Troponina cardiaca T para estratificación de riesgo en la insuficiencia cardiaca crónica descompensada

Resúmenes

FUNDAMENTO: As troponinas cardíacas são marcadores altamente sensíveis e específicos de lesão miocárdica. Esses marcadores foram detectados na insuficiência cardíaca (IC) e estão associadas com mau prognóstico. OBJETIVO: Avaliar a relação da troponina T (cTnT) e suas faixas de valores com o prognóstico na IC descompensada. MÉTODOS: Estudaram-se 70 pacientes com piora da IC crônica que necessitaram de hospitalização. Na admissão, o modelo de Cox foi utilizado para avaliar as variáveis capazes de predizer o desfecho composto por morte ou re-hospitalização em razão de piora da IC durante um ano. RESULTADOS: Durante o seguimento, ocorreram 44 mortes, 36 re-hospitalizações por IC e 56 desfechos compostos. Na análise multivariada, os preditores de eventos clínicos foram: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confiança (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) e sódio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaliar a relação entre a elevação da cTnT e o prognóstico na IC descompensada, os pacientes foram estratificados em três grupos: cTnT-baixo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediário (cTnT > 0,020 e < 0,100 ng/ml, n = 36) e cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). As probabilidades de sobrevida e sobrevida livre de eventos foram: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), e 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente. CONCLUSÃO: A elevação da cTnT está associada com mau prognóstico na IC descompensada, e o grau dessa elevação pode facilitar a estratificação de risco.

Insuficiência cardíaca congestiva; prognóstico; troponina T; sódio

BACKGROUND: The cardiac troponins are highly sensitive and specific markers of myocardial injury. They have been detected in heart failure (HF) and are associated with a bad prognosis. OBJECTIVE: To evaluate the association of cardiac troponin T (cTnT) and its ranges with prognosis in decompensated HF. METHODS: A total of 70 patients with chronic HF worsening that needed hospitalization were studied. Cox model was used to evaluate the variables at admission capable of predicting the combined outcome that consisted of death or re-hospitalization due to HF worsening during a 1-year follow-up. RESULTS: During the follow-up, there were 44 deaths, 36 re-hospitalizations due to HF and 56 combined outcomes. At the multivariate analysis, the predictors of clinical events were the cTnT (cTnT >0.100 ng/mL; hazard ratio [HR] 3.95 95% confidence interval [CI]: 1.64-9.49, p = 0.002), left ventricular end diastolic diameter (LVDD >70 mm; HR 1.92, 95%CI: 1.06-3.47, p = 0.031) and serum sodium (Na <135 mEq/L; HR 1.79, 95%CI: 1.02-3.15, p = 0.044). To evaluate the association between the cTnT increase and the prognosis in decompensated HF, the patients were stratified in three groups: low-cTnT (cTnT <0.020 ng/ml, n = 22), intermediate-cTnT (cTnT >0.020 and <0.100 ng/ml, n = 36), and high-cTnT (cTnT >0.100 ng/ml, n = 12).The probabilities of survival and event-free survival were 54.2%, 31.5%, 16.7% (p = 0.020) and 36.4%, 11.5%, 8.3% (p = 0.005), respectively. CONCLUSION: The increase in cTnT is associated with a bad prognosis in decompensated HF and the degree of this increase can help the risk stratification.

Heart failure, congestive; prognosis; troponin T; sodium

ARTÍCULO ORIGINAL

Troponina cardiaca T para estratificación de riesgo en la insuficiencia cardiaca crónica descompensada

Carlos Henrique Del Carlo^I; Antonio Carlos Pereira-Barretto^I; Célia Maria Cassaro-Strunz^I; Maria do Rosário Dias de Oliveira Latorre^II; Múcio Tavares de Oliveira Junior^I; José Antonio Franchini Ramires^I

^IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^IIDepartamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Las troponinas cardíacas son marcadores altamente sensibles y específicos de lesión miocárdica. Se las detectaron en la insuficiencia cardiaca (IC) y están asociadas con mal pronóstico.

OBJETIVO: Evaluar la relación de la troponina T (cTnT) y sus franjas de valores con el pronóstico en la IC descompensada.

MÉTODOS: Se estudiaron a 70 pacientes con empeoramiento de la IC crónica que necesitaron hospitalización. Al ingreso, se empleó el modelo de Cox para evaluar las variables capaces de predecir el desenlace conformado por muerte o rehospitalización en razón de empeoramiento de la IC durante un año.

RESULTADOS: Durante el seguimiento, ocurrieron 44 muertes, 36 rehospitalizaciones por IC y 56 desenlaces compuestos. En el análisis multivariado, los predictores de eventos clínicos fueron: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confianza (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (DDVI >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) y sodio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaluar la relación entre la elevación de la cTnT y el pronóstico en la IC descompensada, se dividieron a los pacientes en tres grupos: cTnT-bajo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediario (cTnT > 0,020 y < 0,100 ng/ml, n = 36) y cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). Las probabilidades de sobrevida y sobrevida libre de eventos fueron: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), y 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente.

CONCLUSÃO: La elevación de la cTnT está asociada con mal pronóstico en la IC descompensada, y el grado de esa elevación puede facilitar la estratificación de riesgo.

Palabras clave: Insuficiencia cardiaca congestiva, pronóstico, troponina T, sodio.

Introducción

La insuficiencia cardiaca (IC) representa un importante problema de salud pública en la sociedad moderna, en razón de su creciente incidencia y prevalencia, la baja sobrevida y la sobrecarga económica causada por hospitalizaciones prolongadas y repetidas^1-3. Por lo tanto, identificar pacientes con peor pronóstico es esencial para que se destine apropiadamente los recursos de salud, así como también se planifique nuevas investigaciones y estrategias terapéuticas a fin de mejorar los cuidados al paciente y los resultados de esa enfermedad maligna y debilitante.

Las troponinas cardiacas son biomarcadores altamente sensibles y específicos de lesión miocárdica, los cuales se utilizan ampliamente para la estratificación de riesgo en los síndromes coronarios agudos⁴. Missov et al.⁵ detectaron las troponinas en los pacientes con IC avanzada, lo que ha atraído el interés de los médicos con el propósito de evaluación pronóstica. Muchos indicadores pronósticos han sido descritos en los pacientes con IC compensada y descompensada^6-10, y diversos estudios suelen enfocar la relación entre la elevación de las troponinas y el pronóstico en la IC, los cuales muestran asociación con peores resultados clínicos^11-22. Aunque las directrices actuales para el tratamiento de la IC descompensada recomienden el análisis rutinario de las troponinas en esa situación, no existen indicaciones de como se deberían interpretar dichos marcadores en la conducta del paciente²³.

La utilización de las troponinas para estratificación de riesgo en la IC descompensada puede mejorar los cuidados del paciente por la identificación de aquellos con peor pronóstico. De esa manera, el objetivo de este estudio fue evaluar el valor pronóstico de los niveles de cTnT y la relación de las franjas de valores de ese marcador, en una cohorte de pacientes hospitalizados con IC crónica descompensada, con relación a los resultados clínicos en un año.

Métodos

Población estudiada

Se estudiaron a 70 pacientes con IC prospectivamente admitidos en el departamento de emergencia del Instituto do Coração (InCor-HCFMUSP), que necesitaron de hospitalización a causa de la descompensación de los síntomas de IC y de la clase funcional de la NYHA, entre enero y septiembre de 1999. El estudio incluyó a 62 pacientes que participaron en una publicación previa¹⁷.

Los métodos del estudio fueron previamente publicados¹⁷, sin embargo, en resumen, los pacientes con IC crónica descompensada fueron elegibles para este estudio si no tuvieran historia reciente de infarto agudo del miocardio, angina inestable o cirugía en los últimos 30 días. También se excluyeron del estudio a pacientes con enfermedad renal crónica, infección, hipertensión arterial no-controlada, arritmia aguda o miocarditis activa. Se colectaron muestras de sangre de los pacientes incluidos en el estudio para evaluación laboratorial y determinación de las concentraciones séricas de la troponina cardiaca T (cTnT) y de la creatina quinasa fracción MB masa (CK-MB masa). Se analizaron los niveles de cTnT y CKMB-masa al final del estudio, y los pacientes recibieron los cuidados convencionales para el tratamiento de la IC descompensada, sin que los médicos supieran previamente de los niveles séricos de esos marcadores.

El presente estudio está de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. La Comisión de Ética en Investigación del InCor-HCFMUSP aprobó el protocolo del estudio, y todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento libre para participar en este estudio.

Desenlaces clínicos y seguimiento de los pacientes

El desenlace primario de este estudio estaba compuesto por muerte o necesidad de rehospitalización en razón de un nuevo episodio de descompensación de la IC durante un año de seguimiento (evento clínico). Se siguió la población estudiada con contactos a cada 3 meses para determinación del estado vital de los pacientes. El modo de muerte se clasificó como muerte por falla de bomba, infarto de miocardio o muerte súbita.

Análisis de los niveles de troponina cardiaca T y creatina quinasa fracción MB masa

Las muestras de sangre para determinarse los niveles de cTnT y CK-MB masa se obtuvieron al ingreso hospitalario (mediana: 3 días; intercuartil: de 2 a 4 días). Se cuantificó la cTnT con un inmunoensayo de tercera generación (Elecsys^® Troponin T STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). El límite inferior de detección es de 0,010 ng/ml, y se consideraron como cero los niveles de cTnT inferiores a ese límite de detección. Se analizaron los niveles séricos de CK-MB masa por medio de un otro inmunoensayo (Elecsys^® CK-MB STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). Ese ensayo tiene un límite de detección de 0,1 ng/ml, con variación de referencia de 0 a 5,0 ng/ml.

Análisis estadístico

Las comparaciones entre las variables continuas se analizaron con la prueba U de Mann-Whitney. La prueba Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher se llevaron a cabo para evaluar las variables categóricas.

Para estimar la probabilidad de eventos clínicos en cuanto a las franjas de elevación de la cTnT, durante el período de un año de seguimiento (desenlace primario), se dividieron retrospectivamente a los pacientes en grupos basados en los niveles de cTnT. El grupo cTnT-bajo se definió con base en el valor del punto de corte inferior al nivel determinado por la curva ROC (receiver operating characteristic). Se eligió el nivel de cTnT > 0,100 ng/ml para definir el grupo cTnT-alto. Se definió el grupo cTnT-intermediario teniendo en cuenta niveles de cTnT superiores al punto de corte y < 0,100 ng/ml. Los tests de Kruskal-Wallis y la prueba Chi-cuadrado se llevaron a cabo para comparar las características entre los grupos cTnT (baja, intermediaria y alta). Las probabilidades de sobrevida y sobrevida libre de eventos estratificadas para los grupos cTnT se las estimaron mediante el método de Kaplan-Meier.

Los análisis de regresión univariada y multivariada para los predictores del desenlace primario se realizaron por medio del método de los riesgos proporcionales de Cox. Las variables con p < 0,200 en el análisis univariado se las seleccionaron para el modelo multivariado. El modelo final se construyó con el procedimiento stepwise forward y incluyó solamente las variables con p < 0,050. Se realizaron todos los análisis estadísticos con el software SPSS, y el valor de p < 0,050 se consideró como estadísticamente significativo.

Resultados

Características basales y resultados

Las características basales de la población estudiada están presentadas en la Tabla 1. El seguimiento fue completo en todos los pacientes con mediana de 262 días (variación: de 3 a 393 días). Durante el seguimiento, ocurrieron 44 muertes (62,9%), 36 rehospitalizaciones (51,4%) en razón de la IC, 56 desenlaces (80,0%) compuestos por muerte o rehospitalización (evento clínico) y 2 (2,9%) transplantes cardiacos. La figura 1 revela la historia natural de la IC con relación a los eventos analizados durante el seguimiento. Los pacientes que presentaron eventos clínicos eran más hipotensos, tenían ventrículo izquierdo más dilatado, presentaban niveles bajos de sodio sérico, necesitaron administración de inotrópicos endovenosos (dobutamina) con más frecuencia y tenían tendencia a niveles más elevados de cTnT.

Detección de la troponina cardiaca T y pronóstico en la insuficiencia cardiaca crónica descompensada

Se detectaron niveles elevados de cTnT (> 0,010 ng/ml) en 58 pacientes (82,9%) con IC descompensada, y 12 individuos (17,1%) presentaron niveles de cTnT > 0,100 ng/ml. La concentración promedio de ese marcador fue de 0,062 ± 0,089 ng/ml. La Tabla 2 presenta la concentración promedio de la cTnT y la variación (mínimo - máximo) según la etiología de la IC. El área bajo la curva ROC fue de 0,66 e identificó un nivel de corte para la cTnT > 0,020 ng/ml, para predicción de eventos clínicos (sensibilidad = 0,76, especificidad = 0,62). Cuando se estratificó a los pacientes tomando como base ese punto de corte, se observaron mayores tasas de eventos clínicos y muerte entre aquellos con niveles de cTnT > 0,020 ng/ml (fig. 2).

Para evaluar la relación entre las franjas de elevación de la cTnT y su valor pronóstico, se dividió de modo retrospectivo a la población estudiada en tres grupos basados en los niveles de cTnT previamente descritos. Se observó una progresiva y significativa disminución en la sobrevida y sobrevida libre de eventos (fig. 3 y 4), con el aumento de los niveles de cTnT. Las probabilidades cumulativas de sobrevida y sobrevida libre de eventos en los grupos cTnT bajo, intermediario y alto fueron, respectivamente, de: 54,2%, 31,5% y 16,7% (p = 0,020), y 36,4%, 11,5% y 8,3% (p = 0,005).

En el análisis multivariado (tab. 3), los predictores independientes de eventos clínicos, considerando solamente las variables clínicas y laboratoriales de presentación de los pacientes, fueron: niveles elevados de cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) = 3,95, intervalo de confianza (IC) de 95% = 1,64 - 9,49; p = 0,002), diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo aumentado (DDVI > 70 mm; HR = 1,92, IC 95% = 1,06 - 3,47; p = 0,031) y niveles de sodio sérico bajos (Na <135 mEq/l; HR = 1,79, IC 95% = 1,02 - 3,15; p = 0,044). Cuando la necesidad de utilización de dobutamina se introdujo en el análisis multivariado, los predictores independientes de eventos clínicos fueron la dobutamina (HR = 2,33; IC 95% = 1,27 - 4,26; p = 0,006) y la troponina T > 0,100 ng/ml (HR = 3,07; IC 95% = 1,30 - 7,28; p = 0,001). No observamos ninguna diferencia en los niveles de cTnT entre los pacientes que recibieron y aquellos que no recibieron dobutamina durante la hospitalización (0,062 ± 0,094 vs. 0,062 ± 0,084 ng/mL, p = 0,094). En el análisis final (tab. 3), consideramos solamente las variables clínicas y laboratoriales al ingreso de los pacientes para fines de estratificación de riesgo.

En la comparación de las características clínicas entre los tres grupos de pacientes en relación con los niveles de cTnT (tab. 4), los pacientes del grupo cTnT-alto tenian tendencia a presentar edad promedio mayor (p = 0,071); presentaban etiología isquémica (p = 0,004) con más frecuencia; tenían historia previa de infarto agudo de miocardio (p = 0,001) y menores tasas de filtración glomerular estimada (p = 0,010).

Discusión

Este estudio evidenció que se detectó la cTnT en aproximadamente el 83% de los pacientes con IC crónica descompensada y fue un predictor independiente para eventos clínicos a largo plazo. También fue posible revelar que el grado de elevación de la cTnT fue útil en la estratificação del pronóstico en un año de estes pacientes, en tres grupos de riesgo, basados en los niveles de cTnT: bajo (cTnT < 0,020 ng/ml), intermediario (cTnT > 0,020 ó < 0,100 ng/ml) y alto (cTnT > 0,100 ng/ml).

Las troponinas son biomarcadores confiables y ampliamente utilizados para detección de lesión miocárdica; además de ello, diversos estudios^11-22 han asociado la presencia de esos marcadores con resultados adversos en la IC. En este estudio, la lesión celular miocárdica mínima, detectada por medio de la liberación de la cTnT, estaba asociada con mal pronóstico en la IC. Todavía fue posible observar un aumento progresivo en el riesgo de muerte y eventos clínicos con la elevación de los niveles de la cTnT. Ya se había relatado esa relación para la troponina cardiaca I²².

Otros autores han descrito diferentes puntos de corte para predicción de eventos adversos para las troponinas en la IC, variando de 0,02 a 0,1 ng/ml para la troponina T^{11,13-15,18-21}, y de 0,04 a 0,5 ng/ml para la troponina I^12,16,22. En tres publicaciones^13,18,19, fue descrito el mismo punto de corte observado en el presente estudio.

El mecanismo por el cual se liberan las troponinas en IC no está completamente comprendido, sin embargo existen diversos factores que pueden explicar la detecção de esos biomarcadores en esa situación clínica. El proceso fisiopatológico responsable de la destrución del aparato contráctil en la progresión de la IC para el estádio terminal puede ser responsable de la liberación de las troponinas²⁴, a saber: remodelación ventricular, apoptosis, disfunción endotelial, alteraciones en la microcirculación coronaria, episódios recurrentes de isquemia o infarto. Además de ello, el aumento de la precarga y el acortamiento del tiempo de perfusión diastólica, los cuales son comúnmente observados en los pacientes con IC descompensada, facilitan la degradación de la troponina I, y ese achado probablemente también puede ser válido para la cTnT. El estiramiento de los cardiomiocitos, por el aumento de la precarga, y la activación de proteasas endógenas conllevando a la degradación de la troponina I parecen estar relacionados con la isquemia de las capas más internas de la pared del miocardio^25,26. Observamos la presencia de niveles aumentados de cTnT (> 0,01 ng/ml) en 16 de los 19 pacientes con IC de etiología chagásica (84,2%), y 3 presentaron niveles de cTnT > 0,100 ng/ml. Esa elevación puede resultar de un proceso inflamatorio crónico en la cardiopatía chagásica, conllevando a la lesión miocárdica; tras ello hay la lideración de las troponinas. De ese modo, la detección de las troponinas en la IC parece señalar la destruición continua de los cardiomiocitos, con progresión de la IC para su estádio final, lo que consecuentemente indica un mal pronóstico.

Se detectaron niveles elevados de troponinas en los pacientes con insuficiencia renal, en la ausencia de isquemia miocárdica aguda. Pese a las incertidumbres en los mecanismos de aumento de las troponinas séricas en la reducción de la función renal, la detección de esos marcadores parece reflejar la necrosis miocárdica²⁷. Existen evidencias indicando que la función renal contribuye a la eliminación de las troponinas cardiacas²⁸. Sin embargo, en los síndromes coronarios agudos, los niveles de cTnT fueron fuertes predictores del pronóstico a corto plazo, aun cuando la disminución de la función renal estaba presente²⁹. En el presente estudio, los mecanismos de lesión miocárdica en la IC descompensada asociados a la reducción del clearance de la cTnT a causa de la disfunción renal pueden explicar las concentraciones aumentadas de ese marcador en el grupo cTnT-alto.

El peor pronóstico asociado a la administración de dobutamina se debe interpretarlo con cautela, ya que su empleo probablemente refleja enfermedad más avanzada y consecuentemente un mal pronóstico, en vez de un efecto directo de esa medicación en los resultados clínicos.

Limitaciones del estudio

El tamaño de la muestra de esta cohorte fue relativamente pequeño; sin embargo, en razón de las altas tasas de resultados clínicos adversos en esa población con enfermedad avanzada, fue posible evidenciar la relación entre la cTnT y el pronóstico de esos pacientes. Además de ello, este estudio solamente incluyó a pacientes con disfunción sistólica. Por lo tanto, se desconoce el valor pronóstico de la cTnT en la IC con función sistólica preservada. No analizamos asimismo los niveles séricos de otros marcadores pronósticos en la IC, como el péptido natriurético de tipo B (BNP o NT-ProBNP), ya que al realizarse este estudio esos marcadores no estaban disponibles en nuestro país. No obstante, en dos otros estudios^14,21, se ha revelado la combinación de los niveles de la cTnT y del BNP fue capaz de estratificar el pronóstico de pacientes hospitalizados con IC descompensada. En una publicación anterior³⁰ de nuestro grupo, observamos que niveles elevados de NT-proBNP estuvieron asociados con un riesgo 3,6 veces mayor de muerte en 90 días en los pacientes con IC descompensada.

Otra limitación potencial de este estudio fue que no se llevó a cabo, de modo rutinario, la angiografía coronaria en esos pacientes. De esa manera, la enfermedad arterial coronaria no diagnosticada así como la presencia de microinfartos son justificativas posibles para la elevación de los niveles de la cTnT. De hecho, la asociación entre la IC de etiología isquémica e infartos previos del miocardio en los pacientes en el grupo cTnT-alto (tab. 4) corrobora con esa hipótesis.

Implicaciones clínicas

Este estudio suministra evidencias que confirman que elevaciones en los niveles de cTnT están asociadas con menor sobrevida y sobrevida libre de eventos en la IC descompensada. Además de ello, este estudio demostró que no solamente la elevación de la cTnT, sino también el grado de elevación de ese marcador, permiten la estratificación de los pacientes con IC descompensada en grupos de riesgo para resultados clínicos adversos. En una época de contención de gastos, el empleo de marcadores bioquímicos y otros indicadores pronósticos para identificar a los pacientes con IC con alto riesgo de muerte o eventos adversos puede optimizar el modo de destinar recursos además de estimular el desarrollo de estrategias terapéuticas costo-efectivas para la mejora de los resultados.

Teniendo en cuenta que se detectó la troponina T en los pacientes con cardiopatía chagásica, se podría utilizar ese marcador en el seguimiento de esos pacientes, al lado de otros biomarcadores, tales como el BNP o NT-ProBNP. Además de ello, en los pacientes con la forma indeterminada de la enfermedad de chagas, la detección de las troponinas podría indicar aquellos en riesgo para el desarrollo de cardiopatía. Sin embargo, esas hipótesis necesitan nuevos estudios para comprobarse.

El empleo de biomarcadores de lesión miocárdica puede auxiliar los médicos a aprimorar el juicio clínico en las decisiones individuales sobre conductas terapéuticas en el paciente con IC descompensada. Hasta que se disponga más datos, se deben someter a los pacientes con descompensación de la IC y elevación de los niveles de cTnT a investigación intensiva y optimización terapéutica de la IC, siempre con base en evidencias.

Agradecimientos

Agradecemos a Roche Diagnostics por haber suministrado gentilmente los reactivos y la instrumentación necesarios para llevarse a cabo los ensayos de troponina cardiaca T y CK-MB masa.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Carlos Henrique Del Carlo, por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.

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Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  20 Jul 2009
• Fecha del número
  Mayo 2009

Histórico

• Acepto
  01 Abr 2008
• Revisado
  07 Mar 2008
• Recibido
  29 Ene 2008