Resumo em Português:

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC), cuja incidência é de um a dois casos para cada 100 mil habitantes por ano, corresponde de 15% a 20% das leucemias. É uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosino quinase. A proteína BCR-ABL está presente em todos os pacientes com LMC, e sua hiperatividade desencadeia liberação de efetores da proliferação celular e inibidores da apoptose, sendo sua atividade responsável pela oncogênese inicial da LMC. A doença evolui em três fases: crônica, acelerada e aguda. Na fase crônica (FC) ocorre proliferação clonal maciça das células granulocíticas, mantendo estas a capacidade de diferenciação. Posteriormente, num período de tempo variável, o clone leucêmico perde a capacidade de diferenciação e a doença passa a ser de difícil controle (fase acelerada - FA) e progride para uma leucemia aguda (crise blástica - CB). Nesse artigo discutimos a história natural e as definições das fases da doença, de acordo com os critérios mais utilizados.

Resumo em Inglês:

Chronic myeloid leukemia (CML) is estimated at approximately 1 to 2 cases per 100,000 individuals and accounts for approximately 15% to 20% of all patients with leukemia. CML is a clonal disease characterized by balanced translocation between chromosomes 9 and 22 (Philadelphia chromosome). The resulting BCR-ABL gene has abnormal tyrosine kinase activity which stimulates cell growth and is responsible for the transformed phenotype of CML cells. The disease is characterized by a triphasic course that includes a chronic phase (CP), an accelerated phase (AP) and an acute or blastic phase (BP). Unless the disease is controlled or eliminated, patients progress to AP and BF in variable periods of time. Several staging classification systems are used for CML all of which were designed in the pre-imatinib era. In this article we discuss the natural history of CML and phase definitions according to the most useful criteria.

Resumo em Português:

As recomendações sobre Leucemia Mielóide Crônica feitas em 2006 por um painel de experts, em nome do "European Leukemia Network", foram adotadas internacionalmente como um roteiro para a monitoração e tratamento da doença. Passados 18 meses de sua publicação, fazemos aqui um sumário dessas recomendações e em seguida apontamos diversas áreas em que as recomendações poderão ser aperfeiçoadas e atualizadas. Aspectos específicos relacionados à aplicação das recomendações no Brasil são também considerados.

Resumo em Inglês:

The recommendations about chronic myeloid leukemia by a panel of experts in 2006 on behalf of the "European Leukemia Network" have been internationally accepted as a guide for monitoring and treatment of this disease. Eighteen months after its publication, we present here a summary of these recommendations, and point to areas in which they might be improved and updated. Specific aspects of the application of these recommendations in Brazil are also considered.

Resumo em Português:

O monitoramento de tratamento com inibidor da tirosinoquinase (TK) tem sido feito com os objetivos de avaliar o sucesso da terapia e de definircondutas específicas nos casos nos quais não se obtem a remissão da LMC; naqueles em que ocorre a perda da remissão previamente alcançada, na eventualidade ou não de suspensão da medicação; quando há a evolução clonal a despeito da terapia ou o aparecimento de alterações clonais nas células Philadelphia (Ph)-negativas. Recomenda-se a avaliação citogenética aos três ou seis meses de instituição da terapêutica e, a partir daí, a cada seis meses até a remissão citogenética completa. Uma vez alcançada a remissão citogenética, o monitoramento passa a ser porPCR quantitativo em tempo real (PCR em tempo real, porém o cariótipo deve ser realizado a cada ano para a detecção de perda de resposta, alterações clonais em células Ph-negativas ou evolução clonal. Com efeito, só o cariótipo pode monitorar a aquisição de alteração clonal associada à progressão da doença. No presente manuscrito são também discutidos: Ph-variantes, deleção no derivado 9q e aparecimento de alterações clonais nas células Ph-negativas, situações menos freqüentes, mas que merecem monitoração mais amiúde.

Resumo em Inglês:

Tyrosine kinase inhibitor treatment monitoring is performed in order to evaluate the success of therapy and to allow specific changes in cases in which remission was not obtained, was lost after being achieved with or without drug interruption, when clonal evolution occurs despite therapy or when clonal abnormalities are detected in Ph-negative cells. It is recommended to perform marrow karyotyping at three or six months after starting therapy and then at six-month intervals until complete cytogenetic remission (CCR) is achieved. Once in CCR, quantitative real time PCR is the method of choice for monitoring, but karyotyping should be performed every year to detect loss of response, clonal evolution or clonal abnormalities in Ph-negative cells. In fact, only karyotyping can monitor the acquisition of clonal aberrations related to disease progression. In this article situations less frequently found, but deserving close monitoring, such as variant Ph, deletion on derivative chromosome 9q and clonal aberrations in Ph-negative cells are also discussed.

Resumo em Português:

Nos últimos dez anos, o tratamento da leucemia mielóide crônica (LMC) passou por uma grande mudança com a introdução da terapia alvo, onde o mesilato de imatinibe (MI) atua inibindo a atividade tirosina quinase do transcrito BCR-ABL produto este do cromossomo Filadélfia (Ph). Esta revolução terapêutica obrigou que técnicas moleculares, até então de uso restrito na oncohematologia, como a reação em cadeia da polimerase em tempo real (RQ-PCR), fossem necessárias para monitorar o sucesso terapêutico ou a detecção precoce da perda de resposta ao MI. Nesta revisão estão delineados, de forma resumida, os principais procedimentos quanto à monitoração dos pacientes com LMC em tratamento com o MI segundo o Consenso Brasileiro de LMC.

Resumo em Inglês:

Treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has changed since the introduction of imatinib mesylate (IM) 10 years ago. IM acts as a target therapy against the BCR-ABL gene by inhibiting its tyrosine kinase activity. This revolution in treating CML compels the introduction of molecular techniques, such as real time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) to monitor the response to IM by providing an accurate measurement of the degree to which the BCR-ABL transcript is reduced or an early detection of loss of response identified by a rising level of BCR-ABL. In this review, we summarize the Brazilian CML consensus regarding the main procedures used to monitor CML patients treated with IM.

Resumo em Português:

O mesilato de imatinibe (MI) é atualmente o tratamento de escolha da Leucemoa Mielóide Crônica (LMC), mas, apesar dos excelentes resultados, não é capaz de erradicar completamente a doença, podendo ocorrer resistência ao tratamento. O mecanismo mais conhecido de resistência é o desenvolvimento de mutações do BCR-ABL, que impedem a ação ligação adequada do imatinibe à quinase, além de amplificação gênica e evolução clonal. No entanto, há uma série de outros mecanismos envolvidos e ainda pouco estudados, como alterações na absorção, efluxo e influxo de droga para o interior das células. Devem-se também considerar outros fatores, como aderência ao tratamento e uso de medicamentos concomitantes que podem interferir com imatinibe, diminuindo sua ação. O entendimento desses mecanismos poderá contribuir no desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento dos casos resistentes.

Resumo em Inglês:

Imatinib is currently the treatment of choice of CML, but despite of the excellent results, it is not able to completely eradicate the disease and resistance may occur. The most studied mechanism is the presence of ABL kinase mutations that interfere with imatinib binding and action, gene amplification and clonal evolution. However, there are other mechanisms involved and less studied such as drug absorption and influx and efflux of imatinib. Besides the true causes of resistance, compliance is always a concern and also drug interaction should be checked. An understanding of these mechanisms will certainly contribute to develop new strategies for the treatment of resistant cases.

Resumo em Português:

O mesilato de imatinibe é atualmente o tratamento de escolha para pacientes com Leucemia mielóide Crônica (LMC) recém-diagnosticados. Desde os primeiros estudos clínicos em 1998 até o estudo IRIS, que comparou o uso em primeira linha de imatinibe com interferon + ara-C, esta droga vem se consolidando em segurança e eficácia. Ainda há, entretanto questionamentos sobre a melhor dose inicial, a identificação dos pacientes que mais se beneficiariam e a melhor abordagem frente a respostas sub-ótimas e resistência. Os principais estudos clínicos publicados com mesilato de imatinibe são revisados no presente artigo, e discutidos sob a perspectiva da realidade brasileira.

Resumo em Inglês:

Imatinib mesylate is currently the gold-standard therapy for patients with newly diagnosed Chronic Myelogenous Leukemia. From the clinical trials in 1998 to the IRIS study, which compared first line imatinib treatment with interferon and low dose ara-C, this drug has been consolidated in regards to its safety and efficacy. There are still some questions to answer. Which would be the best initial dose? Are there any patients who benefit more than others? What is the best approach to suboptimal response and resistance? The most important published clinical studies are reviewed in the current article and discussed from a Brazilian perspective.

Resumo em Português:

A LMC é um modelo de investigação biológica e clinica que deve ser seguido nesta nova fase da oncologia moderna. A resposta terapêutica ao uso do imatinibe como droga de primeira linha mudou os conceitos e paradigmas e criou uma expectativa que drogas mais potentes possam ser desenvolvidas no futuro. Infelizmente nem todos conseguem atingir essa situação ideal. Por esta razão, Baccarani M sugeriu que a falência de resposta subótima, precaução ou alerta fossem estudadas no sentido de serem desenvolvidas intervenções terapêuticas diferenciadas mais precoces. A resistência ao imatinibe existe e depende de vários mecanismos. Tanto mais tardia a introdução do imatinibe e mais avançada for a fase evolutiva da doença maior a freqüência de resistência. Do ponto de vista biológico, a superexpressão do BCR-ABL, os defeitos genéticos adicionais e as mutações que podem atingir várias regiões da molécula - a alça de fosfato, a alça de ativação, o domínio da quinase são os mais importantes fatores associados à resistência ao imatinibe. Por esta razão, são necessárias outras opções terapêuticas e hoje há o desenvolvimento de um grande número de drogas para um número maior de alvos. Inicialmente temos o dasatinibe, já aprovado nos EUA, na Europa e também no Brasil; o nilotinibe, em fase avançada de estudos clínicos (inclusive de fase III), e também já aprovado para uso nos EUA; o bosutinibe, o INNO - 406 bem como outras drogas que atuam em alvos como as aurora-quinases ou inibidores de histona-deacetilases.

Resumo em Inglês:

Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a model of clinical and biological investigation that may be useful for other neoplastic diseases. The therapeutic response to imatinib as the front line therapy has changed concepts and procedures in CML and has created hope concerning new more potent drugs for this and other oncological diseases that have a similar mechanism of action. However, not all patients achieve this ideal situation. Thus, Baccarani et al. suggested that cases of failure of suboptimal response, as a precaution or in warning situations should be studied in order to develop differentiated new therapies earlier. Resistance to imatinib exists and may depend of several mechanisms. Delay in its use or the advanced phase of the disease are more frequently associated with imatinib resistance. In respect to the biological point of view, over expression of the BCR-ABL gene, additional genetics abnormalities and mutations that involve other regions of the molecule (P-Loop, A-Loop or kinase dominion) are the most important factors associated to imatinib resistance. Hence, new therapeutic options are necessary in order to overcome resistance and to act on other target cells. Currently, Dasatinib was approved in the US, Europe and Brazil. Nilotinib is in advanced phase III studies and was recently approved in the US. Both Dasatinib and Nilotinib have been approved for intolerant and refractory imatinib patients. Bosutinib, INNO - 406 as well as other TK, aurora kinase and histone deacetylase inhibitors are in clinical studies and probably will be available in the future.

Resumo em Português:

O imatinibe tem sido confirmado como terapia de primeira linha para a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) por apresentar respostas duradouras na maior parte dos pacientes, principalmente nos que se encontram em fase precoce da doença. Entretanto, resistência ou intolerância ao imatinibe podem ocorrer. A resistência ao imatinibe ocorre com muito mais freqüência em fases mais avançadas da doença, sendo a causa mais comum o desenvolvimento de mutações no sítio BCR-ABL. Em face deste problema, novos inibidores de tirosino quinase têm sido desenvolvidos, com maior potência, diminuindo assim a chance de desenvolvimento de resistência ao tratamento. O nilotinibe e o dasatinibe são dois exemplos de inibidores de segunda geração de tirosino quinase recentemente aprovados. Ambos têm demonstrado excelentes resultados em pacientes que desenvolvem resistência ou são intolerantes ao imatinibe.

Resumo em Inglês:

Despite the success with imatinib as the first choice treatment of chronic myeloid leukemia (CML), there is still a subset of patients that do not respond optimally to or are intolerant of this drug or lose response. Imatinib resistance can occur at any phase, but it is more frequent in advanced phases, with mutations in the BCR-ABL kinase domain being the most common mechanism of resistance. More potent tyrosine kinase inhibitors have been developed that can overcome resistance to imatinib. Nilotinib and dasatinib are good examples of new tyrosine kinase inhibitors that are available. With these new agents, patients who develop imatinib resistance or those unable to tolerate imatinib treatment can achieve significant clinical responses.

Resumo em Português:

A única terapia curativa para Leucemia Mielóide Crônica ainda é o transplante de células hematopoéticas progenitoras (TCHP); os atuais resultados com uso do imatinibe são suficientes para indicarmos o TCHP como um tratamento de segunda ou terceira linha. A decisão de realizar TCHP existe em uma variedade de momentos: falha em se conseguir remissão hemtológica, citogenética ou molecular, ou quando se perde a melhor resposta conseguida ou por progressão da doença para uma fase avançada. Há decisão também de como transplantar. Nesta revisão apontamos algumas destas decisões e as atuais controvérsias.

Resumo em Inglês:

Although the only curative therapy for chronic myeloid leukemia remains allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT), the results of imatinib in newly diagnosed patients are sufficiently impressive to have displaced allo-SCT to second or third-line treatment. Patients now arrive at a decision for transplantation in a variety of disease situations: failing to achieve certain hematological, cytogenetic and molecular remission by some pre-determined timepoint, having lost a previous best response or due to progression to an advanced phase. The decision is also how to transplant. In this review article, the evidence supporting some of these decisions and current controversies are discussed.

Resumo em Português:

O mesilato de imatinibe (MI) tornou-se o tratamento de primeira linha para os pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC). O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico tem sido utilizado como tratamento de salvamento para os pacientes que são intolerantes ao MI, falham na obtenção da resposta citogenética completa (RCC) ou recidivam. A primeira parte desta revisão discutirá a influência do uso do MI pré-transplante nos resultados do transplante e o impacto da resposta subótima, ou perda da resposta, na sobrevida após o transplante, nos pacientes em fase crônica. A segunda parte discutirá o manejo da recidiva pós-transplante. A infusão de linfócitos (DLI) tornou-se o tratamento de escolha para os pacientes que recidivam após o TCTH. A resposta ao DLI é dose dependente e a dose de células efetivas é influenciada pela quantidade, pela fase da recidiva e pelo grau de histocompatibilidade entre doador e receptor. O MI é agora uma alternativa ao DLI para a obtenção da remissão, sem o risco da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), e pode ser efetivo quando o DLI for ineficaz. O MI pode também ser utilizado em combinação com o DLI para aumentar as respostas. O MI é seguro e bem tolerado em combinação com o DLI. Os pacientes atingem a resposta molecular completa mais rápida, são capazes de parar o MI sem apresentar recidiva molecular e a sobrevida livre de doença é maior.

Resumo em Inglês:

Imatinib mesylate (IM) has become the first-line therapy for chronic myeloid leukemia (CML). Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is increasingly chosen as salvage therapy for patients who are intolerant of IM, fail to achieve a complete cytogenetic response (CCR) or relapse. The first part of this review will discuss the effect of prior exposure to IM on transplant outcomes and the impact of a poor or a loss of response at the time of transplantation on post-transplantation survival of patients who underwent transplantation in a chronic phase (CP). The second part will discuss the management of relapse disease after transplant. Donor lymphocyte infusion (DLI) has become the treatment of choice for patients who relapse. The response to DLI is dose-dependent and the effective cell dose is influenced by the quantity and phase of CML at relapse and degree of donor/recipient histocompatibility. IM is now an alternative to DLI as it can be used to achieve remission without graft-versus-host disease and may be effective when DLI has failed. It can also be used in combination with lower doses of DLI to maximize responses. IM is safe and well tolerated in combination with DLI, patients achieve molecular response more rapidly, are able to stop IM without recurrence of molecular disease and this treatment has a higher disease free survival rate after transplantation.

Resumo em Português:

O cromossomo Filadélfia (Ph1) é a alteração citogenética mais comum da Leucemia Linfoblástica Aguda do adulto (LLA). Esta alteração citogenética predomina nos adultos com mais de 50 anos e na LLA de origem na célula B, principalmente CD10 positiva. O diagnóstico requer a análise citogenética e a pesquisa do mRNA do gene BCR-ABL no sangue periférico ou na medula óssea. A LLA Ph1 apresenta uma sobrevida global em cinco anos inferior a 20% quando tratada com protocolos para LLA. Os poucos casos de cura ocorrem nos pacientes submetidos ao transplante alogênico de medula óssea (TMO). A adição do imatinibe à quimioterapia resultou em melhora na taxa de remissão completa, maior taxa de remissão molecular completa, maior número de pacientes aptos para realizar o TMO, uma maior sobrevida livre de eventos e maior sobrevida global, embora o tempo de seguimento seja ainda muito curto. Entretanto, a taxa de recaídas e o aparecimento de mutações do BCR-ABL resistentes ao imatinibe ainda são preocupantes. No futuro, novos inibidores de tirosina quinase poderão ser incorporados ao tratamento da LLA Ph1.

Resumo em Inglês:

The Philadelphia chromosome (Ph1) is the most frequent abnormality in acute adult lymphoblastic leukemia (ALL). Ph1 positive ALL is more frequent in over 50-year-old adults, in B-cell ALL and CD10-positive ALL. Diagnosis is based on the identification of the BCR-ABL gene mRNA in peripheral blood or bone marrow. The 5-year overall survival of patients with Ph1 positive ALL treated with chemotherapy alone is less than 20%. A few cases may be cured by allogeneic stem cell transplantation. The addition of imatinib to the chemotherapeutic treatment has resulted in more complete remissions, more complete molecular responses, more patients able to perform stem cell transplantation, better event-free survival and better overall survival, although the study follow-up period is very short so far. High relapse rates and the emergence of BCR-ABL mutants resistant to imatinib are still significant. In the future, newer tyrosine-kinase inhibitors may be added to the chemotherapy.

Resumo em Português:

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) constitui evento raro na infância, representando menos de 5% das leucemias nesta faixa etária. Caracteriza-se pela presença de um marcador citogenético específico, cromossomo Ph+, que é responsável por grande parte da etiopatogenia da doença. Possui, portanto, características clínicas e evolutivas que não diferem dos pacientes adultos. Sua abordagem terapêutica em pediatria é baseada principalmente na experiência obtida com os estudos em adultos. Tem no TMO sua única opção de tratamento curativo, sendo este mais efetivo em pacientes com doador aparentado compatível, realizado durante a fase crônica inicial da doença. A grande eficácia antileucêmica observada com o mesilato de imatinibe fez com que a droga fosse aprovada para uso pediátrico em pacientes intolerantes ou refratários ao interferon a, ou recidivados pós-transplante de medula óssea. Seu uso em pacientes pediátricos com LMC de diagnóstico recente, com doador disponível, tornou-se um grande dilema, não existindo até o momento um consenso em relação à melhor forma de se utilizar a droga ou, mesmo, se esta irá em algum momento substituir o TMO. Estudos mais concretos com um seguimento maior ainda necessitam ser realizados.

Resumo em Inglês:

Chronic myeloid leukemia (CML) is a rare event in childhood, comprising of less than 5% of all leukemia cases in this age group. CML is characterized by the presence of a specific molecular marker, the Ph+ chromosome, which is responsible for almost all etiopathogenesis, hence, it has clinical and course characteristics that do not differ from the adult population. In pediatrics the therapeutic approach is based mainly on the experience obtained with adult protocols. With bone marrow transplantation (BMT) being the only cure option, this procedure is more effective in patients with compatible related donors and performed during the initial chronic phase of the disease. The great anti-leukemic efficacy seen with imatinib mesylate was responsible for the approval of this drug in pediatric use for intolerant or refractory -interferon treated patients or relapsed patients after BMT. Currently, its use in pediatric patients with recently diagnosed CML, who have a compatible donor, has become a great dilemma. There is no agreement yet on which is the best way to use this drug or even whether it will ever replace BMT. Further studies with longer follow-up periods are still needed.

Resumo em Português:

O autor discute as limitações enfrentadas pelos centros de onco-hematologia nacionais na condução de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica e os problemas relacionados à implementação, custeio e avaliação de resultados dos programas de tratamento para esta enfermidade.

Resumo em Inglês:

This article discusses the limitations which Brazilian hematology-oncology centers face when conducting treatment programs for Chronic Myeloid Leukemia and the problems concerning their implementation, funding and quality assessment by National Health Organization.