Anais da Academia Brasileira de Ciências, Volume: 87, Issue: 2 Supplement, Published: 2015
  • Hot Topics in Biomedical Sciences Editorial Note

    CORDEIRO, YRAIMA; SCHUCK, PATRÍCIA F.
  • Disaggregases, molecular chaperones that resolubilize protein aggregates Articles

    Mokry, David Z.; Abrahão, Josielle; Ramos, Carlos H.I.

    Abstract in Portuguese:

    O processo de enovelamento é um evento importante para o tempo de vida de uma proteína, uma vez que é essencial para a função adequada da proteína e, por conseguinte, para a fisiologia celular. Enovelamento inadequado, ou mau enovelamento, pode não só conduzir à perda de função, mas também para a formação de agregados de proteína, uma associação insolúvel de polipeptídos que prejudicam a fisiologia celular, quer por si próprios ou no processo de formação. Vários processos biológicos têm evoluído para prevenir e eliminar a existência de agregados não funcionais e amiloidogênicos, uma vez que estão associados com várias patologias humanas. Chaperonas moleculares e proteínas de choque térmico são especializadas no controle de qualidade de proteínas na célula, especificamente, auxiliando o enovelamento correto, dissolução e remoção de agregados de proteína já formados. Esta última é uma função das 'disagregases', representadas principalmente pela subfamília ClpB/ Hsp104 de chaperonas moleculares, que são comuns em todos os organismos, mas, surpreendentemente, não possuem ortólogos no citosol de células de metazoários. Esta revisão tem como objetivo descrever as características das disagregases e discutir a função da Hsp104 de levedura, uma disagregase que também está envolvida na propagação e herança de príons.

    Abstract in English:

    The process of folding is a seminal event in the life of a protein, as it is essential for proper protein function and therefore cell physiology. Inappropriate folding, or misfolding, can not only lead to loss of function, but also to the formation of protein aggregates, an insoluble association of polypeptides that harm cell physiology, either by themselves or in the process of formation. Several biological processes have evolved to prevent and eliminate the existence of non-functional and amyloidogenic aggregates, as they are associated with several human pathologies. Molecular chaperones and heat shock proteins are specialized in controlling the quality of the proteins in the cell, specifically by aiding proper folding, and dissolution and clearance of already formed protein aggregates. The latter is a function of disaggregases, mainly represented by the ClpB/Hsp104 subfamily of molecular chaperones, that are ubiquitous in all organisms but, surprisingly, have no orthologs in the cytosol of metazoan cells. This review aims to describe the characteristics of disaggregases and to discuss the function of yeast Hsp104, a disaggregase that is also involved in prion propagation and inheritance.
  • Fungal colonization of the brain: anatomopathological aspects of neurological cryptococcosis Articles

    COLOMBO, ANA CAROLINE; RODRIGUES, MARCIO L.

    Abstract in Portuguese:

    Infecção do cérebro pelo fungo Cryptococcus neoformans resulta em um estimado de 500.000 mortes de pessoas por ano. A colonização do sistema nervoso central (SNC) pelo C. neoformans causa diversas síndromes clínicas que envolvem a interação de um número de componentes de fungo com distintas células do cérebro. Nesse artigo, nossa revisão da literatura confirmou a ideia de que a área de Cryptococcus está em rápida expansão, mas também sugeriu que os estudos sobre neuropatogênese ainda representam uma fração pequena da atividade de pesquisas básicas no campo. Nós, portanto, discutimos aspectos anatômicos e fisiológicos do cérebro durante a infecção pelo C. neoformans, além dos mecanismos pelos quais as células residentes do cérebro interagem com o fungo. Essa revisão sugere que esforços múltiplos são necessários para aprofundar o conhecimento sobre como o C. neoformans afeta as células do cérebro, para permitir a geração de novas ferramentas terapêuticas em futuro próximo.

    Abstract in English:

    Brain infection by the fungus Cryptococcus neoformans results in an estimated 500,000 human deaths per annum. Colonization of the central nervous system (CNS) by C. neoformans causes different clinical syndromes that involve interaction of a number of fungal components with distinct brain cells. In this manuscript, our literature review confirmed the notion that the Cryptococcus field is expanding rapidly, but also suggested that studies on neuropathogenesis still represent a small fraction of basic research activity in the field. We therefore discussed anatomical and physiological aspects of the brain during infection by C. neoformans, in addition to mechanisms by which brain resident cells interact with the fungus. This review suggests that multiple efforts are necessary to improve the knowledge on how C. neoformans affects brain cells, in order to enable the generation of new therapeutic tools in a near future.
  • The re-emergency and persistence of vaccine preventable diseases Articles

    BORBA, RODRIGO C.N.; VIDAL, VINÍCIUS M.; MOREIRA, LILIAN O.

    Abstract in Portuguese:

    A introdução da vacinação no mundo reduziu drasticamente a incidência de doenças causadas por bactérias e vírus patogênicos. Apesar das estratégias de vacinação de grande sucesso, o número de casos de doenças que podem ser prevenidas por vacinas tem aumentado na última década e algumas destas doenças permanecem endêmicas em diferentes países. Aqui discutimos alguns aspectos epidemiológicos e possíveis argumentos que possam explicar porque doenças da antiguidade como, sarampo, pólio, coqueluche, difteria e tuberculose, permanecem entre nós.

    Abstract in English:

    The introduction of vaccination worldwide dramatically reduced the incidence of pathogenic bacterial and viral diseases. Despite the highly successful vaccination strategies, the number of cases among vaccine preventable diseases has increased in the last decade and several of those diseases are still endemic in different countries. Here we discuss some epidemiological aspects and possible arguments that may explain why ancient diseases such as, measles, polio, pertussis, diphtheria and tuberculosis are still with us.
  • From Gene Targeting to Genome Editing: Transgenic animals applications and beyond Articles

    ROCHA-MARTINS, MAURÍCIO; CAVALHEIRO, GABRIEL R.; MATOS-RODRIGUES, GABRIEL E.; MARTINS, RODRIGO A.P.

    Abstract in Portuguese:

    RESUMO Tecnologias de modificação do genoma são ferramentas poderosas para a biologia molecular e áreas afins. Avanços na transgênese animal e em tecnologias de edição do genoma durante as últimas três décadas permitiram interrogar de modo sistemático a função de genes, o que pode ajudar a compreender como o genoma influencia a fisiologia celular. A engenharia genética através de recombinação homóloga (HR) tem sido o método padrão para modificar sequências genômicas. No entanto, métodos de edição do genoma por nucleases que foram desenvolvidos recentemente, como ZFN, TALEN e CRISPR/Cas, trouxeram novas perspectivas para pesquisa biomédica. Aqui, apresentamos uma breve perspectiva histórica de métodos de modificação do genoma com foco em modelos de camundongos transgênicos. Além disso, descrevemos como novas técnicas foram descobertas e aperfeiçoadas, apresentamos as mudanças de paradigma e discutimos suas limitações e aplicações para a investigação biomédica, bem como possíveis direções futuras.

    Abstract in English:

    ABSTRACT Genome modification technologies are powerful tools for molecular biology and related areas. Advances in animal transgenesis and genome editing technologies during the past three decades allowed systematic interrogation of gene function that can help model how the genome influences cellular physiology. Genetic engineering via homologous recombination (HR) has been the standard method to modify genomic sequences. Nevertheless, nuclease-guided genome editing methods that were developed recently, such as ZFN, TALEN and CRISPR/Cas, opened new perspectives for biomedical research. Here, we present a brief historical perspective of genome modification methods, focusing on transgenic mice models. Moreover, we describe how new techniques were discovered and improved, present the paradigm shifts and discuss their limitations and applications for biomedical research as well as possible future directions.
  • Prevalence and Fluconazole Susceptibility Profile of Candida spp. Clinical Isolates in a Brazilian Tertiary Hospital in Minas Gerais, Brazil Articles

    Neves-Junior, Athayde; Cartágenes-Pinto, Ana Carolina; Rocha, Débora A.S.; Sá, Leandro F. Reis de; Junqueira, Maria de Lourdes; Ferreira-Pereira, Antonio

    Abstract in Portuguese:

    A candidíase tem se tornado uma importante preocupação para a prática clínica, especialmente com o aumento da incidência de pacientes imunocomprometidos. Neste cenário, o desenvolvimento da resistência ao fluconazol se apresenta como um desafio ao tratamento dessas infecções oportunistas. O objetivo deste estudo consistiu em avaliar alguns aspectos epidemiológicos das infecções por Candida em um hospital universitário brasileiro, utilizando dados, anteriormente, indisponíveis. Nós observamos que 44% dos 93 isolados clínicos testados pertenciam à espécie Candida albicans e 56%, a espécies Candida não-albicans (principalmente Candida tropicalis e Candida glabrata). A maioria das cepas foi isolada de amostras de urina, onde C. albicans foi predominantemente detectada. 29 cepas apresentaram um fenótipo de resistência ao fluconazol e destas, 22 foram quimiosensibilizadas pelo FK506, um inibidor clássico dos transportadores ABC, envolvidos na resistência aos azóis. Estes dados sugerem a provável participação das bombas de efluxo nesse fenótipo de resistência. Nosso estudo ressalta a necessidade do desenvolvimento de medidas de controle efetivas para as infecções fúngicas, o uso racional de antifúngicos e o desenvolvimento de novas moléculas capazes de inibir o transporte ativo de antifúngicos.

    Abstract in English:

    Candidiasis has become an important concern for clinical practice, especially with the increasing incidence of immunocompromised patients. In this scenario, the development resistance to fluconazole presents a challenge for treating these opportunistic infections. The aim of this study was to evaluate some epidemiology features of Candidainfections in a Brazilian University Hospital using data, previously unavailable. We observed that 44% of the 93 clinical isolates tested, belonged to Candida albicansspecies and 56% belonged to non-Candida albicans species (mainly Candida tropicalis and Candida glabrata). Most strains were isolated from urine samples where C. albicans was predominantly detected. 29 strains presented a fluconazole resistance phenotype and of these, 22 were chemosensitised by FK506, a classical inhibitor of ABC transporters related to azoles resistance. These data suggest the probable role of efflux pumps in this resistance phenotype. Our study highlights the need for developing effective control measures for fungal infections, rational use of antifungal drugs and development of new molecules able to abrogate the active transport of antifungals.
  • The neurotoxic effects of vitamin A and retinoids Articles

    OLIVEIRA, MARCOS ROBERTO DE

    Abstract in Portuguese:

    A vitamina A (retinol) e seus congêneres - os retinoides - participam de um vasto número de eventos biológicos, como por exemplo, diferenciação, proliferação, sobrevivência, e morte da célula necessários para manter a homeostasia tecidual. Além disso, tais moléculas podem ser aplicadas como agentes terapêuticos no caso de algumas doenças, incluindo distúrbios dermatológicos, imunodeficiência, e câncer (principalmente, leucemia). Apesar disto, há um crescente corpo de evidências mostrando que doses de vitamina A que excedem as necessidades nutricionais podem levar a consequências negativas, incluindo disfunção do estado bioenergético, prejuízo redox, sinalização celular alterada, e morte ou proliferação celulares, dependendo do tipo celular. Neurotoxicidade tem sido demonstrada há bastante tempo como um possível efeito colateral do consumo inadvertido ou mesmo sob recomendação médica de vitamina A e de retinoides em doses moderadas e altas. No entanto, o mecanismo exato pelo qual tais moléculas exercem um papel neurotóxico ainda não é claro. Nesta revisão, dados recentes em relação aos achados moleculares associados com a neurotoxicidade relacionada à vitamina A são discutidos.

    Abstract in English:

    Vitamin A (retinol) and its congeners - the retinoids - participate in a panoply of biological events, as for instance cell differentiation, proliferation, survival, and death, necessary to maintain tissue homeostasis. Furthermore, such molecules may be applied as therapeutic agents in the case of some diseases, including dermatological disturbances, immunodeficiency, and cancer (mainly leukemia). In spite of this, there is a growing body of evidences showing that vitamin A doses exceeding the nutritional requirements may lead to negative consequences, including bioenergetics state dysfunction, redox impairment, altered cellular signaling, and cell death or proliferation, depending on the cell type. Neurotoxicity has long been demonstrated as a possible side effect of inadvertent consumption, or even under medical recommendation of vitamin A and retinoids at moderate to high doses. However, the exact mechanism by which such molecules exert a neurotoxic role is not clear yet. In this review, recent data are discussed regarding the molecular findings associated with the vitamin A-related neurotoxicity.
  • New approaches to the treatment of orphan genetic disorders: Mitigating molecular pathologies using chemicals Articles

    VELHO, RENATA V.; SPERB-LUDWIG, FERNANDA; SCHWARTZ, IDA V.D.

    Abstract in Portuguese:

    Com o avanço e a popularização de técnicas moleculares, a identificação de mutações genéticas que causam doenças aumentou drasticamente. Deste modo, o número de laboratórios disponíveis para investigar uma determinada doença e, consequentemente, o número de diagnósticos, aumentou ao longo do tempo. Embora seja necessário identificar mutações e fornecer diagnósticos, é crucial também desenvolver abordagens terapêuticas específicas baseadas nestas informações. Esta revisão tem como objetivo destacar os avanços recentes em terapias mutação-alvo com produtos químicos que mitiguem a patologia mutacional ao nível molecular, para doenças que, para a maior parte, não têm tratamento eficaz. Atualmente, existem várias estratégias sendo utilizadas para corrigir diferentes tipos de mutações, incluindo as seguintes: a identificação e caracterização de compostos readthroughtraducionais; redirecionamento de splicing mediado por oligonucleotídeos de sentido contrário; reparo por mismatch; e salto de exon. Estas terapias e outras abordagens são revistas neste artigo.

    Abstract in English:

    With the advance and popularization of molecular techniques, the identification of genetic mutations that cause diseases has increased dramatically. Thus, the number of laboratories available to investigate a given disorder and the number of subsequent diagnosis have increased over time. Although it is necessary to identify mutations and provide diagnosis, it is also critical to develop specific therapeutic approaches based on this information. This review aims to highlight recent advances in mutation-targeted therapies with chemicals that mitigate mutational pathology at the molecular level, for disorders that, for the most part, have no effective treatment. Currently, there are several strategies being used to correct different types of mutations, including the following: the identification and characterization of translational readthrough compounds; antisense oligonucleotide-mediated splicing redirection; mismatch repair; and exon skipping. These therapies and other approaches are reviewed in this paper.
  • Acute administration of fenproporex increased acetylcholinesterase activity in brain of young rats Articles

    TEODORAK, BRENA P.; FERREIRA, GABRIELA K.; SCAINI, GISELLI; WESSLER, LETÍCIA B.; HEYLMANN, ALEXANDRA S.; DEROZA, PEDRO; VALVASSORI, SAMIRA S.; ZUGNO, ALEXANDRA I.; QUEVEDO, JOÃO; STRECK, EMILIO L.

    Abstract in Portuguese:

    O femproporex é o segundo anorexígeno à base de anfetamina mais consumido no mundo; esse fármaco é rapidamente convertido in vivo em anfetamina e atua através do aumento dos níveis de dopamina na fenda sináptica. Considerando que os efeitos do femproporex sobre o Sistema Nervoso Central são ainda pouco conhecidos e que a acetilcolinesterase é uma enzima reguladora envolvida na transmissão colinérgica e que indiretamente pode modular a liberação de dopamina, o presente estudo investigou os efeitos da administração aguda de femproporex sobre a atividade da enzima acetilcolinesterase em cérebro de ratos jovens. Ratos Wistar machos jovens receberam uma única injeção de femproporex (6,25, 12,5 ou 25 mg/kg i.p.) ou veículo (Tween 80 2%). Duas horas após a injeção, os ratos foram mortos por decapitação e o cérebro foi removido para avaliação da atividade da acetilcolinesterase. Os resultados mostraram que a administração de femproporex aumentou a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo e córtex posterior, enquanto que no córtex pré-frontal, estriado e cerebelo a atividade da enzima não foi alterada. Em conclusão, o presente estudo demonstrou que a administração aguda de femproporex exerce um efeito no sistema colinérgico causando um aumento na atividade da acetilcolinesterase, de um modo dose dependente, no hipocampo e córtex posterior. Assim, sugere-se que o desequilíbrio na homeostase colinérgica pode ser considerado um importante mecanismo fisiopatológico subjacente ao dano cerebral observado em pacientes que utilizam anfetaminas, como o femproporex.

    Abstract in English:

    Fenproporex is the second most commonly amphetamine-based anorectic consumed worldwide; this drug is rapidly converted into amphetamine, in vivo, and acts by increasing dopamine levels in the synaptic cleft. Considering that fenproporex effects on the central nervous system are still poorly known and that acetylcholinesterase is a regulatory enzyme which is involved in cholinergic synapses and may indirectly modulate the release of dopamine, the present study investigated the effects of acute administration of fenproporex on acetylcholinesterase activity in brain of young rats. Young male Wistar rats received a single injection of fenproporex (6.25, 12.5 or 25mg/kg i.p.) or vehicle (2% Tween 80). Two hours after the injection, the rats were killed by decapitation and the brain was removed for evaluation of acetylcholinesterase activity. Results showed that fenproporex administration increased acetylcholinesterase activity in the hippocampus and posterior cortex, whereas in the prefrontal cortex, striatum and cerebellum the enzyme activity was not altered. In conclusion, in the present study we demonstrated that acute administration of fenproporex exerts an effect in the cholinergic system causing an increase in the activity of acetylcholinesterase in a dose-dependent manner in the hippocampus and posterior cortex. Thus, we suggest that the imbalance in cholinergic homeostasis could be considered as an important pathophysiological mechanism underlying the brain damage observed in patients who use amphetamines such as fenproporex.
  • Antioxidant, analgesic and anti-inflammatory effects of lavender essential oil Articles

    SILVA, GABRIELA L. DA; LUFT, CAROLINA; LUNARDELLI, ADROALDO; AMARAL, ROBSON H.; MELO, DENIZAR A. DA SILVA; DONADIO, MÁRCIO V.F.; NUNES, FERNANDA B.; AZAMBUJA, MARCOS S. DE; SANTANA, JOÃO C.; MORAES, CRISTINA M.B.; MELLO, RICARDO O.; CASSEL, EDUARDO; PEREIRA, MARCOS AURÉLIO DE ALMEIDA; OLIVEIRA, JARBAS R. DE

    Abstract in Portuguese:

    Diversos estudos têm investigado as propriedades antinociceptivas, imunomoduladoras e anti-inflamatórias dos compostos encontrados no óleo essencial de lavanda (OEL), contudo, até o momento, ainda faltam dados mais substanciais. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antinociceptivos do óleo essencial de lavanda. Para avaliação da atividade antioxidante foi realizado o ensaio de descoloração do radical 1,1-difenil-2-picrilhidrazil. A atividade anti-inflamatória foi testada utilizando dois modelos de inflamação aguda: indução de pleurisia por carragenina e edema de orelha induzido pela aplicação de óleo de cróton. A atividade antinociceptiva foi avaliada utilizando o modelo de dor provocada por formalina. OEL apresenta atividade antioxidante, sendo esta resposta dose-dependente. A resposta inflamatória provocada pela carragenina e pelo óleo de cróton foi reduzida com o pré-tratamento dos animais com OEL. No modelo de pleurisia, a droga usada como controle positivo, dexametasona, foi mais eficaz. Entretanto, no edema de orelha, o efeito antiedematogênico do óleo foi similar ao observado na dexametasona. No teste da formalina, o OEL inibiu consistentemente a nocicepção espontânea e apresentou efeito similar ao do tramadol. Os resultados deste estudo revelam a atividade (in vivo) analgésica e anti-inflamatória do OEL, demonstrando seu importante potencial terapêutico.

    Abstract in English:

    Several studies have investigated the antinociceptive, immunomodulatory and anti-inflammatory properties of compounds found in the lavender essential oil (LEO), however to date, there is still lack of substantial data. The objective of this study was to assess the antioxidant, anti-inflammatory and antinociceptive effects of lavender essential oil. The 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical decolorization assay was used for antioxidant activity evaluation. The anti-inflammatory activity was tested using two models of acute inflammation: carrageenan-induced pleurisy and croton oil-induced ear edema. The antinociceptive activity was tested using the pain model induced by formalin. LEO has antioxidant activity, which is dose-dependent response. The inflammatory response evoked by carrageenan and by croton oil was reduced through the pre-treatment of animals with LEO. In the pleurisy model, the drug used as positive control, dexamethasone, was more efficacious. However, in the ear swelling, the antiedematogenic effect of the oil was similar to that observed for dexamethasone. In the formalin test, LEO consistently inhibited spontaneous nociception and presented a similar effect to that of tramadol. The results of this study reveal (in vivo) the analgesic and anti-inflammatory activities of LEO and demonstrates its important therapeutic potential.
  • D-glyceric aciduria Articles

    DIMER, NÁDIA W.; SCHUCK, PATRÍCIA F.; STRECK, EMILIO L.; FERREIRA, GUSTAVO C.

    Abstract in Portuguese:

    Doenças hereditárias metabólicas são um grupo heterogêneo de doenças causadas por um defeito pontual no metabolismo celular, resultando no acúmulo de metabólitos intermediários tóxicos ou na falta de biomoléculas importantes para o funcionamento celular adequado. A acidúria D-glicérica é uma doença hereditária causada por uma deficiência na atividade da enzima glicerato 2-cinase, cujos mecanismos fisiopatológicos permanecem desconhecidos. Os principais sintomas clínicos e neurológicos observados nos pacientes afetados incluem encefalopatia progressiva, hipotonia, atraso mental e psicomotor, microcefalia, convulsões, atraso na fala, acidose metabólica e, inclusive, morte. Neste artigo de revisão discutiremos estes achados clínicos e bioquímicos, bem como o diagnóstico e tratamento de pacientes afetados, para ressaltar a importância de aumentar a conscientização sobre esta doença.

    Abstract in English:

    Inherited metabolic diseases are a heterogeneous group of diseases caused by a punctual defect in cell metabolism, resulting in the accumulation of toxic intermediate metabolites or in the lack of important biomolecules for adequate cell functioning. D-glyceric aciduria is an inherited disease caused by a deficiency of glycerate 2-kinase activity, whose pathophysiological mechanisms remain unknown. The main clinical and neurological symptoms seen in affected patients include progressive encephalopathy, hypotonia, psychomotor and mental retardation, microcephaly, seizures, speech delay, metabolic acidosis, and even death. In this review we shall discuss these clinical and biochemical findings, as well as diagnosis and treatment of affected patients in order to raise awareness about this condition.
  • Efficacy of Topical 5% Acyclovir-1% Hydrocortisone Cream (ME-609) for Treatment of Herpes Labialis: a systematic review Articles

    ROSA, MARIA INÊS DA; SOUZA, SUÉLI L.; FARIAS, BRUNA F. DE; PIRES, PATRÍCIA D.S.; DONDOSSOLA, EDUARDO R.; REIS, MARIA EDUARDA F. DOS

    Abstract in Portuguese:

    Realizamos uma revisão sistemática com o objetivo de verificar a eficácia do uso tópico de aciclovir 5% e Creme de hidrocortisona 1% em comparação com o grupo placebo para o tratamento herpes labial simplex. Realizamos uma pesquisa bibliográfica usando o Medline, Embase, BIOSIS, LILACS, Scopus, literatura cinza, Central de Registros de Ensaios Controlados Cochrane, o ISI Web of Science e IBECS do início de 1990 a junho de 2014. Nós relatamos os resultados usando risco relativo (RR) com intervalos de confiança de 95%. A pesquisa bibliográfica encontrou 180 publicações potencialmente relevantes. Buscas nas listas de referência encontraram mais duas citações. Entre esses estudos, dois foram considerados elegíveis para inclusão nesta revisão. Ambos os ensaios incluíram 1.213 pacientes. Uma metanálise desses estudos mostrou um RR = 0,77 (95% CI,70-0,86; p <0,001). Este resultado sugere que um tratamento precoce com a combinação de um antiviral e um esteróide é benéfico para o tratamento de herpes labial simplex.

    Abstract in English:

    We performed a systematic review with the objective of verifying the efficacy of topical use 5% Acyclovir-1% Hydrocortisone cream compared to the placebo group for herpes simplex labialis treatment. We performed a literature search using MEDLINE, Embase, BIOSIS, LILACS, Scopus, Grey literature, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the ISI Web of Science and IBECS from 1990 to June 2014. We reported the outcomes using relative risk (RR) with 95% confidence intervals. The literature search yielded 180 potentially relevant publications. Reviews of the reference lists yielded two further citations. Among these papers, two were considered eligible for inclusion in this review. Both trials included 1,213 patients. A meta-analysis of these studies showed a RR = 0.77, (95% CI 0.70-0.86; p<0.001).This result suggests that an early episodic treatment with the combination of an antiviral and a steroid is beneficial for herpes simplex labialis treatment.
  • Toxicological Evaluation of Anti-Scrapie Trimethoxychalcones and Oxadiazoles Articles

    FIGUEIREDO, CLAUDIA P.; FERREIRA, NATALIA C.; PASSOS, GISELLE F.; COSTA, ROBSON DA; NEVES, FERNANDA S.; MACHADO, CLARICE S.C.; MASCARELLO, ALESSANDRA; CHIARADIA-DELATORRE, LOUISE D.; NEUENFELDT, PATRÍCIA D.; NUNES, RICARDO J.; CORDEIRO, YRAIMA

    Abstract in Portuguese:

    Uma forma alterada da proteína prion celular, a PrPSc ou PrPRes, está envolvida na ocorrência das encefalopatias espongiformes transmissíveis. Nós sintetizamos e caracterizamos previamente compostos aromáticos que inibem o acúmulo da proteína prion resistente a proteases (PrPRes) em células infectadas com prion scrapie. Estes compostos pertencem a diferentes classes químicas, incluindo acilhidrazonas, chalconas e oxadiazóis. Alguns dos compostos ativos não apresentaram toxicidade para células de neuroblastoma em cultura e parecem apresentar propriedades de fármacos, uma vez que todos obedecem aos 5 quesitos da regra de Lipinski e apresentam perfil farmacocinético desejável, como predito in silico. Antes de avaliar a eficácia in vivodos compostos aromáticos em camundongos infectados com prion scrapie, é necessário estimar sua segurança em camundongos saudáveis. Neste trabalho nós utilizamos camundongos Suíços para avaliar o perfil de toxicidade aguda dos seis compostos mais promissores, as 2,4,5-trimetoxichalconas (J1, J8, J20 e J35) e os 1,3,4-oxadiazóis (Y13 e Y17). Administração oral em dose única (300 mg/kg) de J1, J8, J20, J35, Y13 e Y17 ou administração repetida via intraperitoneal (10 mg/kg, 3 vezes por semana, por 4 semanas) de J1, J8 e J35, não geraram toxicidade nos camundongos. Nós acreditamos fortemente que as trimetoxichalconas e os oxadiazóis investigados são compostos interessantes para serem futuramente avaliados in vivo contra as doenças causadas por prions.

    Abstract in English:

    An altered form of the cellular prion protein, the PrPSc or PrPRes, is implicated in the occurrence of the still untreatable transmissible spongiform encephalopathies. We have previously synthesized and characterized aromatic compounds that inhibit protease-resistant prion protein (PrPRes) accumulation in scrapie-infected cells. These compounds belong to different chemical classes, including acylhydrazones, chalcones and oxadiazoles. Some of the active compounds were non-toxic to neuroblastoma cells in culture and seem to possess drugable properties, since they are in agreement with the Lipinski´s rule of 5 and present desirable pharmacokinetic profiles as predicted in silico. Before the evaluation of the in vivo efficacy of the aromatic compounds in scrapie-infected mice, safety assessment in healthy mice is needed. Here we used Swiss mice to evaluate the acute toxicity profile of the six most promising anti-prionic compounds, the 2,4,5-trimethoxychalcones (J1, J8, J20 and J35) and the 1,3,4-oxadiazoles (Y13 and Y17). One single oral administration (300 mg/kg) of J1, J8, J20, J35, Y13 and Y17 or repeated intraperitoneal administration (10 mg/kg, 3 times a week, for 4 weeks) of J1, J8 and J35, did not elicit toxicity in mice. We strongly believe that the investigated trimethoxychalcones and oxadiazoles are interesting compounds to be further analyzed in vivo against prion diseases.
  • Mesenchymal stem cells for the treatment of neurodegenerative and psychiatric disorders Articles

    COLPO, GABRIELA D.; ASCOLI, BRUNA M.; WOLLENHAUPT-AGUIAR, BIANCA; PFAFFENSELLER, BIANCA; SILVA, EMILY G.; CIRNE-LIMA, ELIZABETH O.; QUEVEDO, JOÃO; KAPCZINSKI, FLÁVIO; ROSA, ADRIANE R.

    Abstract in Portuguese:

    Células tronco mesenquimais (CTMs) são células progenitoras multipotentes que têm a capacidade de se diferenciar em todas as linhagens de origem mesodérmica, como, cartilagem, ossos, e adipócitos. CTMs têm sido identificadas em diferentes fases do desenvolvimento, incluindo a idade adulta e em diferentes tecidos, tais como medula óssea, tecido adipose e cordão umbilical. Estudos recentes têm mostrado que as CTMs possuem a capacidade de migrar para locais de lesões. Nesse sentido, uma característica importante das CTMs são os seus efeitos imunomodulatórios e anti-inflamatórios. Por exemplo, há evidências que as CTMs podem regular o sistema imune por inibição da proliferação de células T e B. O interesse clínico no uso das CTMs tem aumentado consideravelmente nos últimos anos, especialmente devido às características ideais destas células para a medicina regenerativa. Terapias com CTMs têm mostrado resultados promissores em doenças neurodegenerativas, além de regular a inflamação, elas podem promover outros efeitos benéficos, tais como, crescimento neuronal, diminuição de radicais livres e reduzir a apoptose. No entanto, apesar de muitas pesquisas das CTMs em doenças neurodegenerativas, o mecanismo de ação das CTMs ainda não estão completamente esclarecidos, o que dificulta o desenvolvimento de tratamentos eficazes. Por outro lado, estudos em modelos de doenças psiquiátricas são escassos, apesar dos resultados promissores utilizando terapias com CTMs nesta área.

    Abstract in English:

    Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitor cells that have the capacity to differentiate into all lineages of mesodermal origin, e.g., cartilage, bone, and adipocytes. MSCs have been identified at different stages of development, including adulthood, and in different tissues, such as bone marrow, adipose tissue and umbilical cord. Recent studies have shown that MSCs have the ability to migrate to injured sites. In this regard, an important characteristic of MSCs is their immunomodulatory and anti-inflammatory effects. For instance, there is evidence that MSCs can regulate the immune system by inhibiting proliferation of T and B cells. Clinical interest in the use of MSCs has increased considerably over the past few years, especially because of the ideal characteristics of these cells for regenerative medicine. Therapies with MSCs have shown promising results neurodegenerative diseases, in addition to regulating inflammation, they can promote other beneficial effects, such as neuronal growth, decrease free radicals, and reduce apoptosis. Notwithstanding, despite the vast amount of research into MSCs in neurodegenerative diseases, the mechanism of action of MSCs are still not completely clarified, hindering the development of effective treatments. Conversely, studies in models of psychiatric disorders are scarce, despite the promising results of MSCs therapies in this field as well.
  • Neutrotoxic effects of fructose administration in rat brain: implications for fructosemia Articles

    Macongonde, Ernesto A.; Costa, Naithan L.F.; Ferreira, Bruna K.; Biella, Mairis S.; Frederico, Marisa J.S.; Oliveira, Marcos R. de; Ávila Júnior, Silvio; Silva, Fátima R.M.B.; Ferreira, Gustavo C.; Streck, Emilio L.; Schuck, Patrícia F.

    Abstract in Portuguese:

    Frutose se acumula em tecidos e líquidos corporais de pacientes afetados por intolerância hereditária à frutose (HFI), doença causada pela deficiência da aldolase B. Nós investigamos o efeito da administração aguda de frutose sobre o perfil bioquímico e as atividades das enzimas do ciclo de Krebs em córtex cerebral de ratos jovens. Os ratos receberam uma administração subcutânea de NaCl (0,9 %; grupo controle) ou solução de frutose (5 μmol/g; grupo tratado). Doze ou 24 horas após a administração, os animais sofreram eutanásia e os córtices cerebrais foram isolados. Também foram coletados sangue periférico (para obtenção de soro) e líquido cefalorraquidiano (LCR) dos animais. Foi observado que os níveis de albumina diminuíram e os níveis de colesterol aumentaram no LCR dos animais 12 horas após a administração de frutose. Adicionalmente, os níveis séricos de lactato aumentaram 12 h após a administração, em comparação como grupo controle. Além disso, a atividade da malato desidrogenase aumentou no córtex cerebral do grupo tratado 24 h após administração deste carboidrato. No presente trabalho, demonstramos que a administração de frutose altera parâmetros bioquímicos em LCR e soro, bem como parâmetros bioenergéticos em córtex cerebral. Tais achados sugerem um papel para a frutose nas alterações cerebrais encontradas em pacientes com HFI.

    Abstract in English:

    Fructose accumulates in tissue and body fluids of patients affected by hereditary fructose intolerance (HFI), a disorder caused by the deficiency of aldolase B. We investigated the effect of acute fructose administration on the biochemical profile and on the activities of the Krebs cycle enzymes in the cerebral cortex of young rats. Rats received a subcutaneous injection of NaCl (0.9 %; control group) or fructose solution (5 μmol/g; treated group). Twelve or 24 h after the administration, the animals were euthanized and the cerebral cortices were isolated. Peripheral blood (to obtain the serum) and cerebral spinal fluid (CSF) from the animals were also collected. It was observed that albumin levels were decreased and cholesterol levels were increased in CSF of animals 12 h after the administration of fructose. In addition, serum lactate levels were increased 12 h after the administration, as compared to control group. Furthermore, malate dehydrogenase activity was increased in cerebral cortex from treated group 24 h after the administration of this carbohydrate. Herein we demonstrate that fructose administration alters biochemical parameters in CSF and serum and bioenergetics parameters in the cerebral cortex. These findings indicate a possible role of fructose on brain alterations found in HFI patients.
  • Alzheimer´s Disease associated with Psychiatric Comorbidities Articles

    Garcez, Michelle L.; Falchetti, Ana Carolina B.; Mina, Francielle; Budni, Josiane

    Abstract in Portuguese:

    A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e tornou-se um grave problema de saúde pública. Estima-se que, globalmente, 35,6% das pessoas têm alguma forma de demência. Este número deverá duplicar até 2030 e, possivelmente, até mesmo triplicar até 2050. A doença está associada com déficits na cognição / memória e uma redução da capacidade em lidar com a vida cotidiana. Além disso, os pacientes podem experimentar alterações comportamentais, tais como alterações de humor, depressão e alucinações. Portanto, é comum encontrar a presença de comorbidades neuropsiquiátricas tais como depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar durante o curso do desenvolvimento da DA. Estes distúrbios podem tornar-se graves o suficiente para interferir com o funcionamento diário dos pacientes, e podem piorar o curso da doença. No entanto, pouco se conhece sobre a relação causal entre comorbidades psiquiátricas e a DA, ou as razões para a predisposição de alguns indivíduos a tais transtornos. Portanto, o objetivo desta revisão é esclarecer a relação causal entre depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar com a DA.

    Abstract in English:

    Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia and has become a severe public health issue. It is estimated that globally, 35.6% of people have some form of dementia. This number is expected to double by 2030, and possibly even triple by 2050. The disease is associated with deficits in cognition/memory and a reduced ability in coping with everyday life. Moreover, patients can experience behavioral alterations such as mood swings, depression and hallucinations. Therefore, it is common to find the presence of neuropsychiatric comorbidities such as depression, schizophrenia and bipolar disorder during the course or development of AD. These disorders can become severe enough to interfere with the patients daily functioning, and can worsen the course of the disease. However, little is known about the causal relationship between psychiatric comorbidities and AD, or the reasons for the predisposition of some individuals to such disorders. Therefore, the purpose of this review is to clarify the causal relationship between depression, schizophrenia and bipolar disorder with AD.
  • Effects of omega-3 supplementation on interleukin and neurotrophin levels in an animal model of schizophrenia Articles

    ZUGNO, ALEXANDRA I.; CANEVER, LARA; MASTELLA, GUSTAVO; HEYLMANN, ALEXANDRA S.; OLIVEIRA, MARIANA B.; STECKERT, AMANDA V.; CASTRO, ADALBERTO A.; PIZZOL, FELIPE DAL; QUEVEDO, JOÃO; GAMA, CLARISSA S.

    Abstract in Portuguese:

    RESUMO Novos estudos sugerem que os ácidos graxos poliinsaturados, como o ômega-3, podem reduzir os sintomas da esquizofrenia. O presente estudo avaliou o efeito preventivo do ômega-3 sobre os níveis de interleucinas (IL) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em cérebros de ratos jovens submetidos a um modelo de esquizofrenia. O tratamento foi feito por 21 dias, iniciando no 30º dia de vida dos animais. Depois de 14 dias de tratamento com ômega-3 ou veículo, um tratamento concomitante com salina ou ketamina (25 mg/kg) foi iniciado e mantido até o último dia do experimento. No cortex pré-frontal dos ratos, os níveis de BDNF diminuíram em 1 h e 24 h depois da última administração de ketamina enquanto que o grupo administrado com ketamina e ômega-3 mostrou uma diminuição nos níveis de BDNF somente após as 24 h. Em contraste, ambas as intervenções induziram respostas similares quanto aos níveis de IL-1β e IL6. Esses achados sugerem que a similaridade nos níveis de IL-1β e IL6 em nossos grupos de experimento é devida ao mecanismo de ação da ketamina sobre o sistema imune. Mais estudos são necessários para explicar essa patologia. Em conclusão, de acordo com estudos prévios e considerando o atual estudo, nós sugerimos que o ômega-3 tem um papel profilático no desenvolvimento de sintomas associados à esquizofrenia.

    Abstract in English:

    ABSTRACT New studies suggest that polyunsaturated fatty acids, such as omega-3, may reduce the symptoms of schizophrenia. The present study evaluated the preventive effect of omega-3 on interleukines (IL) and neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the brains of young rats subjected to a model of schizophrenia. Treatment was performed over 21 days, starting on the 30th day of rat's life. After 14 days of treatment with omega-3 or vehicle, a concomitant treatment with saline or ketamine (25 mg/kg) was started and maintained until the last day of the experiment. BDNF levels in the rat's prefrontal cortex were decreased at 1 h and 24 h after the last administration of ketamine, whereas the group administered with ketamine and omega-3 showed a decrease in BDNF levels only after 24 h. In contrast, both interventions induced similar responses in levels of IL-1β and IL6. These findings suggest that the similarity of IL-1β and IL6 levels in our experimental groups is due to the mechanism of action of ketamine on the immune system. More studies have to be carried out to explain this pathology. In conclusion, according to previous studies and considering the current study, we could suggest a prophylactic role of omega-3 against the outcome of symptoms associated with schizophrenia.
  • Effects of primaquine and chloroquine on oxidative stress parameters in rats Articles

    GIOVANELLA, FRANCIANNE; FERREIRA, GABRIELA K.; PRÁ, SAMIRA D.T. DE; CARVALHO-SILVA, MILENA; GOMES, LARA M.; SCAINI, GISELLI; GONÇALVES, RENATA C.; MICHELS, MONIQUE; GALANT, LETÍCIA S.; LONGARETTI, LUIZA M.; DAJORI, ANA LUIZA; ANDRADE, VANESSA M.; DAL-PIZZOL, FELIPE; STRECK, EMILIO L.; SOUZA, RENAN P. DE

    Abstract in Portuguese:

    A primaquina e cloroquina são utilizadas para o tratamento da malária; evidências da literatura sugerem que estes fármacos podem induzir o estresse oxidativo. Neste estudo investigou-se os efeitos da primaquina e cloroquina sobre danos oxidativo e ao DNA no cérebro, fígado e rim de ratos após 7, 14 e 21 dias de administração. Nossos resultados demonstraram que a primaquina causou dano ao DNA no cérebro após 7, 14 e 21 dias, e no fígado após 7 e 14 dias. Além disso, a primaquina aumentou os níveis de TBARS no rim e a carbonilação de proteínas no cérebro após 14 dias, e diminuiu a carbonilação de proteínas no fígado após 7 dias. Enquanto que a cloroquina causou dano ao DNA no rim após 7 e 14 dias, e no fígado e cérebro após 14 e 21 dias, aumentou os níveis de TBARS após 7 dias no rim, e reduziu os níveis de TBARS no cérebro após 21 dias. Além disso, diminuiu a carbonilação de proteínas no fígado após 7 e 14 dias, e no cérebro após 7 e 21 dias. Entretanto, o tratamento com cloroquina durante 14 dias aumentou a carbonilação de proteínas no cérebro e rim. Em conclusão, estes resultados mostraram que o tratamento prolongado com antimaláricos pode afetar adversamente o DNA.

    Abstract in English:

    Primaquine and chloroquine are used for the treatment of malaria; evidence from the literature suggests that these drugs may induce oxidative stress. In this study we investigated the effects of primaquine and chloroquine on oxidative damage and DNA damage in brain, liver and kidney of rats after 7, 14 and 21 days of administration. Our results demonstrated that primaquine causes DNA damage in brain after 7, 14 and 21 days, and in liver after 7 and 14 days. Moreover, primaquine increases TBARS levels in the kidney and protein carbonyls in the brain after 14 days, and decreases protein carbonyls in the liver after 7 days. Whereas chloroquine causes DNA damage in the kidney after 7 and 14 days, and in the liver after 14 and 21 days, increases TBARS levels in the kidney after 7 days, and decreases TBARS levels in the brain after 21 days. Moreover, decreases protein carbonyls in the liver after 7 and 14 days, and in the brain after 7 and 21 days. However, chloroquine treatment for 14 days increases protein carbonyls in the brain and kidney. In conclusion, these results showed that prolonged treatment with antimalarial may adversely affect the DNA.
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