérgicos sobre as variáveis analisadas. Em conclusão, a suplementação de pacientes HIV-positivos com 600 mg/dia de N-acetilcisteína não proporcionou benefícios adicionais àqueles decorrentes do tratamento anti-retroviral.

Unitermos: AIDS, N-acetilcisteína, Glutationa, Interleucinas


ABSTRACT

Human immunodeficiency virus infection is associated with a progressive elevation of viral load and with a continuous destruction of the immune cellular defense system which is marked by immunological and inflammatory disorders characteristic of HIV-infected individuals. These alterations are characterized by elevated levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 8 (IL-8), β2-microglobulin, IgA, IgG, IgM, haptoglobin and a1-acid glycoprotein. The goal of this double blind placebo-controlled study was to evaluate the effect of N-acetylcysteine supplementation on virological, immunological and inflammatory markers in 24 HIVinfected individuals who were taking their first anti-retroviral therapy. Eleven individuals were treated with anti-retroviral therapy plus placebo supplementation and thirteen were treated with anti-retroviral therapy plus 600 mg/day of Nacetylcysteine. The levels of the studied markers were evaluated at the day before and after 60, 120 and 180 days of treatment. In both groups a significant decrease in serum levels of TNF-α (p=0.0001), IL-6 (p>0.05), IL-8 (p=0.0001), b2 microglobulin (p=0.0005), IgA (p=0.007), IgG (p=0.001), IgM (p=0.0001), haptoglobin (p=0.0001) e α1-acid glycoprotein (p=0.012) was found due to anti-retroviral therapy. N-acetylcysteine supplementation had no additive or synergistic effects on the studied parameters. In conclusion, N-acetylcysteine had no additional beneficial effects, at least at the dose used in this study, on the treatment of HIV-infected patients under anti-retroviral therapy.

Uniterms: AIDS. N-acetylcysteine. Glutathione. Interleukins.


 

 

INTRODUÇÃO

Na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV-1), verifica-se desequilíbrio entre pró-oxidantes e antioxidantes, bem como alterações nos níveis séricos de diferentes citocinas. Estas alterações têm como resultado o estresse oxidativo crônico e a ativação imunológica (Pace, Leaf, 1995). Presume-se que a ativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kB) e o conseqüente aumento progressivo da replicação do HIV são decorrentes dos distúrbios pró-inflamatórios e pró-oxidantes, os quais são, em parte, atribuídos aos elevados níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) (Schreck et al., 1991). O estado crônico e progressivo de ativação imunocelular, que caracteriza a infecção pelo HIV, parece ser o principal mecanismo responsável pela morte prematura de linfócitos em conseqüência da diminuição da expressão da proteína Bcl-2, aumento da expressão de Bax e alterações nos níveis de citocinas como o TNF-a (Saikumar et al., 1999), além de ser fundamental para que as células linfóides possam tornar-se eficientemente infectadas pelo HIV.

A deficiência de glutationa, um tripeptídeo intracelular, encontrado em concentrações milimolares em todas as células, constituindo-se na principal defesa intracelular contra o estresse oxidativo (Dröge et al., 1994), está relacionada com processos moleculares que têm como conseqüência a ativação do NF-kB (Mihm et al., 1991), o aumento da replicação do HIV (Mihm et al., 1991), alterações funcionais de células T (Walmsley et al., 1997) e a depressão do sistema imunológico em conseqüência da morte celular induzida pelo TNF-α (Fernandez et al., 1995). As concentrações séricas de cisteína e de glutationa estão significativamente reduzidas em pacientes infectados pelo HIV-1 (Staal et al., 1992; Walmsley et al., 1997). A diminuição destes tióis tem sido associada à diminuição da sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV (Herzenberg et al., 1997). Estudos in vitro demonstraram que a adição de N-acetilcisteína (NAC) à cultura de células resulta na redução da replicação do HIV (Fernandez et al., 1995; Staal et al., 1993; Roederer et al.,1990; Simon et al.,1994) e na proliferação de células T (Eylar et al., 1993). Em pacientes infectados pelo HIV, a NAC também promoveu a diminuição nos níveis de TNFα (Äkerlund et al., 1996).

Pacientes infectados pelo HIV apresentam, após a infecção aguda, aumento progressivo dos níveis plasmáticos de RNA viral e da destruição do sistema de defesa imune celular, com diminuição do número de linfócitos CD4 (Sabin et al., 2000), além de alterações nos marcadores da ativação imunocelular e da atividade inflamatória, caracterizadas pela elevação dos níveis séricos de (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), β2microglobulina, IgA, IgG, IgM, haptoglobina e α1glicoproteína ácida (Lane et al., 1983; Monet et al., 1991; Schluger et al., 1997; Fahey, 1998).

Este estudo duplo cego, controlado com placebo, foi realizado com pacientes que iniciaram o seu primeiro tratamento anti-retroviral, sendo que um subgrupo destes pacientes foi suplementado com 600 mg/dia de Nacetilcisteína. Avaliou-se a ativação imunocelular e os marcadores pró-inflamatórios, por meio da determinação dos níveis séricos de TNF-α, IL-8, β2-microglobulina, IgA, IgG, IgM, haptoglobina e α1-glicoproteína ácida, antes do início (basal) e aos 60, 120 e 180 dias de tratamento anti-retroviral, associado ou não à NAC, comparando-se os níveis séricos destes marcadores e o número de cópias de RNA do HIV entre os grupos estudo (suplementado com NAC) e controle (não suplementado).

 

MATERIAL E MÉTODOS

Vinte e quatro pacientes assintomáticos soropositivos para o HIV-1, com número de linfócitos CD4 entre 85 e 639/mm3, que iniciaram o seu primeiro tratamento anti-retroviral, no ambulatório do Hospital Nereu Ramos e no ambulatório de DST/AIDS do Centro de Saúde II (Florianópolis, Santa Catarina, Brasil), classificados nos estágios A e B conforme critério do Centers for Disease Control (Centers for Diseases Control, 1992), participaram deste estudo duplo cego controlado por placebo, que teve a duração de 6 meses. Treze pacientes constituíram o Grupo Controle, que recebeu a medicação anti-retroviral + placebo e 11 pacientes constituíram o Grupo Estudo, que recebeu a medicação anti-retroviral + 600 mg/dia de NAC, fornecido pela Zambon Laboratórios Famacêuticos Ltda, São Paulo, Brasil. Amostras de sangue foram colhidas no dia imediatamente anterior àquele em que foi iniciado o tratamento anti-retroviral e aos 60, 120 e 180 dias de tratamento. Os pacientes do Grupo Controle foram submetidos ao tratamento anti-retroviral com: dois inibidores nucleosídicos e um inibidor não-nucleosídico da transcriptase reversa (10), dois inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (2) e dois inibidores nucleosídicos e um inibidor da protease (1). Os pacientes do Grupo Estudo foram submetidos ao tratamento anti-retroviral com: dois inibidores nucleosídicos e um inibidor nãonucleosídico da transcriptase reversa (9), dois inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (1) e dois inibidores nucleosídicos e um inibidor da protease (1) (Tabela1). Doze voluntários soronegativos para o HIV, triados no ambulatório do Hospital Nereu Ramos, constituíram um grupo controle para a comparação dos níveis séricos de cisteína e glutationa ao dos grupos estudo.

 

 

Carga Viral

A quantificação de RNA do HIV-1 foi realizada por meio do teste NucliSens HIV-1 QT, baseado na tecnologia NASBA (nucleic acid sequence-based amplification) produzido pela Organon Teknika BV, Boxtel, NL.

Determinação das citocinas

Os níveis séricos de TNF-a, IL-6 e IL-8 foram determinados por meio de ensaio enzimático imunométrico quimioluminescente de fase sólida, utilizando conjuntos reativos IMMULITE®, produzidos pela DPC® (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, U.S.A.).

Determinação da β-microglobulina

Os níveis séricos de β2-microglobulina foram determinados pelo de ensaio enzimático imunométrico quimioluminescente de fase sólida, utilizando conjuntos reativos IMMULITE® Beta-2 Microglobulin, produzidos pela DPC® (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, U.S.A.).

Determinação de α-glicoproteína ácida, haptoglobina, IgG, IgA e IgM

Os níveis séricos de α1 -glicoproteína ácida, haptoglobina, IgG, IgA e IgM foram determinados por nefelometria, utilizando antissoros específicos produzidos pela Beckman Instruments Inc. USA.

Determinação de cisteína e glutationa

Os níveis séricos de cisteína e glutationa foram determinados por eletroforese capilar, conforme descrito por Vecchione et al. (1999), por meio do sistema de eletroforese capilar Biofocus® (Bio Rad Laboratories Incorporation, Califórnia, USA).

Análise estatística

Os resultados foram analisados utilizando-se o modelo estatístico da análise de variância multivariada de medidas repetidas por meio dos testes Wilks´ Lambda, Pillai´s Trace, Hotelling-Lawley Trace e Roy´s Greatest Root. Para todos os testes foi utilizado o programa SPSS 10.0. Diferenças indicadas por p<0,05 foram consideradas estatisticamente significantes.

 

RESULTADOS

Carga Viral

A Figura 1 mostra que a média dos níveis plasmáticos de RNA do HIV nos pacientes dos Grupos Controle e Estudo apresentaram maior diminuição após 120 dias de tratamento anti-retroviral, nos dois grupos estudados, e mostraram elevação entre 120 e 180 dias de tratamento. Não houve diferença estatística entre os grupos.

Citocinas

A variação dos níveis séricos de TNF-α, IL-6 e IL-8 são apresentadas na Figura 1. Os níveis séricos de TNF-α e IL-8 apresentaram diminuição significativa em conseqüência do tratamento anti-retroviral. A diminuição foi maior após 120 dias de tratamento, acompanhando a diminuição da carga viral. A IL-6 não mostrou variação significativa em conseqüência do tratamento anti-retroviral. É importante ressaltar que apenas três pacientes do Grupo Controle e quatro pacientes do grupo suplementado com NAC apresentaram níveis séricos acima do limite de 5,0 pg/mL de soro.

α-Glicoproteína ácida e haptoglobina

A variação dos níveis séricos de α1-glicoproteína ácida e haptoglobina apresentou diminuição significativa durante o tratamento anti-retroviral. No Grupo Controle, a maior diminuição foi observada após 120 dias de tratamento, enquanto no Grupo Estudo a diminuição foi maior após 180 de tratamento. Entretanto, não se verificou diferença em decorrência da suplementação de 600 mg/dia de NAC, quando os resultados dos parâmetros analisados foram comparados com aqueles do grupo que recebeu placebo (Figura 2).

IgG, IgA, IgM e β2-microglobulina

A Figura 3 mostra as variações dos níveis séricos de IgG, IgA, IgM e β2-microglobulina. Os níveis séricos destas proteínas apresentaram diminuição significativa durante o estudo. A IgA e a IgM apresentaram maior diminuição após 120 dias de tratamento nos dois grupos estudados, enquanto a β2-microglobulina apresentou maior diminuição após 180 dias de tratamento. No grupo que recebeu placebo, a IgG apresentou maior diminuição após 60 dias de tratamento, enquanto no grupo suplementado com NAC a diminuição foi maior após 120 dias de tratamento.

Cisteína e glutationa

Os níveis séricos de cisteína e glutationa apresentaram aumentos significativos nos dois grupos estudados. O Grupo Estudo apresentou aumento médio superior ao do Grupo Controle. No entanto, após 180 dias de tratamento, os níveis séricos de cisteína e glutationa dos dois grupos apresentaram-se, ainda, significativamente inferiores àqueles verificados em indivíduos soronegativos para o HIV (Tabelas 2 e 3).

 

DISCUSSÃO

Neste estudo duplo cego, controlado por placebo, avaliou-se o efeito da suplementação com 600 mg/dia de Nacetilcisteína em pacientes submetidos ao primeiro tratamento anti-retroviral, comparando-se os níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 e os níveis séricos de marcadores da ativação celular e do processo inflamatório. Os resultados deste estudo mostram que os pacientes apresentaram elevados níveis séricos basais de RNA do HIV-1, TNF-α, IL-8, β2-microglobulina, IgG, IgA, IgM, haptoglobina e α1glicoproteína ácida. Os níveis séricos basais elevados dos marcadores estudados refletem o grau de ativação policlonal dos linfócitos B (Fauci, 1996; Amadori, Chieco-Bianchi, 1990; Verhofstede et al., 1994) a ativação de macrófagos (Fauci, 1996) e o grau de disfunção de linfócitos T helper (Clerici, Shearer, 1994). Após o início do tratamento, os dois grupos estudados apresentaram, além da redução dos níveis plasmáticos de RNA do HIV, diminuição significativa dos níveis séricos de TNF-α, IL-8, β2-microglobulina, IgG, IgA, IgM, haptoglobina e α1glicoproteína ácida, não se verificando efeitos aditivos da suplementação de NAC, em relação à medicação antiretroviral à qual os pacientes foram submetidos.

Após 180 dias de tratamento anti-retroviral, cinco pacientes do Grupo Estudo e três pacientes do Grupo Controle apresentaram aumento da carga viral. Esta alteração foi refletida com intensidade variada nos diferentes marcadores estudados. Os níveis séricos de IgM apresentaram resposta mais intensa, verificando-se aumento considerável no mesmo período em que ocorreu o aumento dos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1, enquanto os níveis séricos de β2-microglobulina mantiveram-se decrescentes neste mesmo período. As alterações dos níveis séricos dos marcadores da ativação celular e do processo inflamatório podem ser atribuídas, em parte, à variação na quantidade de antígeno do HIV-1 presente (Ogg et al., 1998) e aos níveis de proteínas do vírus, como a Tat e a Vpr, que regulam a expressão da IL-8 através da ativação do NF-kB (Mahieux et al., 2001; Roux et al., 2000) e, possivelmente, de outras citocinas.

O aumento dos níveis séricos de IL-6 tem sido descrito em pacientes infectados pelo HIV-1, na ausência de infecções oportunistas, sendo associado à maior produção em decorrência da progressão da infecção (Ullum et al., 1996). De fato, os níveis séricos desta interleucina apresentaram acentuada diminuição em conseqüência do tratamento nos dois grupos estudados. Entretanto, os níveis séricos de IL6 parecem não se relacionar com a severidade da infecção pelo HIV, ou com o estado de ativação imuno celular, na ausência da medicação anti-retroviral, visto que seus níveis séricos basais apresentaram-se aumentados em apenas sete dos vinte e quatro pacientes avaliados.

Não existem estudos anteriores sobre a associação da NAC à terapia anti-retroviral, em pacientes infectados pelo HIV, havendo apenas relatos sobre a administração isolada da NAC. Herzenberg et al. (1997), em estudo realizado com pacientes assintomáticos com contagem de CD4<500/µL, demonstraram que os níveis séricos de glutationa podem ser restaurados pela suplementação oral com doses de NAC, que variam de 4 a 8 g/dia, por oito semanas. Ainda neste etudo de Herzenberg et al. (1997) aqueles pacientes que continuaram a tomar NAC, até a trigésima segunda semana, apresentaram maior sobrevida que aqueles que não continuaram tomando NAC. Em umestudo duplo cego, controlado com placebo, Äkerlund et al. (1996) trataram 45 pacientes com 800 mg/dia de NAC, via oral, durante quatro meses, verificando diminuição dos níveis séricos de TNF-α e menor redução do número de linfócitos CD4. Look et al. administraram NAC (1800 mg/dia) e selenito de sódio (500 µg/dia), durante 24 semanas, a pacientes assintomáticos infectados pelo HIV, observando aumento percentual de linfócitos CD4 e da relação linfócitos CD4/CD8, mas não verificaram diminuição nos níveis plasmáticos de RNA viral. A suplementação variável com NAC (600 a 1800 mg/dia, durante 180 dias), em pacientes portadores do HIV, promoveu diminuição dos níveis de apoptose de linfócitos induzida pelo TNF-α (Olivier, 1996). A associação da NAC (infusão intravenosa de 300 mg/kg-1 24h-1, por 72 horas, seguida de 5 g/6h, via oral) com vitamina C (3 g/6 h), durante 6 dias, não alterou os níveis plasmáticos de TNF-α e o número de linfócitos CD4, mas diminuiu os níveis de receptores solúveis de TNF-α (Müller et al., 2000). Contudo, é importante ressaltar que, embora em nosso estudo, o grupo suplementado com 600 mg/dia de NAC tenha apresentado aumento dos níveis séricos de cisteína e glutationa maior que o do grupo não suplementado, após 180 dias de tratamento, estas concentrações ainda foram inferiores àquelas verificadas em indivíduos soronegativos para o HIV. Isto sugere que a ausência de efeitos aditivos da NAC ao tratamento anti-retroviral deve-se, possivelmente, à reposição insuficiente dos níveis séricos de cisteína e glutationa. Portanto, seria recomendável que as concentrações séricas de cisteína e glutationa fossem avaliadas, antes e durante a suplementação dos indivíduos soropositivos para o HIV, para determinar as doses de NAC necessárias para a reposição efetiva destes tióis. Outro fator importante a ser considerado para o tratamento suplementar com a NAC é a sua biodisponibilidade de aproximadamente 10%, em doses de até 600 mg/dia (De Caro et al., 1989), indicando que doses mais elevadas devam ser utilizadas para a reposição em pacientes deficientes em glutationa. Entretanto, é importante ressaltar que doses elevadas de NAC podem apresentar efeitos colaterais como enjôos, náuseas e distúrbios gastrintestinais (Zimet, 1988), acentuando estes mesmos efeitos colaterais apresentados pela medicação anti-retroviral, o que dificultaria ainda mais a adesão dos pacientes ao tratamento.

Concluindo, a suplementação oral com 600 mg/dia de NAC foi insuficiente para acrescentar benefícios, em relação à ativação celular e à resposta inflamatória, além daqueles decorrentes do tratamento anti-retroviral.

 

AGRADECIMENTOS

À CAPES, pela bolsa PICD concedida a Aricio Treitinger, ao CNPq, pela bolsa de produtividade concedida a Dulcineia S.P. Abdalla, à Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda, pelo fornecimento da N acetilcisteína, à DPC-Medlab Produtos Médicos Hospitalares Ltda, pelo fornecimento dos reagentes para determinação de TNF-a e da interleucina 8 e à Secretaria Municipal de Saúde de Florianópolis e ao Hospital Nereu Ramos, pelo apoio à viabilização deste estudo no Ambulatório de DST/AIDS.

 

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Recebido para publicação em 05 de novembro de 2001.

 

 

* Correspondência: A. Treitinger. Departamento de Análises Clínicas, Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal de Santa Catarina. Campus Universitário - Trindade. 88040-970 - Florianópolis, SC. E-mail: aricio@ccs.ufsc.br

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