Frequência de Envolvimento Cardiovascular na Polineuropatia Amiloidótica Familiar em Pacientes Brasileiros

Resumos

Fundamento:

A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) é uma doença rara diagnosticada no Brasil e no mundo. A frequência de envolvimento cardiovascular em pacientes brasileiros com PAF é desconhecida.

Objetivos:

Detectar a frequência de envolvimento cardiovascular e correlacionar os achados cardiovasculares com o escore PND (Polyneuropathy Disability Score) modificado.

Métodos:

Em um centro de referência nacional, 51 pacientes foram avaliados com exame clínico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e Holter de 24 horas. Os pacientes foram classificados de acordo com o escore PND modificado e divididos em grupos: PND 0, PND I, PND II e PND > II (que incluiu o PND IIIa, IIIb e IV). Nós escolhemos a árvore de classificação como o método estatístico para analisar a associação entre achados nos exames cardiovasculares e a classificação neurológica (PND).

Resultados:

Anormalidades no ECG estiveram presentes em quase 2/3 dos pacientes com PAF, enquanto que anormalidades no ECO ocorreram em cerca de 1/3 deles. Todos os pacientes com ECO anormal também apresentaram ECG anormal, mas o oposto não ocorreu. A árvore de classificação identificou o ECG e o ECO como variáveis relevantes (p < 0,001 e p = 0,08, respectivamente). A probabilidade de um paciente estar no grupo PND 0 quando apresentava um ECG normal foi superior a 80%. Quando ambos o ECG e o ECO eram anormais, essa probabilidade era nula.

Conclusões:

Pacientes brasileiros com PAF apresentam anormalidades frequentes ao ECG. O ECG é um bom exame para discriminar portadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença, enquanto que o ECO contribui para esta discriminação.

Neuropatias Amilóides Familiares; Cardiomiopatias; Pré-Albumina; Eletrocardiografia

Background:

Familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) is a rare disease diagnosed in Brazil and worldwide. The frequency of cardiovascular involvement in Brazilian FAP patients is unknown.

Objective:

Detect the frequency of cardiovascular involvement and correlate the cardiovascular findings with the modified polyneuropathy disability (PND) score.

Methods:

In a national reference center, 51 patients were evaluated with clinical examination, electrocardiography (ECG), echocardiography (ECHO), and 24-hour Holter. Patients were classified according to the modified PND score and divided into groups: PND 0, PND I, PND II, and PND > II (which included PND IIIa, IIIb, and IV). We chose the classification tree as the statistical method to analyze the association between findings in cardiac tests with the neurological classification (PND).

Results:

ECG abnormalities were present in almost 2/3 of the FAP patients, whereas ECHO abnormalities occurred in around 1/3 of them. All patients with abnormal ECHO also had abnormal ECG, but the opposite did not apply. The classification tree identified ECG and ECHO as relevant variables (p < 0.001 and p = 0.08, respectively). The probability of a patient to be allocated to the PND 0 group when having a normal ECG was over 80%. When both ECG and ECHO were abnormal, this probability was null.

Conclusions:

Brazilian patients with FAP have frequent ECG abnormalities. ECG is an appropriate test to discriminate asymptomatic carriers of the mutation from those who develop the disease, whereas ECHO contributes to this discrimination.

Amyloid Neuropathies; Familial; Cardiomyopathies; Prealbumin; Eletrocardiography

Introdução

A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF), também conhecida por amiloidose hereditária ligada à transtirretina (hereditary transthyretin-related amyloidosis, ATTR), é uma doença rara diagnosticada no Brasil e no mundo. A prevalência da PAF é desconhecida no Brasil, mas foi descrita como afetando 1 em 1000 indivíduos em Portugal¹. Esta doença autossômica dominante é causada por uma mutação no gene da transtirretina (TTR) localizado no cromossoma 18. A mutação mais comum, Val30Met, é a mais frequentemente encontrada em pacientes com PAF em Portugal. Considerando que o Brasil foi colonizado por Portugal, essa também é a mutação predominante em nosso país.

A PAF geralmente se manifesta por uma polineuropatia sensório-motora progressiva, muitas vezes com neuropatia autonômica grave². Pode ocorrer também acometimento cardiovascular, embora a frequência desse envolvimento em pacientes brasileiros seja desconhecida.

Neste estudo, nós abordamos duas questões inter-relacionadas: 1) qual a frequência de envolvimento cardiovascular em pacientes brasileiros com PAF com a mutação Val30Met? 2) há alguma relação entre o envolvimento cardiovascular e o escore PND (Polyneuropathy Disability Score) modificado?

Métodos

Este estudo incluiu, de outubro de 2012 a setembro de 2013, 51 pacientes que frequentam o Centro de Estudos em Paramiloidose Antônio Rodrigues de Mello (CEPARM), um centro de referência nacional da Universidade Federal do Rio de Janeiro (Brasil). Todos os pacientes tinham pelo menos 20 anos de idade e apresentavam uma mutação no gene TTR. Todos eles foram submetidos a um exame clínico completo pelo mesmo examinador na primeira visita, com atenção especial aos sinais e sintomas de doença cardiovascular (síncope ou quase síncope, palpitações, dor torácica e insuficiência cardíaca de acordo com os critérios da European Society of Cardiology [ESC])³, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e Holter de 24 horas. Nós excluímos pacientes com evidência de outros problemas cardíacos, gravidez, tratamento prévio com medicamentos que possam causar quaisquer efeitos colaterais cardiovasculares, disfunção renal grave e alcoolismo. A presença de hipertensão arterial sistêmica não foi um critério de exclusão, a menos que houvesse hipertrofia ventricular esquerda (HVE) evidente ao ECG.

O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e teve seu protocolo aprovado pelo comitê de ética local. Todos os pacientes assinaram um consentimento informado por escrito.

Os pacientes foram classificados de acordo com o escore PND modificado⁴: 0 - sem distúrbios sensoriais; I - distúrbios sensoriais nos pés, mas sem prejuízo na capacidade de deambulação; II - prejuízo na deambulação, mas caminha sem ajuda; IIIa - caminha com uma bengala ou muleta; IIIb - caminha com duas bengalas ou muletas; e IV - confinamento a uma cadeira de rodas ou ao leito. De acordo com a classificação, os pacientes foram divididos em quatro grupos: PND 0, PND I, PND II e PND > II (esse último incluiu pacientes com PND IIIa, IIIb e IV).

O ECG foi interpretado de acordo com o código de Minnesota⁵ e o ECO de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography^6-9. Um resultado era considerado anormal quando havia descrição de pelo menos um dos seguintes critérios: no ECG - um ritmo não sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) ou intraventricular, baixa voltagem e/ou repolarização ventricular anormal; no ECO - espessura final diastólica do septo interventricular > 12 mm, espessamento valvar, aumento da ecogenicidade miocárdica, e/ou disfunção sistólica ou diastólica; e no Holter de 24 horas - taquiarritmia atrial, taquicardia ventricular, bloqueio AV, batimentos ectópicos supraventriculares com incidência moderada ou alta, e/ou batimentos ectópicos ventriculares com incidência moderada ou elevada. A baixa voltagem foi definida pela presença de um QRS com amplitude de voltagem < 0,5 mV em todas as derivações periféricas e < 1 mV em todas as derivações precordiais.

A cardiomiopatia amiloidótica foi diagnosticada pela presença de uma biópsia não cardíaca positiva associada com evidência ecocardiográfica de amiloidose¹⁰. Essa última foi caracterizada pelos mesmos critérios utilizados por Trikas e cols.¹¹, ou seja, presença de espessura média de parede de VE > 12 mm, e dois ou mais dos seguintes critérios: espessamento valvar homogêneo, espessamento do septo atrial, aspecto granular do septo interventricular e VE com função restritiva. O envolvimento cardíaco foi definido pela presença de um resultado anormal em pelo menos um dos testes (ECG, ECO, ou Holter de 24 horas).

Nós escolhemos a árvore de classificação como método estatístico para análise da associação entre anormalidades nos testes cardiovasculares (ECG, ECO e Holter de 24 horas) e a classificação neurológica (PND). A árvore de classificação usa o método CART, um algoritmo de particionamento recursivo¹². O pacote Party do programa R foi utilizado para a análise¹³. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

Nós avaliamos um total de 67 pacientes. Destes, 16 foram excluídos por razões diferentes: alcoolismo (1), gravidez (1), morte antes da conclusão dos testes (1), mutação não confirmada (2), radioterapia prévia (1) e uso de acetato de goserelina, um medicamento que pode causar insuficiência cardíaca como efeito colateral (1). Nove foram excluídos por não completarem a avaliação cardiovascular. A análise final incluiu 51 pacientes (Figura 1) com uma idade média de 36,1 anos ao diagnóstico da doença.

Figura 1
Organograma mostrando o fluxo de pacientes no processo de avaliação e seleção para o estudo.

As características gerais dos pacientes, incluindo comorbidades, estão apresentadas na Tabela 1. Seis pacientes hipertensos foram incluídos, dois dos quais tinham ECOs normais e três apresentavam disfunção diastólica leve (grau 1) sem evidência de hipertrofia ao ECG ou ECO ou outra lesão de órgão-alvo. Um paciente com hipertensão leve e níveis de pressão arterial em torno da faixa normal, mesmo na ausência de medicação, apresentou aumento significativo da espessura da parede miocárdica com ecogenicidade aumentada, uma característica da doença infiltrativa.

Tabela 1
Características e comorbidades dos pacientes

	n	(%)
Número total de pacientes estudados	51	(100%)
Idade - média ± DP (anos)	40,27±11.48	-------
Sexo masculino	25	49%
Mutação Val30Met	48	94,1%
Transplante de fígado	10	19,6%
Uso de tafamidis	5	9,8%
PND 0	21	41%
Diabetes mellitus	1	1,96%
Hipertensão	6	11,8%
Insuficiência renal crônica	2	3,9%
Tabagismo	4	7,84%
Caucasianos	43	84,3%

• PND: Polyneuropathy disability score.

A Figura 2 mostra a distribuição dos pacientes de acordo com a classificação neurológica (escore PND). A maioria dos pacientes (41%) apresentou escore PND 0.

Figura 2
Distribuição dos pacientes segundo o PND.

Cinco pacientes (9,8%) foram diagnosticados com cardiomiopatia amiloidótica. A prevalência de insuficiência cardíaca na população estudada foi de 2% (um paciente). É importante ressaltar que todos os pacientes diagnosticados com cardiomiopatia amiloidótica também apresentavam comprometimento neurológico (PND ≥ I).

As anormalidades observadas nos testes cardíacos estão apresentadas na Tabela 2. A ocorrência de anormalidades ao ECG esteve presente em quase 2/3 de todos os pacientes brasileiros com PAF, enquanto que alterações no ECO ocorreram em cerca de 1/3 deles. Embora todos os pacientes com ECO anormal também apresentavam ECG anormal, o oposto não ocorreu.

Tabela 2
Frequência de anormalidades nos testes cardiovasculares nos pacientes estudados

	Número de Pacientes	%
ELETROCARDIOGRAFIA
Distúrbios de condução atrioventricular	7	13,7
Distúrbios de condução intraventricular	10	19,6
QRS de baixa voltagem	1	1,96
Alterações inespecíficas de repolarização ventricular	17	33,3
Ritmo não sinusal	4	7,8
Anormal	34	66,7
HOLTER DE 24 HORAS
Taquicardia atrial	7	13,7
Batimentos ectópicos supraventriculares de frequência moderada	2	3,9
Batimentos ectópicos supraventriculares de frequência elevada	4	7,8
Taquicardia ventricular não sustentada	5	9,8
Batimentos ectópicos ventriculares de frequência moderada	3	5,9
Batimentos ectópicos ventriculares de frequência elevada	2	3,9
Anormal	20	39,2
ECOCARDIOGRAFIA
Aumento da espessura da parede ventricular > 12 mm	7	13,7
Aumento da ecogenicidade miocárdica	10	19,6
Espessamento valvar homogêneo	12	23,5
Disfunção diastólica nível I	12	23,5
Disfunção diastólica nível II	3	5,9
Disfunção diastólica nível III	1	1,96
Disfunção diastólica nível IV	0	0
Anormal	19	37,2

Associação entre a classificação neurológica (PND) e resultados nos testes cardiovasculares

A árvore de classificação (Figura 3) identificou o ECG como a principal variável discriminatória de pacientes de acordo com a classificação neurológica PND (p < 0,001). No subgrupo com ECG anormal, o ECO (p = 0,08) foi uma variável adicional na discriminação de pacientes de acordo com o escore PND. Na presença de um ECG normal (ECG = 0), a probabilidade de um paciente pertencer ao grupo PND 0 foi maior de 80%. Quando ambos o ECG e o ECO eram anormais (ECG = 1 e ECO = 1), a probabilidade de um paciente pertencer ao grupo PND 0 era nula. A árvore de classificação não identificou o Holter de 24 horas como relevante, mesmo quando o alfa foi fixado em 20% (ponto de corte).

Figura 3
Análise da árvore de classificação na associação entre os resultados nos testes cardiovasculares com a classificação neurológica. ECG 0 = ECG normal, ECG 1 = ECG anormal, ECO 0 = Ecocardiograma normal, ECO 1 = Ecocardiograma anormal. No eixo das abcissas, 0 = PND 0, 1 = PND I, 2 = PND II, 3 = PND > II.

Discussão

Este estudo avaliou pacientes brasileiros com PAF acompanhados no CEPARM, incluindo carreadores assintomáticos da mutação associada à doença e pacientes com manifestações da doença. Os resultados apresentam fortes evidências de que o ECG é um exame adequado para discriminar carreadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença. Isso foi demonstrado pela árvore de classificação que identificou a relevância do ECG (na presença de um ECG normal, a probabilidade de um paciente receber escore PND 0 foi maior de 80%). O ECO (p = 0,08) foi uma variável adicional que ajudou a discriminar pacientes no subgrupo com ECG anormal de acordo com o escore PND modificado (quando ambos o ECG e o ECO eram anormais, a probabilidade de um paciente estar no grupo PND 0 era nula).

A árvore de classificação não detectou o Holter de 24 horas como uma variável relevante, mesmo quando o alfa foi fixado em 20%. Portanto, o Holter de 24 horas não é um bom teste para discriminar os grupos, provavelmente devido à baixa frequência de arritmias.

Dois outros estudos que utilizaram o ECG para avaliar o envolvimento cardíaco na PAF relataram resultados anormais. Rapezzi e cols.¹⁴ analisaram 61 pacientes com ATTR (11 pacientes com a mutação Val30Met) e encontraram 90% de ECGs anormais. Koike e cols.¹⁵ realizaram um estudo no Japão para elucidar a história natural da mutação Val30Met em pacientes com PAF de início tardio em áreas não endêmicas. Um distúrbio de condução AV (bloqueio AV de primeiro e segundo grau) foi detectado em cinco de 41 (13%) pacientes examinados.

No presente estudo, 66,7% dos pacientes apresentavam um ECG anormal. Em uma revisão sistemática para avaliar o padrão e a incidência do envolvimento cardiovascular na PAF em Portugal, de Freitas¹⁶ encontrou 87,2% de ECGs anormais. Os dados de ambos os estudos não são comparáveis, uma vez que as populações selecionadas tinham características diferentes. Freitas¹⁶ incluiu pacientes com quadro neurológico típico e biópsia cutânea ou de nervo positiva, enquanto que o nosso estudo também incluiu portadores assintomáticos da mutação.

Quando analisamos as anormalidades no ECG, nós observamos que quatro pacientes (7,8%) com ritmo não sinusal apresentavam um ritmo de marcapasso. Essa frequência é semelhante à observada por Rahman e cols.¹⁷que encontraram um ritmo de marcapasso em 8% dos pacientes com amiloidose cardíaca diagnosticada por biópsia.

Apenas um paciente (1,96%) apresentou QRS de baixa voltagem. É importante mencionar que consideramos a ocorrência de baixa voltagem quando os critérios estavam presentes nas derivações precordiais e periféricas. O'Donnell e cols.¹⁸ encontraram QRS de baixa voltagem em 4% dos pacientes com amiloidose hereditária, porém, diferente do presente estudo, esses autores avaliaram pacientes com amiloidose cardíaca comprovada.

Distúrbios de condução AV estiveram presentes em 13,7% dos pacientes. O'Donnell e cols.¹⁸ encontraram uma prevalência de distúrbios de condução AV de 40% em pacientes com amiloidose hereditária. No entanto, como mencionado anteriormente, a população selecionada era diferente.

Embora a utilização do ECG seja comum nas publicações sobre PAF, sua aplicação como estratégia para relacionar a ocorrência de envolvimento cardíaco com o grau de severidade dos sintomas neurológicos expresso pelo PND nunca havia sido relatada. Nosso principal achado foi que os portadores assintomáticos da mutação Val30Met (PND 0) podem mostrar um sinal precoce de envolvimento cardíaco, demonstrado por anormalidades inespecíficas de repolarização ventricular em 33% dos casos. Isso pode corresponder a uma anormalidade incipiente no processo de repolarização ventricular causada por infiltração amiloide.

Como em outras doenças cardíacas, o ECG tem sido consistentemente demonstrado como o principal marcador de envolvimento cardíaco na PAF^18,19, o que enfatiza a importância de sua estratificação não invasiva. Infelizmente, a ecocardiografia bidimensional não está disponível em muitas áreas brasileiras, e a avaliação do envolvimento cardíaco deve então se basear em achados clínicos, radiológicos e eletrocardiográficos, apontando a relevância dos achados deste estudo.

Além disso, conforme mostrado nos pacientes do presente estudo, um ECG normal praticamente exclui a possibilidade de envolvimento cardíaco significativo (de fato, o ECO foi apenas uma variável adicional a discriminar os pacientes de acordo com o escore PND no subgrupo com ECG anormal). No entanto, pacientes com PAF com insuficiência cardíaca congestiva clinicamente evidente têm o pior prognóstico. No presente estudo, a insuficiência cardíaca foi incomum (apenas um paciente). Assim, o subgrupo de pacientes nos quais é mais relevante estratificar o acometimento cardíaco é aquele com ECG anormal e sem insuficiência cardíaca clínica. Nesse grupo em particular, a árvore de classificação identificou a relevância do ECG como um teste relativamente simples, não invasivo, de baixo custo e prontamente disponível.

É importante destacar que mesmo alterações inespecíficas na repolarização ventricular foram consideradas anormais. Esse fato é geralmente considerado uma variação do normal. Assim, quando se diz que um ECG normal pode descartar um acometimento cardíaco significativo, não é a ausência do patognomônico QRS de baixa voltagem que está sob consideração, mas a ausência de alteração inespecífica de repolarização ventricular. Considerando que há áreas nas quais o ECO não é amplamente disponível, essa informação é de grande interesse.

Para aplicações práticas, sugerimos que todos os pacientes com PAF devam ser avaliados com um exame clínico completo e um ECG no primeiro exame médico. Pacientes com evidências de insuficiência cardíaca descompensada e disfunção do VE devem ser tratados de acordo, e aqueles com ECGs normais devem ser considerados como não tendo envolvimento cardíaco significativo e então serem seguidos com ECG anual. Os pacientes sem insuficiência cardíaca clinicamente descompensada e com ECG anormal devem ser avaliados com ECO. Se o ECO for normal, esses pacientes devem ser considerados como tendo uma baixa probabilidade de apresentar acometimento miocárdico e devem ser seguidos a cada seis meses. Se o ECO for anormal, dependendo das anormalidades encontradas, o paciente deve ser considerado como tendo cardiomiopatia amiloidótica e então tratado e acompanhado de perto.

O grande número de pacientes com PND 0 (41%) pode ser explicado pela maioria dos familiares de pacientes do CEPARM expressarem vontade de serem submetidos a estudo genético e, quando o resultado é positivo, continuarem sob acompanhamento.

No grupo estudado, há 10 pacientes que já haviam sido submetidos a transplante hepático. Nós consideramos a possibilidade de que as alterações cardiovasculares possam ter sido causadas por agentes imunossupressores. Apenas arritmias atriais e ventriculares podem ser efeitos colaterais dos agentes imunossupressores, mas como o Holter de 24 horas não foi identificado como uma variável relevante pela árvore de classificação, isso não interferiu com os resultados do estudo.

Uma limitação do nosso estudo foi a não mensuração de biomarcadores na avaliação do envolvimento cardiovascular em pacientes com PAF. No entanto, a mensuração de biomarcadores não é amplamente disponível nos serviços de saúde pública em nosso país. Outra limitação é o pequeno número de pacientes, mas considerando a raridade desta doença (1/1000 indivíduos em Portugal, que é área endêmica), o fato de que o CEPARM é um centro de referência nacional, e que muitos estudos sobre PAF incluem menos de 50 pacientes, acreditamos que com este estudo estamos contribuindo para o conhecimento da doença em nosso país.

Conclusões

Pacientes brasileiros com PAF têm anormalidades frequentes ao ECG. O ECG emergiu como um bom teste para discriminar portadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença, enquanto que o ECO contribuiu para essa discriminação.

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• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de tese de Doutorado de Márcia Cavalcanti de Campos Queiroz pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Set 2015
• Data do Fascículo
  Nov 2015

Histórico

• Recebido
  16 Dez 2014
• Revisado
  24 Maio 2015
• Aceito
  26 Maio 2015