AMILASE DO DRENO NO PRIMEIRO DIA DE PÓS-OPERATÓRIO DE OPERAÇAO DE WHIPPLE: QUAL VALOR É MELHOR PREDITOR PARA A RETIRADA PRECOCE DO DRENO?

RESUMO

Racional:

O valor da amilase do dreno no primeiro dia pós-operatório após ressecções pancreáticas é descrito como eficiente preditor de fístula pancreática. Entretanto, o valor abaixo do qual os drenos podem ser removidos precocemente permanece controverso.

Objetivo:

Validar o uso da amilase do primeiro dia pós-operatório na correlação com a fístula pancreática e definir o valor em que seja segura a retirada precoce do dreno.

Método:

Foram incluídos pacientes submetidos à operação de Whipple no período de 2007 a 2016. No grupo 1 entraram os que não desenvolveram fístula e os que desenvolveram fístula bioquímica por menos de sete dias de pós-operatório e no grupo 2 os que desenvolveram fístula bioquímica persistente entre 7 e 21 dias e aqueles com fístula grau B e C.

Resultados:

Sessenta e um pacientes foram incluídos, sendo 41 do grupo 1 e 20 do grupo 2. A incidência de coleções abdominais, necessidade de reoperação e tempo de internação foram para o grupo 1 e 2, respectivamente 17,1%, 17,1% e 9,5 dias, e 65%, 40% e 21,1 dias. A mediana da amilase no grupo 1 e 2, respectivamente foi de 175 U/l e 3172,5 U/l (p=0,001). Utilizando o ponto de corte de 180 para predizer o grupo a que o paciente pertenceria, obteve-se sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo de: 100%, 48,8%, 50% e 100% respectivamente.

Conclusão:

Esta amostra pôde validar o ponto de corte de 180 U/l como adequado para a retirada precoce do dreno.

DESCRITORES:
Amilase; Complicações pós-operatórias; Fístula pancreática; Pancreatoduodenectomia

ABSTRACT

Background:

The value of drain amylase on the first postoperative day after pancreatic resections has been described as an efficient predictor of pancreatic fistula. In spite of this, the cut-off point below which the drains can be removed early remains controversial.

Aim:

Validate the use of the amylase on the 1^st postoperative day in the correlation with pancreatic fistula and define the value at which early drain removal is safe.

Method:

Were included patients undergoing Whipple surgery in the period of 2007 to 2016. Group 1 enrolled the ones who did not develop fistula and those who developed biochemical fistula for less than seven days postoperatively and group 2 included patients who developed persistent biochemical fistula between seven and 21 days and those with grade B and C fistula.

Results:

Sixty-one patients were included, 41 comprised group 1 and 20 group 2. The incidence of abdominal collections, need for reoperation and time of hospitalization were for group 1 and 2, respectively: 17.1%, 17.1% and 9.5 days, and 65%, 40% and 21.1 days. The median of the amylase from the drain at 1^st postoperative day was in group 1 and 2, respectively: 175 U/l and 3172.5 U/l (p=0.001). Using a cut-off of 180 to predict the group to which the patient would belong there was obtained sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of 100%, 48.8%, 50% and 100% respectively.

Conclusion:

It was validated the cut-off value of 180 U/l as appropriate to early drain removal.

HEADINGS:
Amylase; Postoperative complications; Pancreatic fistula; Pancreatoduodenectomy

INTRODUÇÃO

Historicamente o dreno abdominal tem sido usado ao final das operações gastrointestinais com o objetivo de remover sangue, suco pancreático, linfa e demais secreções que porventura possam existir no leito operatório. Além disso, é eficiente forma de identificar as fístulas pancreáticas (FP) e até tratá-las¹⁶. Nos últimos 25 anos algumas publicações têm sugerido que o dreno abdominal após duodenopancreatectomia pode trazer malefício pelo risco de contaminação da cavidade abdominal ou mesmo pela lesão direta das alças intestinais ou anastomoses^11,13. Estudos que randomizaram o uso ou não do dreno profilático sistemático nas ressecções pancreáticas são poucos e têm demonstrado resultados conflitantes^8,18,19 o que tem sido um limitante na prática de não usá-los nesse tipo de procedimento.

A descrição da correlação entre a amilase do dreno no 1º dia de pós-operatório (AD1PO) após as ressecções pancreáticas e o desenvolvimento da FP tem estimulado nova abordagem na condução desses pacientes. A ideia é substituir a não inserção do dreno de forma sistemática à sua retirada precoce naqueles casos em que a dosagem da AD1PO for considerada baixa. Muitos estudos têm tentado definir qual o ponto de corte ideal nesse cenário e variações tão amplas quanto 5.000 U/l⁶ e 90 U/l¹⁴ têm sido sugeridas.

O objetivo do presente estudo foi, a partir de uma coorte de pacientes submetidos prospectivamente à duodenopancreatectomia, validar o uso da AD1PO na correlação com a FP e definir qual o ponto de corte mais adequado em selecionar um grupo de pacientes em que a retirada precoce do dreno seja segura.

MÉTODOS

O projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos sob o número 59716616.9.0000.5292 na Plataforma Brasil.

Foram analisados a partir de uma base de dados prospectiva 63 pacientes submetidos consecutivamente pelo primeiro autor (ECA) à operação de Kausch-Whipple para o tratamento de doenças pancreáticas ou peripancreáticas entre junho de 2007 à setembro de 2016 nos seguintes hospitais: Hospital Universitário Onofre Lopes, Liga Norte Riograndense contra o Câncer, Casa de Saúde São Lucas e Natal Hospital Center, todos em Natal, RN, Brasil.

Os passos técnicos da operação de Whipple encontra-se descrita em publicações prévias^1,2. Três técnicas para a anastomose pancreatojejunal foram utilizadas. Para o pâncreas com ducto pancreático principal >ou=5 mm foi realizada anastomose pancreatojejunal terminolateral ductomucosa em dois planos. Para o pâncreas com ducto pancreático principal normal ou discretamente aumentado (diâmetro até <5 mm) foi empregada anastomose pancreatojejunal terminoterminal (tipo telescopagem) ou anastomose pancreatojejunal terminolateral (invaginação), esta última realizada sistematicamente a partir do 33º paciente da casuística. Ao final da operação dois drenos, preferencialmente laminares de silicone, eram colocados na cavidade e exteriorizados em cada flanco.

Na maioria dos pacientes utilizou-se octreotide subcutâneo como profilaxia para prevenção de FP, na dose de 0,3 mg/dia, fracionada em intervalos de oito horas durante sete dias. Diariamente foi anotado o débito e realizadas dosagens da amilase do líquido dos drenos no 1º, 3º, 5º, 7º e por vezes, no 9º dia de pós-operatório. O valor da AD1PO foi definido a partir do maior valor de amilase entre os dois drenos, medido a partir de uma amostra de líquido obtida no primeiro dia de pós-operatório.

Para o diagnóstico de FP foi utilizado o critério revisado em 2016 do GIEDFP³. Desta forma a FP foi definida quando no 3º dia de pós-operatório o valor da amilase do líquido dos drenos era maior que três vezes o limite superior normal da amilase sérica. Os pacientes que não desenvolveram fístula ou aqueles com fístula bioquímica fugaz (<7 dias) foram caracterizados como grupo 1 e os com fístula bioquímica persistente (entre 7-21 dias) e fístula grau B, C e foram caracterizados como grupo 2. Na maioria dos casos, no 9º dia após a operação, foram realizados exames ultrassonográficos ou tomográficos de controle. A retirada dos drenos ocorreu em casos com valores baixos de amilase do líquido dos drenos (menor que três vezes o limite superior normal da amilase sérica) e exame de imagem sem coleções abdominais. Definiu-se mortalidade intra-hospitalar como aquela ocorrida dentro dos primeiros 90 dias de pós-operatório.

Buscando um ponto de corte ideal da AD1PO para verificar sua característica preditiva para pacientes de ambos os grupos, utilizou-se a Curva de Características de Operação do Receptor (Curva ROC - Receiver Operating Characteristic), cujo valor foi gerado pelo cálculo da sensibilidade, especificidade e acurácia. Adicionalmente, escolheu-se também o ponto de corte de 578 por ser muito aproximado ao utilizado em publicação prévia de Fong e cols⁹ a fim de que os resultados fossem comparados entre ambos os estudos.

Análise estatística

Após a determinação do ponto de corte, verificou-se a associação pelo teste exato de Fisher, bem como calculou-se a Razão de Chance (odds ratio-OR). Testou-se a hipótese do nível de AD1PO ser diferente entre os grupos 1 e 2, através do teste não-paramétrico de Mann-Whitney. Para verificar associação entre variáveis demográficas e clínicas com os grupos, foram utilizados os testes de qui-quadrado e Fisher. Foi utilizado o pacote estatístico SPSS^®21. Para todos os testes adotou-se o nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Da amostra inicial de 63 pacientes, dois foram excluídos. O primeiro em que o valor da AD1PO de forma errônea foi coletado apenas no 2º dia de pós-operatório, e o segundo por ter falecido na primeira semana de pós-operatório. Desta forma, 61 pacientes foram incluídos para esta análise. O grupo 1 foi composto de 41 pacientes, sendo 36 que não fistulizaram e cinco que desenvolveram fístula bioquímica (grau A) fugaz. O grupo 2 foi composto de 20 pacientes dos quais seis foram caracterizados como fístula bioquímica (grau A) persistente, oito grau B e seis grau C. O índice de fístula clínica (graus B+C) para amostra total foi de 22,9%.

As características demográficas e clínicas dos pacientes, bem como os respectivos testes estão demonstradas na Tabela 1. Não houve diferença estatística entre os grupos quanto à idade, gênero e tipo de doença, enquanto que em relação ao tamanho do ducto pancreático principal e tipo de anastomose tal diferença foi observada. Todos os pacientes com ducto pancreático principal dilatado assim como todos aqueles submetidos à anastomose ductomucosa pertenciam ao grupo 1.

TABELA 1
Associações das características demográficas e clínicas com o grupo a que pertencia o paciente

Variáveis	Grupo 1		Grupo 2		p
Idade	58,0±13,06I		57,1±12,1I		0,706II
	n	%	n	%
Sexo
Masculino	19	63,3	11	36,7	0,525III
Feminino	22	71,0	9	29,0
Doença
Adenocarcinoma de pâncreas	17	65,4	9	34,6	0,264III
Adenocarcinoma de papila	12	60,0	8	40,0
Adenocarcinoma de duodeno	1	33,3	2	66,7
Colangiocarcinoma	4	100,0	0	0,0
Frantz	5	100,0	0	0,0
Outros	2	66,7	1	33,3
Tamanho do ducto
< 5	31	60,8	20	39,2	0,023IV
> 5	10	100,0	0	0,0
Anastomose*
T-L (Invaginação)	14	50,0	14	50,0	0,011III
T-T	17	73,9	6	26,1
T-L (DM)	10	100,0	0	0,0

• I=média±desvio-padrão; II=teste de Mann-Whitney; III=teste de qui-quadrado; IV=teste exato de Fisher; * T-L=terminolateral; T-T=terminoterminal; T-L (DM)=terminolateral (ducto-mucosa)

Com relação à evolução pós-operatória, o grupo 2 esteve associado a um maior índice de complicações gerais, à coleções pós-operatórias, ao tempo de permanência do dreno abdominal e tempo de internação. Houve também tendência à associação do índice de reoperação quando os pacientes pertenciam ao grupo 2. A despeito de todos esses fatores de pior resultado relacionados ao grupo 2 não houve diferença estatística na comparação entre os grupos quanto à mortalidade (Tabela 2).

TABELA 2
Associações dos achados clínicos pós-operatórios com o grupo a que pertencia o paciente e resultados de tempo de dreno e internação por grupo

Variável	Grupo 1		Grupo 2		p
	n	%	n	%
Coleção
Sim	7	33,3	14	66,7	<0,001I
Não	34	85,0	6	15,0
Complicação pós-operatória
Sim	20	50,0	20,0	50,0	<0,001II
Não	21	100,0	0	0,0
Reoperação
Sim	7	46,7	8	53,3	0,051I
Não	34	73,9	12	26,1
Tempo dreno (dias) 9,5±2,60III29,1±13,58III <0,001IV
Tempo de internação (dias) 16,7±17,9III34,7±16,7III <0,001IV
Mortalidade	4	9,8	1	5,0	1,000II

• I=teste de qui-quadrado; II=teste exato de Fisher; III=média±desvio-padrão; IV=teste de Mann-Whitney

A mortalidade da série foi de 8,19%, sendo quatro pacientes no grupo 1 e um no grupo 2. As causas de mortalidade no grupo 1 foram: insuficiência renal associado à coagulopatia; deiscência de anastomose gastrojejunal e sepse; pneumonia por broncoaspiração e necrose da alça da pancreatojejunostomia associado à sepse. No único paciente do grupo 2 a causa foi pancreatite necrótica associada à fístula pancreática e sepse.

Com relação ao valor da AD1PO, a mediana foi de 175 U/l (48,5-954) no grupo 1 e 3172,5 U/l (833,5-6421,0) no grupo 2. Essa diferença foi estatisticamente significativa (p=0,001).

A área sob a curva característica de operação do receptor (ROC) apresentou índice exatidão de 83,0% (p=0,001). Com um ponto de corte de 180 U/l da AD1PO obteve-se os seguintes resultado: sensibilidade - 100%; especificidade - 48,8%; valor preditivo positivo - 50,0% e valor preditivo negativo de 100%. Existiu associação entre o valor da AD1PO arbitrado através da Curva ROC (>180 U/l) com os grupos 1 ou 2 (p<0,001). Com um ponto de corte de 578 U/l da AD1PO observou-se sensibilidade - 80%; especificidade - 39%; valor preditivo positivo - 50,0% e valor preditivo negativo de 86,2%. Houve igualmente associação entre o valor da AD1PO arbitrado através da Curva ROC (>578 U/l) com os grupos 1 ou 2 (p<0,003). O paciente que apresentou valor de AD1PO maior que 180 Ul e maior que 578 U/l teve probabilidade de pertencer ao grupo 2 e, portanto, de necessitar do dreno no pós-operatório, respectivamente de 2 e 6,25 vezes. Na Tabela 3 encontra-se o comparativo entre os dois valores de AD1PO.

TABELA 3
Medidas de precisão e exatidão por ponto de corte de AD1PO

Parâmetros	Ponto de corte (U/l)
	180	578
Sensibilidade	100%	80%
Especificidade	48,8%	39%
VPP	50%	50%
VPN	100%	86,2%

DISCUSSÃO

A AD1PO como fator preditor da FP pós-pancreatectomia foi descrita por Yamaguchi e cols em 2003²⁰.Os autores analisaram os valores de amilase medidos no dreno abdominal de 26 pacientes submetidos à pancreatectomia, e observaram que tais valores eram maiores já no 1º dia de pós-operatório naqueles que viriam a desenvolver FP clínica. A partir daí pelo menos três metanálises^10,15,21 têm validado a correlação entre altos valores de AD1PO e o desenvolvimento da FP. A despeito disso muita controvérsia existe sobre o ponto de corte ideal da AD1PO para predizer a FP e sobre também a sua aplicabilidade na retirada do dreno profilático inserido no intraoperatório das ressecções pancreáticas. O grupo de Verona foi o primeiro a traçar a estratégia de retirar precocemente o dreno abdominal na dependência dos valores de AD1PO⁶. Os autores estudaram prospectivamente 114 pacientes submetidos à ressecção pancreática e randomizaram aqueles com AD1PO <5000 U/l a retirarem o dreno no 3º ou 5º dia de pós-operatório. A retirada precoce do dreno esteve associada à menor taxa de FP (1,8% vs. 26%), menor taxa de complicações abdominais (12,2% vs. 52,6%), menor taxa de complicações pulmonares (26,3% vs. 52,6%), menor tempo de internação (8,7 (±4) vs. 10,8 (±6,9) e menor taxa de readmissão hospitalar (0% vs. 8,8%). Embora o estudo tenha sugerido ser seguro remover precocemente os drenos abdominais com altas AD1PO apenas inferiores a 5000 U/l, outros autores relatam índices hipotéticos de FP entre 25% e até 48%, caso os drenos em suas séries fossem removidos segundo essa mesma orientação^7,12.

Para os pacientes submetidos à duodenopancreatectomia e nos quais os drenos profiláticos são inseridos, a questão mais importante é saber quais pacientes não desenvolverão FP ao invés do contrário. Isso ocorre por uma questão de utilidade da informação. Saber quais pacientes não desenvolverão FP é útil porque permite mais rápida retirada do dreno o que pode levar a menor tempo de internação hospitalar. Por outro lado, saber prever quais pacientes apresentarão FP no pós-operatório quando a cavidade abdominal está drenada nada acrescenta de relevante uma vez que o diagnóstico da FP é facilmente obtido pela medida da amilase do dreno e o tratamento na maioria das vezes é feito pela simples manutenção do próprio dreno associado ao jejum e suporte nutricional. Por esse motivo para o presente trabalho, foram analisados dois pontos de corte baixos (180 e 578) de AD1PO que estão associados à maior especificidade e consequente alto fator preditivo negativo, em detrimento a um ponto de corte alto relacionado com maior sensibilidade para o diagnóstico da FP. Outra justificativa pertinente para essa escolha está relacionada a não ser possível dispor no hospital público - onde a maioria dos pacientes da presente série foi operada - de serviço de radiologia intervencionista em regime de plantão diário para proceder a drenagem percutânea de coleções/abscessos abdominais, o que estaria indicado em caráter de urgência no caso de complicações abdominais consequentes ao vazamento anastomótico não drenado.

Na metodologia do presente estudo foi utilizada a definição de FP com base na classificação revisada da ISGPS⁵ que não considera mais como FP verdadeira o grau A da antiga classificação⁴. A despeito disso, uma vez que este trabalho objetiva identificar um grupo de pacientes em que a remoção precoce do dreno pudesse ser benéfica, considerou-se importante incluir ao conceito de FP, além dos graus B e C, aqueles pacientes com fístula bioquímica que persistissem com débito rico em amilase entre sete e 21 dias de pós-operatório. Nesses pacientes a remoção precoce do dreno aumentaria a susceptibilidade às coleções abdominais ou abscessos. Utilizando o ponto de corte de 180 U/l foi encontrada excelente correlação entre a AD1PO e a ausência de fístula. Desta forma foi possível identificar 1/3 dos pacientes que teriam sido beneficiados pela retirada precoce do dreno. Além disso, com o mesmo ponto de corte, em nenhum dos pacientes que desenvolveu fístula clinicamente relevante ou mesmo fístula bioquímica persistente, o dreno teria sido retirado precocemente.

Os dados encontrados no presente trabalho foram capazes de validar publicações prévias que utilizaram pontos de corte baixos ^7,12,14,17. Diferente desses estudos, no entanto, a presente série foi inteiramente prospectiva, incluindo apenas pacientes submetidos consecutivamente à duodenopancreatectomia por uma única equipe de cirurgiões e em que a definição de FP obedeceu aos critérios do ISGPS. O ponto de corte de 180 U/l encontrado no estudo foi, entretanto, menor do que o encontrado por Fong et al⁹ no Massachusetts General Hospital. Eles dividiram seu estudo em dois cohorts. No primeiro, que envolveu 126 pacientes, o ponto de corte de 612 U/l foi definido como o de melhor acurácia, sensibilidade e especificidade. No segundo, com intenção de validar o ponto de corte de 600 U/l, 369 pacientes submetidos à duodenopancreatectomia foram incluídos no período entre janeiro/2009 e dezembro/2012. Quase dois terços deles (62,1%) tiveram AD1PO inferior à 600 U/l e apenas em dois casos (0,9%) a FP foi diagnosticada, diferentemente para os demais pacientes com AD1PO de 600 U/l ou maior, a incidência de FP foi de 31,4%. Quando analisado na presente análise um ponto de corte próximo ao dos autores (578 U/l) ter-se-ia 13,8% dos pacientes com diagnóstico de FP prejudicados pela retirada precoce dos drenos (valor preditivo negativo de 86,2%). Na realidade, já descrita, por não contar com tratamento não invasivo para as coleções/abscessos intracavitários disponível a qualquer momento, elevar o ponto de corte teria alto preço a pagar.

Este estudo apresenta algumas limitações. A primeira delas diz respeito ao pequeno número de pacientes incluídos, o que, no entanto, não inviabilizou a análise estatística. A segunda está relacionada a não comprovação do real benefício do dreno nos pacientes que desenvolveram a FP, uma vez que todos os pacientes estavam drenados. O alto índice de coleções abdominais (65%) e necessidade de reoperação (40%) no grupo 2 sugerem que em uma parte dos pacientes o dreno não foi totalmente eficiente. De qualquer forma o objetivo do estudo foi encontrar um grupo de pacientes em que o dreno pudesse ser retirado precocemente e não a eficiência do dreno no grupo que viesse a desenvolver FP.

CONCLUSÃO

Este estudo validou o ponto de corte de 180 U/l como o adequado em definir aqueles pacientes em que o dreno abdominal pode ser retirado precocemente após duodenopancreatectomia. Ao mesmo tempo, reconhece-se que não existe um ponto de corte ideal a ser utilizado em todos os serviços uniformemente.Ele deve variar de acordo com as especificações do serviço e balancear o risco da FP não drenada com o benefício de mais rápida recuperação.

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• Fonte de financiamento:

  não há

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2018

Histórico

• Recebido
  21 Nov 2017
• Aceito
  30 Jan 2018