Interrupción del arco aórtico tipo B en una paciente con síndrome del ojo de gato

Resúmenes

Relatamos um caso de paciente com Síndrome do Olho de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e interrupção do arco aórtico tipo B, um achado típico na síndrome da deleção 22q11.2. A análise cromossômica e a técnica de hibridização fluorescente in situ (FISH) mostraram um cromossomo marcador isodicêntrico supranumerário com bi-satélite derivado do cromossomo 22. O segmento de 22pter a 22q11.2 no cromossomo supranumerário encontrado em nosso paciente não estava em sobreposição com a região deletada em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2. Entretanto, o achado de interrupção do arco aórtico tipo B não é usual na CES, mas é um defeito cardíaco freqüente na síndrome da deleção 22q11.

Aorta torácica; síndrome do Olho de Gato; deleção cromossômica; cardiopatias congênitas

We report a patient with cat eye syndrome and interrupted aortic arch type B, a typical finding in the 22q11.2 deletion syndrome. Chromosomal analysis and fluorescent in situ hybridization (FISH) showed a supernumerary bisatellited isodicentric marker chromosome derived from chromosome 22. The segment from 22pter to 22q11.2 in the supernumerary chromosome found in our patient does not overlap with the region deleted in patients with the 22q11.2 deletion syndrome. However, the finding of an interrupted aortic arch type B is unusual in CES, although it is a frequent heart defect in the 22q11 deletion syndrome.

Aorta, thoracic; Cat Eye Syndrome; chromosome deletion; heart defects, congenital

INFORME DE CASO

Interrupción del arco aórtico tipo B en una paciente con Síndrome del Ojo de Gato

Sintia Iole Nogueira Belangero^I; Fernanda Teixeira da Silva Bellucco^I; Mirlene C. S. P. Cernach^I; April M. Hacker^II; Beverly S. Emanuel^II; Maria Isabel Melaragno^I

^IUniversidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^IIChildren´s Hospital of Philadelphia (University of Pennsylvania), Filadélfia, Pensilvânia - Estados Unidos

Correspondencia

Palabras clave: Aorta torácica, Síndrome de Ojo de Gato, deleción cromosómica, cardiopatías congénitas.

Informamos un caso de paciente con Síndrome de Ojo de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e Interrupción del Arco Aórtico tipo B, un hallazgo típico en el síndrome de la deleción 22q11.2. El análisis cromosómico y la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) mostraron un cromosoma marcador isodicéntrico supernumerario bisatelitado derivado del cromosoma 22. El segmento de 22pter a 22q11.2 en el cromosoma supernumerario encontrado en nuestro paciente no estaba en sobreposición con la región deletada en pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.2. Con todo, el hallazgo de interrupción del arco aórtico tipo B no es usual en el CES, sino que es un defecto cardíaco frecuente en el síndrome de deleción 22q11.

Introducción

El Síndrome de Ojo de Gato (Cat Eye Syndrome - CES; OMIM #115470) es un síndrome raro clínicamente caracterizado por fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, coloboma ocular, malformaciones anorrectales, cardíacas y renales, depresiones o pliegues preauriculares y retardo mental^1,2. El CES está frecuentemente asociado con variabilidad fenotípica significativa, variando en pacientes con fenotipo casi normal a aquellos con anormalidades graves¹. Ninguna de las características está presente de forma consistente. Sólo un 41% de los pacientes con CES presentan una combinación clásica de coloboma de iris, anomalías anales y anomalías preauriculares¹. Siendo así, muchos pacientes no pueden ser identificados como portadores de CES, sólo a través del fenotipo. El diagnóstico se basa en la presencia de un cromosoma marcador supernumerario, derivado del cromosoma 22. Ese cromosoma marcador es usualmente isodicéntrico, contiene un único centrómero activo, y frecuentemente exhibe satélites en ambas extremidades. Así, los pacientes presentan tetrasomía parcial de 22-pter a 22q11.2³.Los puntos de ruptura molecular que originan el cromosoma de la CES (CEC) usualmente están en clusters en dos intervalos.2³.Los puntos de ruptura menor CES (CEC) usualmente están en clusters en dos intervalos. El punto de ruptura proximal es el más común y corresponde al intervalo del punto de ruptura de deleción proximal encontrado para la deleción 22q11.

El punto de ruptura más distal se sobrepone al punto de ruptura de deleción distal común de la deleción de 3 Mb visto en el síndrome de deleción 22q11⁴. De esta forma, en base a la localización de dos puntos de ruptura, el CED puede ser clasificado en tres tipos: Éstos pueden ser idodicéntricos con ambos puntos de ruptura proximales o ambos distales, resultando en un cromosoma menor, o un cromosoma simétrico mayor, respectivamente. El CED también puede originarse a través de un punto de ruptura proximal y uno distal, resultando en un CEC asimétrico. En este último caso, hay una copia adicional de la región cromosómica DiGeorge (DGCR), mientras que en el CED mayor isodicéntrico hay dos, y en el CEC menor no hay una copia extra de la DGCR.

La frontera distal de la región cromosómica de la CES es proximal a la DGCR⁵. Ésta cubre aproximadamente 2 Mb de 22q11.2 con su frontera distal. No se encontró ninguna correlación obvia entre la gravedad del fenotipo asociado y el tamaño de la región duplicada en el CES^4,5. En el presente estudio, describimos un paciente con un cromosoma marcador supernumerario, síndrome de ojo de gato e interrupción del arco aórtico tipo B.

Informe de caso

Paciente

El Comité de Ética en Investigación de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP) aprobó este estudio y los padres del paciente dieron su consentimiento informado. El paciente era del sexo femenino y la primera hija de padres jóvenes (madre 22 y padre 26 años). El parto fue por cesárea con 39 semanas de gestación. El peso al nacer era de 2760 g, longitud 47 cm y perímetro cefálico, 34 cm. La madre observó que la niña parecía cansada después de alimentarse. A los tres meses de edad se realizó un ecocardiograma y mostró comunicación interventricular (CIV), hipoplasia moderada del anillo y válvula aórticos, dilatación moderada del tronco pulmonar, arco aórtico hacia la izquierda, presencia de interrupción del arco aórtico tipo B y presencia de un canal arterial de buen calibre con shunt arterial aórtico pulmonar..Estos hallazgos fueron posteriormente confirmados por otros ecocardiogramas. A los 4 meses de edad (Figura 1), el peso era 4410 g (<3%ile), longitud 61.5 cm (50%ile) y el perímetro cefálico era 41 cm (50%ile). La niña presentaba una cabeza ancha y prominente, fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, hipertelorismo, pliegues epicánticos internos, depresiones preauriculares bilaterales, orejas anormales, puente nasal achatado, anteversión de las narinas, filtrum largo, boca en carpa e hipoplasia maxilar discreta. La niña falleció a los 5 meses de edad. La causa de la muerte fue una infección (bronconeumonía) que no permitió la corrección quirúrgica de la cardiopatía.

Análisis Citogenético

El análisis cromosómico reveló un cromosoma marcador supernumerario bisatelitado en todas las metafases analizadas. Los cariotipos de los padres eran normales. La técnica de FISH usando la sonda centromérica 14,22 (D14Z1/D22Z1) (Vysis^®) fue positiva en el cromosoma marcador. La hibridación con la sonda DiGeorge/VCFS-Tuple1 (Cytocelλ^®) mostró ausencia de la región cromosómica DGS/VCFS en el cromosoma marcador. La técnica FISH con sondas cósmidas mostró que el cromosoma marcador hibridaba con la sonda c106E4 (proximal), pero no con la c103A2 (distal). Este hecho identificó el marcador como un cromosoma 22 isodicéntrico con punto de ruptura en la región de baja repetición de copia A (LCR A) (Figura 2).

Discusión

Considerando el fenotipo de la niña y que aproximadamente el 50% de los casos con interrupción del arco aórtico tipo B están asociados con la microdeleción de 22q11.2, el diagnóstico inicial de la paciente fue el síndrome de la deleción de 22q11.2^6-8. No obstante, la paciente presentaba un cariotipo con un cromosoma supernumerario y fue diagnosticada como siendo portadora de CES. Una revisión de 74 pacientes con CES mostró la presencia de defectos cardíacos en 37, de los cuales 16 tenían un retorno venoso pulmonar anómalo total y tres tenían Tetralogía de Fallot. Otras anomalías cardíacas incluían defecto del septo atrial, hipoplasia de la válvula mitral, atrio o ventrículo, monoventrículo y persistencia de la vena cava superior izquierda¹.

Otro estudio relató que 51 pacientes con CES tenían defectos cardíacos congénitos². Dieciocho de ellos presentaban defecto del septo ventricular, 15 tenían conexión venosa pulmonar anómala, 16 tenían defecto de septo, 7 tenían Tetralogía de Fallot, 8 pacientes tenían persistencia del canal arterial, 5 tenían malformaciones aórticas, 5 tenían estenosis pulmonar, 3 tenían atresia tricúspide y 3 tenían síndrome del corazón izquierdo hipoplásico.

Nuestra paciente presentó un cromosoma CES simétrico que no contenía la región deletada en pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.2. Estudios anteriores indicaron que la mayoría (6/9) de las duplicaciones cromosómicas de la CES no se extendían a la región comúnmente deletada de pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.2⁵. Sin embargo, nuestra paciente presentaba interrupción del arco aórtico tipo B, un defecto cardíaco frecuente en el síndrome de la deleción 22q11.2, pero todavía no descrita en el CES. De esta forma, aunque la etiología para esta lesión cardíaca sea probablemente el resultado de una anormalidad cromosómica, otras etiologías potenciales, como las otras regiones genómicas involucradas, etiologías o interacciones ambientales en tener factores genéticos y ambientales deberán ser exploradas.

Agradecimientos

Este trabajo recibió apoyo financiero del CNPq y CAPES, Brasil y fondos DC02027, CA39926 del NIH (BSE) y de Charles E.H. Upham endowed chair (BSE).

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio fue financiado por CNPq, CAPES y DC02027, CA39926 (Grants) de NIH (BSE) y de Charles E. H. Uphan endowed chair.

Vínculo Académico

Este artículo es parte de la tesis de Doctorado de Sintia Iole Nogueira Belangero en la Universidad Federal de São Paulo.

Referencias

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Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  20 Jul 2009
• Fecha del número
  Mayo 2009

Histórico

• Recibido
  21 Set 2007
• Revisado
  05 Dic 2007
• Acepto
  12 Feb 2008