Marcadores de função endotelial no hipotireoidismo

Cabral, Mônica Dias; Teixeira, Patrícia de Fátima Santos; Leite, Sandra Pereira; Vaisman, Mário

doi:10.1590/S0004-27302009000300002

Resumos

O papel do endotélio em várias doenças vem sendo o foco da investigação científica e recentemente estão disponíveis métodos de avaliação da função endotelial de menor custo e menos invasivos. O endotélio modula o tônus vascular, participa dos processos inflamatórios, da ativação de plaquetas e da trombose. Consequentemente, a disfunção endotelial tem sido considerada evento importante na patogênese da aterosclerose. O hipotireoidismo está associado a maior risco cardiovascular, e a avaliação da função endotelial vem sendo reconhecida como ferramenta promissora na detecção de alterações cardiovasculares pré-clínicas associadas à disfunção tireoidiana. Alguns estudos recentes demonstraram relação entre o status tireoidiano e a função endotelial. Entretanto, estudos multicêntricos e controlados por placebo são necessários para abordar essa questão e o efeito da reposição da levotiroxina na função endotelial. Esse artigo propõe-se a discutir as perspectivas da relação entre endotélio e função tireoidiana.

Hipotireoidismo; endotélio; aterosclerose; dilatação fluxo-mediada

The role of the endothelium in human disease has become the focus of scientific investigation and recently noninvasive and less expensive measures of endothelial function have become available. The endothelium modulates the vascular tonus and participates in inflammatory processes, platelet aggregation and thrombosis. Consequently, endothelial dysfunction has been implicated as an important event in the pathogenesis of atherosclerosis. Hypothyroidism is associated with an increased cardiovascular risk, and the assessment of endothelial function holds a great deal of promise as an assessment tool for the detection of preclinical cardiovascular alterations associated with thyroid dysfunction. Some recent studies have demonstrated a relationship between thyroid status and endothelial function, but large multicenter, placebo-controlled prospective trials are necessary to address this issue and the effect of levothyroxine replacement treatment in endothelial function. The objective of this work is to discuss the perspective picture in endothelium and thyroid function relationship.

Hypothyroidism; endothelium; atherosclerosis; flow-mediated dilation

REVISÃO

Marcadores de função endotelial no hipotireoidismo

Markers of endothelial function in hypothyroidism

Mônica Dias Cabral^I; Patrícia de Fátima Santos Teixeira^I; Sandra Pereira Leite^II; Mário Vaisman^I

^IServiço de Endocrinologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^II Centro de Estudos e Pesquisas da Mulher (Cepem), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^{Correspondência para} Correspondência para: Mônica Dias Cabral Rua Guimarães Rosa 143/204 Barra da Tijuca 22793-620 Rio de Janeiro, RJ, Brasil mdcabral@globo.com

RESUMO

O papel do endotélio em várias doenças vem sendo o foco da investigação científica e recentemente estão disponíveis métodos de avaliação da função endotelial de menor custo e menos invasivos. O endotélio modula o tônus vascular, participa dos processos inflamatórios, da ativação de plaquetas e da trombose. Consequentemente, a disfunção endotelial tem sido considerada evento importante na patogênese da aterosclerose. O hipotireoidismo está associado a maior risco cardiovascular, e a avaliação da função endotelial vem sendo reconhecida como ferramenta promissora na detecção de alterações cardiovasculares pré-clínicas associadas à disfunção tireoidiana. Alguns estudos recentes demonstraram relação entre o status tireoidiano e a função endotelial. Entretanto, estudos multicêntricos e controlados por placebo são necessários para abordar essa questão e o efeito da reposição da levotiroxina na função endotelial. Esse artigo propõe-se a discutir as perspectivas da relação entre endotélio e função tireoidiana.

Descritores: Hipotireoidismo; endotélio; aterosclerose; dilatação fluxo-mediada

ABSTRACT

The role of the endothelium in human disease has become the focus of scientific investigation and recently noninvasive and less expensive measures of endothelial function have become available. The endothelium modulates the vascular tonus and participates in inflammatory processes, platelet aggregation and thrombosis. Consequently, endothelial dysfunction has been implicated as an important event in the pathogenesis of atherosclerosis. Hypothyroidism is associated with an increased cardiovascular risk, and the assessment of endothelial function holds a great deal of promise as an assessment tool for the detection of preclinical cardiovascular alterations associated with thyroid dysfunction. Some recent studies have demonstrated a relationship between thyroid status and endothelial function, but large multicenter, placebo-controlled prospective trials are necessary to address this issue and the effect of levothyroxine replacement treatment in endothelial function. The objective of this work is to discuss the perspective picture in endothelium and thyroid function relationship.

Keywords: Hypothyroidism; endothelium; atherosclerosis; flow-mediated dilation

INTRODUÇÃO

O endotélio tem papel fundamental no controle do tônus da parede vascular, na permeabilidade, na hemostasia e na fibrinólise. Esse processo envolve a ativação de determinado número de receptores de membrana da célula endotelial por diferentes estímulos e a ativação de complexas vias de sinalização intracelular, e culmina com a síntese e a liberação de substâncias vasoativas (1,2). Dessa forma, o endotélio é considerado órgão sensor, pois o fluxo do sangue e as substâncias que nele são transportadas (hormônios, ácidos graxos, proteínas, catecolaminas etc.) estimulam receptores específicos na membrana celular das células endoteliais, interferindo sobre a função (3). O hipotireoidismo está associado a maior risco cardiovascular (4-8) e a avaliação da função endotelial pode se constituir em ferramenta eficaz na detecção de alterações cardiovasculares pré-clínicas associadas à disfunção tireoidiana.

Esse artigo se propõe a discutir as perspectivas da relação entre endotélio e função tireoidiana.

ÓXIDO NÍTRICO E FUNÇÃO ENDOTELIAL

O endotélio saudável não somente modula o tônus das células musculares lisas vasculares, mas também inibe uma série de processos pró-aterogênicos, incluindo a adesão e a agregação plaquetária, a migração de monócitos, a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, a síntese de citocinas inflamatórias, assim como a proliferação e migração de células musculares lisas (9). O endotélio saudável tem propriedades anti-inflamatórias e antitrombóticas, importantes na prevenção da aterosclerose e das síndromes coronarianas agudas (10).

O óxido nítrico (ON) constitui um dos principais vasodilatadores produzidos pelo endotélio, sendo responsável por 70% da vasodilatação e é produzido a partir da ação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) sobre o substrato L-arginina (Figura 1). O ON se difunde para as células musculares lisas, onde interage com um átomo de ferro do grupo heme da molécula de guanilato ciclase, levando à ativação dessa enzima, e esta, ativada, atua sobre o trifosfato de guanosina (GTP), transformando-o no composto ativado monofosfato cíclico de guanosina (GMP-c). O aumento da concentração de GMP-c nas células musculares leva à diminuição do cálcio intracelular e ao consequente relaxamento do vaso (11,12). Sob condições basais, o ON é continuamente liberado pelas células endoteliais saudáveis.

Além de agir como vasodilatador, o ON também reduz a permeabilidade vascular, a adesão de plaquetas e monócitos, a oxidação e a inflamação tecidual, a ativação de fatores trombogênicos, a proliferação e migração, assim como a expressão de citocinas pró-aterogênicas e pró-inflamatórias (13).

O mais importante fator liberador do ON decorre da lesão por cisalhamento (shear stress), causada pelo aumento da velocidade do fluxo sanguíneo, levando à vasodilatação proporcional à quantidade de ON liberado pelo endotélio (14). As células endoteliais contêm canais de íons na membrana, como canais de Ca²⁺ - K⁺, abertos em resposta ao shear stress (15). O processo de vasodilatação é chamado de dilatação endotélio-dependente. Estudos vêm identificando o shear stress como importante determinante da função endotelial (16). Na presença de fatores de risco clássicos, como hipercolesterolemia, hipertensão arterial, tabagismo e diabetes melito, assim como os fatores de risco chamados emergentes (não clássicos), como homocisteína, lipoproteína (a) e proteína C reativa (PCR), o endotélio pode gerar estresse oxidativo e culminar com a liberação de ON (17).

O endotélio lesado expõe fator tecidual, que desencadeia a cascata da coagulação e libera multímeros de von Willebrand que participam da hemostasia primária. As células endoteliais, nessa condição de lesão, liberam endotelina-1, um peptídeo pró-inflamatório e potente vasoconstritor de grandes e pequenas artérias e veias. Além da ação vasoconstritora, esse peptídeo aumenta as concentrações de VCAM-1 e ICAM-1 solúveis e também estimula monócitos a secretarem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, GC-SF e substâncias que aumentam a produção de superóxidos pelos neutrófilos. As citocinas inflamatórias estimulam a produção e a ativação de proteínas responsáveis pela adesão de leucócitos ao endotélio vascular, proteínas essas que, quando encontradas nas células endoteliais, são denominadas E-selectinas. Essas proteínas são necessárias para a migração de leucócitos, sendo o passo inicial na sequência de eventos que resultará extravasamento de neutrófilos nos sítios de injúria (3).

A lesão do endotélio leva a alterações da homeostase do vaso, com consequente disfunção endotelial caracterizada por menor vasodilatação dependente do endotélio, aumento da adesividade celular local, hiper-reatividade vascular (vasoespasmo), formação de trombos parietais em áreas de ateromatose e oclusão da artéria. Sendo assim, a disfunção endotelial ocorre precocemente no processo aterosclerótico, podendo constituir a chave para o seu início (18).

AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO ENDOTELIAL

Vários marcadores bioquímicos e técnicas funcionais vêm sendo descritos para avaliar a função endotelial.

Os marcadores laboratoriais constituem de moléculas que são alteradas quando o endotélio é ativado, como as citocinas inflamatórias, moléculas de adesão, reguladores da trombose, assim como marcadores de lesão e reparação endotelial (19). Assim, pode-se realizar a quantificação direta do ON e/ou de seus metabólicos no plasma e na urina. Também a dosagem sanguínea de "fatores" endoteliais circulantes (exemplo: endotelina, E-selectina, fator de von Willebrand, angiotensina II, marcadores de estresse oxidativo etc.) é utilizada.

Os níveis de E-selectina, assim como das moléculas de adesão do tipo 1, aumentam em associação com os fatores de risco cardiovascular. Da mesma forma, o ligante CD40, a PCR, a interleucina-1, a TNF-alfa, o interferon, a proteína quimioatrativa de monócito tipo 1, o fator von Willebrand, o antígeno ativador do plasminogênio tecidual e o inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) podem refletir o desbalanço entre lesão endotelial e a reparação. As células endoteliais circulantes (CECs) se tornaram o novo método de avaliação da função endotelial. Raramente encontradas no sangue periférico de pessoas normais, as CECs se elevam em uma variedade de situações, como doenças cardiovasculares, câncer, infecção e estados inflamatórios (20). Sendo assim, a utilidade clínica desses marcadores é limitada, em decorrência de sua inespecificidade.

A avaliação da função endotelial na prática clínica é realizada de maneira indireta, analisando-se a resposta de vasodilatação de uma artéria (exemplo: braquial ou femoral) ou de uma região (exemplo: antebraço) que se segue a um estímulo reconhecidamente capaz de induzir as células endoteliais a produzirem substâncias vasodilatadoras.

A disfunção endotelial pode ser avaliada por intermédio de técnicas invasivas, por exemplo, a reatividade vascular coronariana à acetilcolina e à pletismografia, ou por métodos não invasivos (21). Os primeiros ensaios clínicos utilizavam técnicas invasivas, por meio da cateterização da árvore coronariana, avaliando a alteração do diâmetro do vaso e do fluxo sanguíneo após a infusão local de estimulantes da vasodilatação endotélio dependente, como a acetilcolina (22,23). Apesar de avaliar diretamente a circulação coronariana, a aplicação clínica é limitada pela sua natureza invasiva.

Outra técnica invasiva é a pletismografia de oclusão venosa para mensuração do fluxo sanguíneo do antebraço em resposta à infusão de acetilcolina na artéria braquial. A resposta vasodilatadora à infusão farmacológica pode ser observada por meio dessa técnica, entretanto, envolve a cateterização da artéria braquial, com risco de complicações (24).

A disfunção endotelial é um processo sistêmico e a bem demonstrada correlação entre a resposta vascular da árvore coronariana e da vascularização periférica permitiu o desenvolvimento de técnicas menos invasivas (25).

A medida da dilatação fluxo-mediada da artéria braquial (DFM) é um teste de função endotelial não invasivo, introduzido por Celermajer e cols. (26) em 1992, que tem sido atualmente empregado por numerosos grupos em todo o mundo para monitorar a função endotelial. Essa avaliação pode ser feita pela captação de imagens da artéria braquial por ultrassonografia de alta resolução. A técnica mais comumente utilizada envolve a hiperemia reativa e o estresse de cisalhamento (shear stress laminar), os quais são estímulos para a ocorrência de dilatação mediada pelo fluxo sanguíneo, ou seja, a vasodilatação dependente do endotélio. A hiperemia reativa ocorre após período de isquemia induzido por oclusão da artéria braquial com um manguito aneroide insuflado, ocasionando liberação progressiva de mediadores vasodilatadores, como adenosina e íons H+ pelo tecido isquêmico. Ao ocorrer a liberação do fluxo arterial, surge a hiperemia reativa, com o fluxo sanguíneo aumentando de 100% a 300% em relação ao basal, promovendo estresse de cisalhamento e permitindo a entrada de cálcio intracelular que ativa a enzima eNOS, liberando ON. Esse mecanismo depende da presença do ON e de integridade do endotélio (27). O procedimento técnico da DFM consiste da medida do diâmetro longitudinal da artéria braquial em condições basais e após 45 e 60 segundos da liberação da oclusão (28). O dado obtido é o percentual de dilatação após a hiperemia reativa em relação ao basal. Considera-se DE quando o aumento da dilatação foi inferior a 10%.

Entretanto, não obstante sua ampla utilização, ainda existem limitações técnicas da FMD da artéria braquial, pois trata-se de método examinador-dependente, sendo fundamental a curva de aprendizado. Em 2002, uma força-tarefa internacional de reatividade da artéria braquial publicou recomendações sobre a metodologia da avaliação da DFM da artéria braquial, ressaltando a importância do treinamento para o aprimoramento da qualidade do exame (29).

ENDOTÉLIO E FUNÇÃO TIREOIDIANA

A patogênese da associação entre disfunção endotelial e hipotireoidismo é complexa e ainda não estabelecida. O sistema cardiovascular é alvo específico de ação dos hormônios tireoidianos. Sendo assim, a disfunção tireoidiana é acompanhada por alterações profundas na hemodinâmica cardiovascular. Tanto as células musculares lisas vasculares (MLV) quanto o endotélio apresentam papel primordial na modulação do tônus vascular, constituindo alvos potenciais da ação dos hormônios tireoidianos (30).

Diversos estudos demonstraram a presença de elemento de resposta ao hormônio tireoidiano (ERT) nas células endoteliais de várias origens, tanto em animais (31) quanto em linhagens de células humanas (32,33).

Alguns estudos demonstram o papel das células MLV na mediação do efeito vasodilatador do hormônio triodotironina (T3). Em um estudo realizado em células MLV isoladas, o T3 promoveu vasodilatação (34). Da mesma forma, Yoneda e cols. (35) demonstraram na artéria coronariana de ratos aumento da vasodilatação após a injeção de T3 e T4. Entretanto, o efeito vasodilatador do T3 em vasos de resistência isolados foi atenuado pela desnudação do endotélio das artérias, sugerindo papel específico exercido pelo endotélio na mediação do efeito vasodilatador do ERT (36). Nesse ambiente, a incubação de células endoteliais com T3 foi capaz de induzir efeito vasodilatador rápido, modulando a expressão e a função da ONS (37). Napoli e cols. (38) recentemente demonstraram efeito agudo da infusão de T3 na vasodilatação endotélio-dependente em eutireoidianos.

Pouco se conhece da interação do hormônio tireoestimulante (TSH) com as células endoteliais. Sabe-se que o receptor de TSH está presente não somente na tireoide mas também em outros locais, como as células MLV (39). Um efeito direto do TSH nas células endoteliais humanas foi observado ao demonstrar-se aumento significativo do AMP cíclico após a estimulação do TSH (40). Dardano e cols. (41) demonstraram que o aumento agudo do TSH circulante, após a infusão de TSH recombinante, induziu alteração significativa da vasodilatação endotélio-dependente nas artérias de condução com concomitante redução da atividade antioxidante do plasma. Ocorreu aumento da produção de citocinas inflamatórias mesmo com níveis normais de hormônios tireoidianos. Juntos, esses achados sugerem que, além de aumento direto da vasodilatação dependente do endotélio pela ativação de receptores específicos do TSH, esse hormônio parece exercer efeito sistêmico complexo, incluindo a produção de citocinas, que alteram a disponibilidade do ON, levando à disfunção endotelial pelo aumento do estresse oxidativo.

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E HIPOTIREOIDISMO

A hipótese de haver relação causal entre hipotireoidismo e aterosclerose foi primeiramente levantada em 1883 por Theodor Kocher (42), que observou que a aterosclerose era comum após a retirada da tireoide. Desde as primeiras associações entre essas duas patologias comuns, vários outros estudos clínicos demonstraram elo entre o hipotireoidismo e a aterosclerose (43,44).

O hipotireoidismo, assim como outras doenças endócrinas (obesidade, diabetes melito, acromegalia, síndrome de Cushing), está associado a maior mortalidade ou maior incidência de doenças cardiovasculares (44).

A disfunção endotelial foi identificada como marcador precoce da doença cardiovascular, tendo sido demonstrada como preditor de doença cardiovascular, antes mesmo da demonstração de alterações ateroscleróticas nas artérias (26,45). Sendo assim, a medida da função endotelial poderia identificar precocemente os indivíduos de alto risco e ser utilizada como parâmetro de resposta ao tratamento, objetivando redução a longo prazo da morbidade e/ou mortalidade cardiovascular.

Utilizando a técnica da medida da DFM da artéria braquial, Lekakis e cols. (46) se tornaram os primeiros a descrever a relação negativa entre hipotireoidismo subclínico e a vasodilatação dependente do endotélio.

Recentemente, foi demonstrada alteração da vasodilatação dependente do endotélio em pacientes com hipotireoidismo subclínico (HS) e o efeito benéfico da reposição da levotiroxina nesses pacientes (47). Foram estudados pacientes com hipotireoidismo subclínico (com e sem dislipidemia associada) comparados a dois grupos de indivíduos com função tireoidiana normal (com e sem dislipidemia). Foi observado que o efeito vasodilatador da acetilcolina estava significativamente reduzido no grupo de pacientes com HS, em comparação com indivíduos normocolesterolinêmicos e também com hipercolesterolinêmicos e, dessa forma, não explicada pela dislipidemia. A resposta ao nitroprussiato de sódio e os parâmetros vasculares (pressão arterial, fluxo no antebraço contralateral e resistência vascular mínima do antebraço - MFVR) foram semelhantes entre os grupos. O HS per se parece estar associado à alteração da vasodilatação dependente do endotélio, e a reposição de levotiroxina poderia contribuir para a melhora significativa da disfunção endotelial.

Alguns autores vêm demonstrando alterações da dilatação mediada por fluxo também em pacientes com hipotireoidismo manifesto (46) e que o tratamento do hipotireoidismo melhora a função endotelial (47-50), porém os estudos ainda são escassos nessa área.

Este estudo avaliou 21 pacientes com HS comparativamente a 21 indivíduos saudáveis com IMC, idade e fatores de risco cardiovascular semelhantes, e não foi observada diferença estatisticamente significativa em relação à DMF da artéria braquial (51).

Os principais estudos que avaliaram a função endotelial no hipotireoidismo estão demonstrados na tabela 1.

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Independente do mecanismo, foi descrita alteração clara da vasodilatação dependente do endotélio pela maioria dos autores, em artérias de pacientes, tanto com hipotireoidismo manifesto e subclínico quanto em indivíduos com TSH no limite superior da normalidade, e foi demonstrada correlação negativa entre disfunção endotelial e níveis de TSH (46,52).

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E HIPOTIREOIDISMO: UMA CONDIÇÃO MULTIFATORIAL

A patogênese da disfunção endotelial no hipotireoidismo é complexa e ainda não totalmente estabelecida. O hipotireoidismo pode cursar com hipercolesterolemia e outras dislipidemias (53,54), alteração da pressão arterial (55), aumento da PCR (56,57), elevação da homocisteína (58) e alteração da hemostasia sanguínea (59). Sendo assim, a presença de fatores de risco tradicionais e não tradicionais poderia contribuir para o desenvolvimento da disfunção endotelial, gerando estado crônico de agressão que desencadearia resposta anormal do endotélio: vasoconstrição, acúmulo de células inflamatórias, migração de células musculares lisas e aumento da produção de citocinas inflamatórias.

Estudos randomizados, com metodologia adequada, são necessários para melhor esclarecer a associação entre disfunção endotelial e hipotireoidismo, assim como o efeito da reposição da levotiroxina na dilatação dependente do endotélio. Estabelecer a existência de tal associação e o benefício da levotiroxina na função endotelial teria o potencial de auxiliar na prevenção e no tratamento da aterosclerose em pacientes com disfunção tireoidiana.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste artigo.

Recebido em 10/Nov/2008

Aceito em 10/Fev/2009

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Correspondência para:

Mônica Dias Cabral

Rua Guimarães Rosa 143/204

Barra da Tijuca 22793-620

Rio de Janeiro, RJ, Brasil

mdcabral@globo.com

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
30 Jun 2009
Data do Fascículo
Abr 2009

Histórico

Recebido
10 Nov 2008
Aceito
10 Fev 2009

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