Uveíte autoimune: estudo de terapias para tratamento

RESUMO

A uveíte autoimune experimental é uma doença autoimune mediada por células T, órgão-específica e caracterizada por inflamação e subsequente destruição da retina neural e tecidos adjacentes. A inflamação na uveíte autoimune experimental pode ser induzida em roedores pela imunização com antígenos retinianos, tais como a proteína interfotorreceptora ligante de retinoide. Apresentamos aqui uma revisão de estudos experimentais que correlacionam as principais funções imunobiológicas com esta doença crônica e o possível uso de moléculas para o tratamento da uveíte autoimune.

Descritores:
Uveíte/imunologia; Modelos animais de doenças; Antígenos/imunologia

ABSTRACT

Experimental autoimmune uveitis is an organ-specific T-cell mediated autoimmune disease characterized by inflammation and consequent destruction of the neural retina and adjacent tissues. Inflammation in experimental autoimmune uveitis may be induced in rodents by immunization with retinal antigens, such as interphotoreceptor retinoid-binding protein. We present a review of experimental studies that correlate primary immunobiological functions with this chronic disease and the possible use of molecules for the treatment of autoimmune uveitis.

Keywords:
Uveitis/immunology; Disease models, animal; Antigens/immunology

INTRODUÇÃO

O sistema imunológico é uma rede complexa de células e moléculas que estão envolvidas nas respostas imunológicas a patógenos, manutenção de autotolerância, geração de memória específica, e adaptação. Esta rede, essencialmente pleiotrópica, é controlada por locos altamente polimórficos com elevados valores adaptativos, como o complexo principal de histocompatibilidade (MHC)(¹), os componentes do sistema do complemento(²), assim como genes que regulam a expressão de regiões variáveis de imunoglobulina(³), e o receptor da célula T (TCR)(⁴). Ademais, as principais funções imunobiológicas, como produção de anticorpos, reatividade inflamatória, tolerância, resistência a infecções e ações de toxinas são características quantitativas submetidas a controles poligênicos independentes(⁵–⁶). Assim, todos os processos evolutivos estão relacionados à diversidade, garantindo a sobrevivência da espécie, e duas principais peculiaridades genéticas desempenham um papel essencial: polimorfismo e poligenes. A tríade – diversidade, especificidade, e complexidade – representa os aspectos básicos e fundamentais de eventos imunobiológicos e garante a proteção multidirecional de uma população natural geneticamente heterogênea.

Os fenômenos imunológicos subliminares que ocorrem naturalmente e intervêm na a manutenção da neutralização e/ou equilíbrio e estados ordenados de moléculas endógenas biologicamente ativas têm de ser frequentes. Sob as variáveis e constantes pressões ambientais ao longo da vida, o organismo expressa vários alvos moleculares que poderiam ser suscetíveis a uma série de episódios autoimunes que, em função da homeostasia, são transponíveis. Entretanto, desequilíbrios nas relações entre células e moléculas com expressões aumentadas de proteínas multifuncionais, como IL-6, Hsp, e TNF podem desencadear processos crônicos, cumulativos e irreversíveis de autoimunidade que sofrem influência de uma combinação de fatores genéticos e ambientais(⁷).

UVEÍTE AUTOIMUNE EXPERIMENTAL

A uveíte autoimune experimental (UAE) é uma doença específica do órgão mediada pela célula T que afeta o pólo posterior do olho e constitui um modelo bem caracterizado e valioso para o estudo de uveíte humana idiopática. A UAE pode ser induzida em primatas e roedores suscetíveis após imunização com autoantígenos retinianos, tais como a proteína interfotorreceptora ligado à retinoide (IRBP) ou o antígeno S (arrestina), ou pela transferência passiva de células T específicas para estes antígenos(⁸–¹⁰).

O modelo de UAE em camundongos contribuiu para o estabelecimento de parâmetros de avaliação de possíveis terapias para uveíte posterior em humanos(⁸). Estudos de suscetibilidade e resistência genética à UAE(¹¹), caracterização de epítopos uveitogênicos(¹²) e estudos de tolerância de UAE por desvio imunológico associado à câmara anterior(¹³–¹⁴) ou sistemas de tolerância oral(¹⁵–¹⁶) foram bem sucedidos de acordo com esse modelo.

Deve-se destacar que o modelo experimental usado hoje em dia, disseminado pelos países desenvolvidos, limita-se a uma ou duas linhagens isogênicas geneticamente homogêneas de camundongos, em que para a característica dada, a variância fenotípica (VF) corresponde à variância ambiental (VE). Lembramos que uma linhagem inbred é obtida por intensivos cruzamentos entre irmãos durante gerações sucessivas. A partição genética nunca é evidenciada e os resultados não permitem o estabelecimento da real relevância biológica de fatores imunes e/ou adquiridas. A eventual correlação entre parâmetros imunobiológicos distintos e a resistência ou suscetibilidade à progressão autoimune é meramente fortuita.

Para que se possa introduzir um novo conceito de investigação de uveíte autoimune em camundongos e com o objetivo de determinar a influência de históricos e fatores genéticos (VG) que intervêm nas funções imunes inatas e/ou adquiridas sobre o desenvolvimento da UAE e no estabelecimento da possível associação de perfis de isotipos anti-IRBP específicos na suscetibilidade à doença, foram conduzidos estudos com linhagens geneticamente modificadas de camundongos selecionados sobre respostas altas (H) ou baixas (L) de anticorpos e respostas inflamatórias agudas máximas ou mínimas (AIR_MAX e AIR_MIN, respectivamente). Estas quatro linhagens geneticamente selecionadas não-inbred resultaram na fixação convergente de alelos que afetam as respostas altas ou baixas de anticorpos ou inflamatórias em relação aos compartimentos imunológicos adquiridos e/ou inatos. Esta abordagem permite o estudo da doença em populações selecionadas em função de características imunológicas importantes, mas que ainda são heterogêneas no que diz respeito ao resto de seu genoma, assemelhando-se, assim, mais a população humana(¹⁷–¹⁸).

O desenvolvimento da UAE e a produção dos anticorpos IgG1 e IgG2a anti-IRBP, dois isotipos de IgG representativos das séries Th2 e Th1 de linfócito-T helper foram investigados nestes camundongos geneticamente modificados, e provaram definitivamente que, diferente das linhagens inbred, as respostas anti-IRBP não estavam correlacionadas com a suscetibilidade à UAE. Para ambos os anticorpos antígeno-específicos IgG1 e IgG2a, a análise da variância corrobora a importância de fatores multigênicos que regulam as respostas de adaptação a IRBP. Ademais, com base nos principais alelos H-2 de histocompatibilidade das quatro linhagens de camundongos e as similaridades entre os escores de UAE, especialmente entre as linhagens AIR_MAX e L_III, nenhum alelo específico de MHC parece ser crucial para o desenvolvimento da doença como é nas linhagens inbred. Deve-se salientar que os camundongos L_III são H–2^z, os H_III são H–2^o3; os AIR_MAX são predominantemente H–2^b, e em camundongos AIR_MIN, H–2^d e H–2^k são os haplótipos prevalentes.

Portanto, o controle genético das características imunológicas durante o processo autoimune na UAE é poligênico, já que as variâncias interlineares foram sempre maiores do que as intralineares e houve distribuição contínua entre indivíduos(¹⁹).

NOVAS TERAPIAS NA UAE

O curso da UAE se caracteriza por vasculite e formação de granuloma na retina neural, destruição de células fotorreceptoras e cegueira(⁸,¹⁰) causada pela infiltração de linfócitos e células inflamatórias. A migração de linfócitos ativados para dentro do olho é facilitada pela ligação de proteínas da superfície nestas células com moléculas de adesão no endotélio. A imunização de camundongos B10.A com IRBP induz a expressão da molécula-1 intercelular de adesão (ICAM-1) no endotélio vascular do corpo ciliar e da retina, assim como a expressão do antígeno-1 em associação à função do linfócito (LFA-1) sobre células inflamatórias que entram no olho(²⁰). A observação de que a inflamação ocular diminui significativamente após a administração de anticorpos monoclonais (mAbs) contra ICAM-1 e LFA-1(²⁰) atribui um papel importante a estas moléculas de adesão na UAE. Além disso, um estudo in vitro confirmou que a adesão de linfócitos e a transmigração por monocamadas de células epiteliais pigmentadas da retina ativadas por IFN-γ (RPE) são inibidas por mAbs contra o antígeno-4 bem tardio (VLA-4) e a molécula-1 de adesão celular vascular (VCAM-1) em um modelo de uveíte em ratos(²¹). A expressão de VCAM-1 em vasos sanguíneos da retina durante o desenvolvimento da UAE também parece estar envolvida na migração de linfócitos para dentro do olho(²¹–²²).

Em 2005, nosso grupo demonstrou que o tratamento com um inibidor do peptídeo ativo α4 (α4-api), que tem como alvo a integrina α4 da molécula de adesão VLA-4, apresentou um efeito de melhora significativa sobre a UAE(²³). Estes resultados indicam que as α4 integrinas são de fato essenciais para o recrutamento de linfócitos para dentro do olho e que o bloqueio das interações integrina-ligante podem ser eficazes na prevenção da entrada de células uveitogênicas.

Outros achados mostraram que a administração de um anticorpo anti-LFA-1α suprimia a UAE induzida por IRBP em camundongos C57Bl/6 pelo bloqueio da ativação das células T uveitogênicas e o tráfego de células T autorreativas ativadas para dentro do sítio inflamatório(²⁴).

A patologia clínica ocular também pode ser prevenida pela administração do recombinante Galectina-1 (rGal-1) seja no início ou em fase tardia do curso clínico de UAE. A Galectina-1 é um membro de uma família de proteínas altamente conservadas(²⁵) e é expresso em locais de ativação de células T e privilégio imunológico(²⁶–²⁷), tendo o potencial de regular respostas inflamatórias(²⁸–³⁴). O tratamento com rGal-1 em UAE induzida por IRBP em camundongos B10.RIII resultou em uma melhora significativa da inflamação ocular. Nesses animais, a hipersensibilidade tardia e proliferação celular diminuíram e os níveis de citocinas-T regulatórias, TGF-β e IL-10, aumentaram pelo tratamento com rGal-1; e os níveis de IFN-γ diminuíram (Figura 1). Foi observado que o fator de transcrição GATA-3, envolvido na transcrição gênica das citocinas Th2, estava aumentado(³⁵). Estes resultados mostram que a manipulação do sistema imunológico para regulação positiva (upregulate) de citocina Th2 e citocina T-regulatória podem prevenir inflamação e o desenvolvimento de UAE, assim como outros trabalhos já haviam demonstrado(³⁶–³⁹). Outro estudo descreveu que os anticorpos antirretinianos Gal-1 estão presentes no soro de pacientes com uveíte, o que sugere que estes autoanticorpos reconhecem as estruturas retinianas e desempenham um papel na progressão da doença ocular(⁴⁰).

Figura 1
O tratamento com rGal-1 em fases iniciais ou tardias de UAE redireciona a resposta autoimune a perfis regulatórios de citocinas Th2 e Th3 não-patogênicas. (A-E) Drenagem de células de linfonodos de camundongos tratados com rGal-1 ou camundongos-controle coletados no Dia 21 e estimuladas in vitro com 30 µg/ml de IRBP. Após 48 horas, os níveis de IFN-γ (A), IL-5 (B), IL-10 (C), TGF-β (D) e IL-12 (E) foram determinados nos sobrenadantes de culturas por ELISA. Os resultados são expressos em média pg/ml ± desvio padrão. *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001.

Recentemente, vários relatos demonstraram claramente que algumas moléculas, como LX211 (voclosporina)(⁴¹), Fingolimod (FTY720)(⁴²), anti-IL-17(⁴³), hormônio estimulante de alfa-melanócitos (alfa-MSH)(⁴⁴), foram eficazes na supressão de uveíte autoimune.

Nesse contexto, o nosso grupo estudou a eficiência da proteína do veneno da cobra Viperidae Lachesis muta (LMVp) na supressão de UAE e os mecanismos envolvidos na regulação da doença. Inicialmente, foi descrito que LMVp fortemente suprimia a produção de anticorpos a eritrócitos de ovelhas(⁴⁵). Em uma série de experimentos, foi possível demonstrar in vivo o efeito supressor de LMVp administrado antes da imunização.

Resultados preliminares em camundongos isogênicos B10.RIII demonstraram, de maneira marcante, que o tratamento com LMVp 72 horas antes da indução de UAE abolia o desenvolvimento de uveíte nesses animais; as estruturas retinianas foram mantidas e houve substancial redução de infiltração de leucócitos (Figura 2). Entretanto, o tratamento com LMVp não foi capaz de inibir a ativação/proliferação específica por IRBP das células T. Observou-se uma diminuição na população de células B (B220+) nos animais tratados com LMVp e a supressão dos anticorpos específicos anti-IRBP, IgG1 e IgG2a. Tais resultados sugerem que a modulação da diferenciação das células B pode inibir a doença mediada por Th1, revelando a importante participação da resposta humoral na UAE(⁴⁶).

Figura 2
LMVp suprime os sinais clínicos de UAE ativamente induzida. Camundongos B10.RIII foram imunizados com 100 µg de IRBP no dia 0 e tratados com 100 µg i.p. de LMVp 72 horas antes da imunização. Os olhos foram coletados para exame histopatológico 21 dias após a imunização. Os escores de UAE foram determinados em uma escala de 0 a 4, segundo a extensão da inflamação e do dano aos tecidos

Nos resultados mencionados acima, evidenciou-se o impacto significativo de fatores ambientais prevalentes durante este processo de autoimunidade. Como a hipótese recentemente levantada, a história imunológica de um indivíduo é singular, irreversível e cumulativa, isto é, o contínuo agravamento de um processo autoimune resulta na incapacidade de regeneração tissular pelos sistemas afetados(⁷). Nesse contexto, o uso de inibidores α4, rGal-1 e LMVp pode servir como uma abordagem terapêutica alternativa no controle de doenças oculares autoimunes.

AGRADECIMENTOS

Este projeto recebeu recursos da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Pan American Association of Ophthalmology (PAOF), e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), e o Programa INCTTOX (CNPq/FAPESP). R Belfort Jr., LV Rizzo DV Tambourgi e OA Sant’Anna são pesquisadores da CNPq-Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2010

Histórico

• Recebido
  14 Jul 2009
• Aceito
  17 Dez 2009