Doença celíaca: uma causa oculta de infertilidade e complicações na gestação?

RESUMO

Introdução:  A doença celíaca é enteropatia crônica e autoimune a qual se manifesta em indivíduos geneticamente suscetíveis diante a ação de fatores ambientais, em que o principal deles é o glúten. Além de sintomas como diarreia crônica e dor abdominal, a doença também está associada a sintomas extra intestinais, como a infertilidade e impactos gestacionais.

Objetivos:  Sintetizar os principais aspectos da doença celíaca e suas implicações na fertilidade feminina e no período gestacional.

Método:  Revisão feita com material e análise selecionados a partir de pesquisas nas plataformas virtuais SciELO, Google Acadêmico e PubMed, por meio dos descritores: “doença celíaca”, “período gestacional” e “infertilidade” e seus correspondentes em inglês e espanhol, e no livro Tratado de Gastroenterologia da Graduação à Pós-Graduação (2ª edição).

Resultados:  Foram incluídos 24 artigos.

Conclusão:  A doença celíaca impacta de forma importante a fertilidade e a gestação; contudo, os efeitos podem ser reduzidos ou até mesmo erradicados com a implementação de dieta isenta de glúten. No entanto, o maior desafio persiste na identificação e no diagnóstico de mulheres celíacas que estão na idade fértil, em virtude da falta de especificidade clínica, variabilidade genética e na extensão dos fatores ambientais que impactam a doença.

PALAVRAS-CHAVE:
Doença celíaca; Gravidez; Infertilidade

RESUMO VISUAL

ABSTRACT

Introduction:  Celiac disease is a chronic and autoimmune enteropathy that manifests itself in individuals who are genetically susceptible to the action of environmental factors, in which the main one is gluten. In addition to symptoms such as chronic diarrhea and abdominal pain, the disease is also associated with extraintestinal symptoms, such as infertility and gestational impacts.

Objectives:  To synthesize the main aspects of celiac disease and its implications for female fertility and the gestational period.

Method:  Review made with material and analysis selected from searches on the virtual platforms SciELO, Google Scholar and PubMed, through the descriptors: "celiac disease", "gestational period" and "infertility" and their correspondents in English and Spanish, and in the book Treaty of Gastroenterology from Undergraduate to Graduate Studies (2nd edition).

Results:  A total of 24 articles were included.

Conclusion:  Celiac disease has a significant impact on fertility and pregnancy; however, the effects can be reduced or even eradicated with the implementation of a gluten-free diet. However, the greatest challenge persists in the identification and diagnosis of celiac women who are of childbearing age, due to the lack of clinical specificity, genetic variability, and the extent of environmental factors that impact the disease.

KEYWORDS:
Celiac disease; Pregnancy; Infertility

VISUAL ABSTRACT

INTRODUÇÃO

A doença celíaca (DC) é enteropatia crônica e autoimune desencadeada pela ingestão de glúten, proteína presente em grãos como trigo, centeio e cevada. A doença se manifesta em indivíduos geneticamente suscetíveis, portadores do haplótipo DQ2 e/ou DQ8 da classe II do sistema antígeno leucocitário humano (HLA), juntamente com a ação de fatores ambientais. O consumo do glúten implica em uma resposta autoimune que inflama e degrada as vilosidades da mucosa do intestino delgado, gerando a hiperplasia de suas células, e dessa forma, afetando a absorção de nutrientes.^1-3

Como resultado da má absorção nutricional e alterações da estrutura histológica, é comum a manifestação de sintomas gastrointestinais como diarreias crônicas, dor e inchaço abdominal, perda ponderal, entre outros.^1-3 Contudo, a DC possui amplo espectro de manifestações extraintestinais, muitas vezes negligenciadas no diagnóstico clínico. Dentre elas, destacam-se a infertilidade feminina e as complicações gestacionais, que podem se apresentar como amenorreia, menarca tardia, menopausa precoce, abortos espontâneos recorrentes e restrição de crescimento intrauterino, mesmo em mulheres assintomáticas do ponto de vista digestivo.^4,5

A etiologia multifatorial dessas alterações reprodutivas envolve desde deficiências nutricionais causadas pela má absorção até alterações imunológicas mediadas por autoanticorpos que afetam diretamente a função endometrial e placentária.^4-6 Além disso, o retardo frequente no diagnóstico e intervenções precoces, podem ultrapassar uma década, favorecendo a perda do período fértil.^5,6

Assim, o objetivo desta revisão foi sintetizar os principais aspectos fisiopatológicos, nutricionais e imunológicos da DC e suas implicações na fertilidade feminina e no período gestacional, reforçando a necessidade de maior atenção diagnóstica para casos atípicos da doença.

MÉTODO

Trata-se de revisão integrativa da literatura, realizada a partir de buscas nas bases de dados PubMed, SciELO e Google Scholar, além da consulta ao livro Tratado de Gastroenterologia da Graduação à Pós-Graduação (2ª edição). Foram incluídos artigos publicados entre 2002 e 2024, nos idiomas português, inglês e espanhol. Os descritores utilizados foram “doença celíaca”, “gravidez” e “infertilidade”, bem como seus correspondentes em inglês e espanhol, empregados de forma isolada ou combinados por meio de operadores booleanos (Tabela 1).

TABELA 1
Síntese dos estudos incorporados nesta revisão

Autor(s) e ano	Tipo do estudo	Objetivos	Método	Conclusão
Lindfors et al.¹ (2019)	Revisão narrativa	Sintetizar os principais aspectos da doença celíaca, incluindo epidemiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e impacto na qualidade de vida.	Revisão ampla da literatura científica sobre doença celíaca, com abordagem integrada de mecanismos imunológicos, genéticos, ambientais, diagnósticos e terapêuticos.	A doença celíaca é enteropatia imunomediada desencadeada pelo glúten em indivíduos geneticamente predispostos, com manifestações intestinais e extraintestinais. O diagnóstico depende da associação entre clínica, sorologia e histologia, sendo a dieta isenta de glúten o tratamento estabelecido.
Lebwohl et al.² (2018)	Revisão narrativa	Revisar epidemiologia, patogênese, apresentação clínica, diagnóstico, complicações e manejo da doença celíaca.	Revisão crítica da literatura em formato de artigo de atualização clínica publicado no Lancet.	A doença celíaca acomete cerca de 1% da população em muitos países, apresenta incidência crescente e manifestações clínicas variadas. O reconhecimento precoce e a adesão à dieta sem glúten são fundamentais para reduzir complicações.
Fasano e Catassi.³ (2012)	Revisão clínica	Apresentar abordagem prática para diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com doença celíaca.	Revisão clínica baseada em evidências, com discussão de apresentação clínica, sorologia, biópsia intestinal e manejo dietético.	A doença celíaca possui espectro clínico amplo, podendo cursar com sintomas gastrointestinais ou extraintestinais. O diagnóstico exige investigação adequada ainda durante consumo de glúten, e o tratamento consiste em dieta isenta de glúten.
Kotze5 (2004)	Estudo observacional descritivo	Avaliar alterações ginecológicas e obstétricas em pacientes brasileiras com doença celíaca, relacionando-as ao estado nutricional e à adesão à dieta sem glúten.	Análise de pacientes celíacas adultas conforme estado nutricional e avaliação de crianças/adolescentes conforme adesão à dieta isenta de glúten.	Pacientes com doença celíaca apresentaram alterações ginecológicas e obstétricas, como menarca tardia, amenorreia e abortos espontâneos. A gravidade esteve relacionada ao pior estado nutricional e à não adesão à dieta sem glúten.
Di Simone et al.5 (2021)	Revisão narrativa	Atualizar os mecanismos patogênicos que relacionam doença celíaca a falhas reprodutivas, infertilidade e complicações obstétricas.	Revisão de evidências sobre mecanismos imunológicos, inflamatórios, nutricionais e placentários envolvidos na associação entre doença celíaca e falhas reprodutivas.	A doença celíaca pode comprometer a fertilidade e a gestação por mecanismos nutricionais e imunológicos, especialmente pela ação de autoanticorpos anti-transglutaminase tecidual sobre endométrio, trofoblasto e placenta.
Casella et al.6 (2016)	Revisão narrativa	Revisar a contribuição da doença celíaca para alterações ginecológicas e obstétricas.	Revisão da literatura sobre doença celíaca em mulheres em idade fértil, infertilidade, abortamentos, crescimento fetal e desfechos gestacionais.	A doença celíaca apresenta maior prevalência em mulheres durante o período fértil e deve ser investigada em casos de infertilidade, abortamentos recorrentes e desfechos obstétricos desfavoráveis sem causa definida.
Ludvigsson e Murray.7 (2019)	Revisão epidemiológica	Descrever a epidemiologia da doença celíaca, incluindo Descrever a epidemiologia da doença celíaca, incluindo prevalência, incidência, fatores populacionais e distribuição geográfica, prevalência, incidência, fatores populacionais e distribuição geográfica.	Revisão de estudos epidemiológicos sobre doença celíaca em diferentes populações, com análise de variações por idade, sexo, região e métodos diagnósticos.	A doença celíaca é uma condição inflamatória crônica comum do intestino delgado, desencadeada pelo glúten em indivíduos geneticamente suscetíveis, com prevalência global relevante e variação conforme população e estratégia diagnóstica.
Marinho et al.8 (2016)	Livro-texto	Apresentar fundamentos clínicos, fisiopatológicos, diagnósticos e terapêuticos das doenças gastroenterológicas, incluindo doença celíaca.	Capítulo de livro-texto de gastroenterologia voltado à graduação e pós-graduação, com síntese didática de conhecimentos consolidados.	O tratado fornece base conceitual para a compreensão da doença celíaca, incluindo fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico por sorologia e biópsia, e tratamento com dieta isenta de glúten.
Pereira.9 (2020)	Revisão bibliográfica narrativa	Analisar a fisiopatologia da doença celíaca, elucidar seus métodos diagnósticos e destacar a importância da rotulagem adequada dos alimentos.	Revisão narrativa elaborada entre julho e dezembro de 2020, com busca em MEDLINE, SciELO, PubMed, Biblioteca Virtual em Saúde e livros, utilizando descritores relacionados à doença celíaca, tratamento, sinais, sintomas e diagnóstico.	A doença celíaca resulta de resposta inflamatória ao glúten em indivíduos geneticamente predispostos, levando à atrofia vilositária e má absorção. O diagnóstico baseia-se na avaliação clínica, marcadores sorológicos e biópsia endoscópica, sendo a dieta isenta de glúten o único tratamento comprovado.
Iversen e Sollid.¹0(2022/2023)	Revisão narrativa	Descrever os mecanismos imunobiológicos e patogênicos da doença celíaca.	Revisão de evidências sobre HLA-DQ2/DQ8, apresentação de peptídeos do glúten, linfócitos T, transglutaminase 2 e autoanticorpos.	A doença celíaca apresenta fisiopatologia bem caracterizada, envolvendo resposta imune ao glúten, predisposição HLA e produção de autoanticorpos contra transglutaminase 2.
Nieto et al.¹¹ (2020)	Revisão narrativa	Revisar causas, patologia e avaliação nutricional da dieta sem glúten na doença celíaca.	Revisão de literatura sobre fisiopatologia, deficiências nutricionais e composição da dieta sem glúten.	Pacientes celíacos podem apresentar deficiências nutricionais antes e durante a dieta sem glúten, exigindo acompanhamento nutricional adequado.
Caio et al.¹² (2019)	Revisão narrativa abrangente	Atualizar conhecimentos sobre fisiopatologia, diagnóstico, manifestações clínicas, tratamento e perspectivas terapêuticas da doença celíaca.	Revisão ampla da literatura científica sobre diferentes aspectos da doença celíaca.	A doença celíaca permanece uma condição desafiadora, com fenótipos diversos e necessidade de melhor compreensão de formas potenciais, soronegativas e refratárias.
Gujral et al.¹³ (2012)	Revisão narrativa	Revisar prevalência, diagnóstico, patogênese e tratamento da doença celíaca.	Revisão de estudos sobre fatores genéticos, ambientais, imunológicos e terapêuticos.	A doença celíaca resulta da interação entre glúten, predisposição genética e resposta imune; sua prevalência é estimada em cerca de 0,5% a 1%, e o tratamento é dieta sem glúten.
Husby et al.¹4 (2020)	Diretriz clínica / guideline	Atualizar as recomendações da ESPGHAN para diagnóstico de doença celíaca em crianças e adolescentes.	Revisão de evidências e consenso de especialistas para critérios diagnósticos, incluindo sorologia, biópsia e abordagem sem biópsia em casos selecionados.	O diagnóstico pediátrico deve utilizar sorologia específica, especialmente anti-TG2 IgA e IgA total; em situações específicas, pode-se diagnosticar sem biópsia conforme critérios estabelecidos.
Rubin e Crowe.¹5 (2020)	Revisão clínica	Apresentar atualização prática sobre diagnóstico, manifestações clínicas e manejo da doença celíaca.	Revisão clínica em formato didático, voltada à prática médica.	O reconhecimento das manifestações intestinais e extraintestinais é essencial para o diagnóstico oportuno e para a instituição da dieta sem glúten.
Oberhuber et al.¹6 (1999)	Revisão histopatológica / proposta de classificação	Revisar achados histológicos da doença celíaca e propor padronização do laudo anatomopatológico.	Revisão das alterações histológicas da doença celíaca com base na classificação de Marsh.	A padronização histopatológica permite classificar lesões da mucosa intestinal, incluindo aumento de linfócitos intraepiteliais, hiperplasia de criptas e atrofia vilositária.
Harris et al.17 (2012)	Revisão narrativa	Revisar os aspectos clínicos, endoscópicos e histopatológicos da doença celíaca.	Revisão da literatura sobre manifestações clínicas, diagnóstico endoscópico e alterações histológicas da DC.	O diagnóstico da DC requer integração entre achados clínicos, sorológicos, endoscópicos e histopatológicos para maior precisão diagnóstica.
Skoracka et al. 18 (2021)	Revisão narrativa	Avaliar a influência da nutrição na fertilidade feminina.	Revisão de estudos sobre fertilidade feminina e fatores nutricionais associados.	Deficiências nutricionais podem comprometer a fertilidade feminina, sendo a adequada ingestão de micronutrientes fundamental para a função reprodutiva.
Freeman.19 (2010)	Revisão narrativa	Analisar alterações reprodutivas associadas à doença celíaca.	Revisão da literatura sobre fertilidade, gestação e complicações obstétricas em mulheres celíacas.	A DC não tratada está associada à infertilidade, abortamentos recorrentes e desfechos gestacionais adversos, podendo ser revertidos com dieta sem glúten.
Tonai et al.20 (2020)	Estudo experimental em animais	Investigar os efeitos da deficiência de ferro na fertilidade feminina.	Modelo experimental em camundongos submetidos à deficiência de ferro, com avaliação do desenvolvimento folicular.	A deficiência de ferro prejudica o desenvolvimento folicular e reduz a fertilidade feminina.
Sóñora et al.21 (2014)	Estudo experimental in vitro	Avaliar o efeito dos anticorpos anti-transglutaminase tecidual em células trofoblásticas humanas.	Cultivo de células trofoblásticas humanas expostas a anticorpos anti-tTG.	Os anticorpos anti-tTG reduzem proliferação e migração trofoblástica e aumentam apoptose, contribuindo para complicações gestacionais na DC.
Butler et al.22 (2011)	Revisão narrativa	Revisar a relação entre doença celíaca e desfechos gestacionais.	Revisão de estudos observacionais sobre gravidez em mulheres com DC.	Mulheres com DC não diagnosticada apresentam maior risco de aborto espontâneo, prematuridade e restrição de crescimento fetal
Boers et al.23 (2019)	Relato de caso	Descrever a evolução gestacional em paciente com doença celíaca.	Relato clínico e revisão breve da literatura.	O diagnóstico precoce e a adesão à dieta sem glúten contribuem para melhores desfechos maternos e fetais.
Tack et al.24 (2010)	Revisão narrativa	Revisar epidemiologia, manifestações clínicas e tratamento da doença celíaca.	Revisão abrangente da literatura.	A DC apresenta amplo espectro clínico e o tratamento baseado em dieta isenta de glúten permanece a principal estratégia terapêutica.

DISCUSSÃO

A fisiopatologia da DC resulta da combinação dos componentes genéticos principais (haplótipos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8), dos fatores ambientais (como a proteína do glúten e de cereais relacionados), e da consequente produção de anticorpos circulantes: a antitransglutaminase tecidual (TG2) e o antiendomisial (EmA).^7-13

Fatores genéticos

DC é doença genética de origem multifatorial e poligênica, na qual diferentes genes de suscetibilidade atuam em diversos estágios até o desenvolvimento final da doença.^7,8,10 Estudos baseados em métodos de genética molecular permitiram a identificação de variantes associadas à predisposição para a DC, incluindo os loci CELIAC2 (5q33), CELIAC3 (2q33), CELIAC4 (19p13.¹ e, principalmente, o CELIAC1, localizado na região 6p21 do cromossomo 6.^8,11-13

Ademais, assim como ocorre em outras doenças autoimunes, foi estabelecida forte associação entre a DC e o complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC), responsável pela apresentação de antígenos ao sistema imune. Esse componente genético exerce papel fundamental na variabilidade da doença, estimada entre 40% e 50%.⁸ Os principais fatores genéticos do MHC relacionados à DC correspondem aos haplótipos HLA, também localizados na região CELIAC1.

Aproximadamente 90% dos indivíduos com DC são portadores de uma variante específica do HLA-DQ2 (DQA105:01, DQ2.^5, enquanto a maioria dos demais apresenta o HLA-DQ8 (DQA103, DQB103:02) ou variantes menos frequentes do HLA-DQ2, como o DQ2.² (DQA102:01).^8,12,13

Entretanto, apesar dessa associação consistente, a presença isolada desses haplótipos não é suficiente para o desenvolvimento da doença. Embora sejam relativamente comuns na população geral (30% a 40%), apenas cerca de 2% a 5% dos indivíduos portadores desenvolvem DC.⁸ Nesse contexto, genes adicionais relacionados à função epitelial, à integridade da mucosa intestinal e ao metabolismo também participam do desencadeamento da doença.^7,8

Fatores ambientais

A proteína do glúten constitui o principal fator ambiental desencadeador e mantenedor das alterações observadas na DC. O glúten está presente no trigo, no centeio e na cevada, sendo composto por dois principais grupos proteicos: as gluteninas e as prolaminas. As prolaminas correspondem a cerca de 50% do conteúdo total do glúten e recebem denominações distintas conforme o cereal de origem, como gliadina no trigo, hordeína na cevada e secalina no centeio. A aveia, embora não contenha glúten em sua composição natural, pode apresentar traços dessa proteína em decorrência da contaminação cruzada durante o cultivo e o processamento, o que pode desencadear reações em alguns pacientes celíacos.^9,10

A gliadina, proteína monomérica do glúten, representa o principal agente tóxico envolvido na patogênese da DC e é classificada em quatro frações: alfa (α), beta (β), gama (γ) e ômega (ω). Devido à sua resistência à proteólise, sua digestão é incompleta, resultando na formação de fragmentos menores, como os oligopeptídeos derivados da gliadina. Esses peptídeos são ricos em prolina e glutamina, sendo reconhecidos pelo sistema imune, especialmente na porção alfa-gliadina, o que culmina na ativação de linfócitos T.^9-11

Além do glúten, outros fatores ambientais têm sido implicados no desenvolvimento da DC, incluindo o papel potencialmente protetor do aleitamento materno, a ocorrência de infecções gastrointestinais, o uso de antibióticos e alterações da microbiota intestinal. A disbiose observada em pacientes celíacos caracteriza-se pelo aumento de Bacteroides spp. e pela redução de Bifidobacterium spp.^, incluindo B. longum, quando comparada aos indivíduos saudáveis, não parecendo normalizar completamente mesmo após a adoção de dieta isenta de glúten.^8-10

Imunologia

Na DC ocorre produção de autoanticorpos do tipo IgA dirigidos contra a enzima transglutaminase tecidual (TG2), amplamente expressa em células da mucosa, músculos lisos, endotélio, fibroblastos e no epitélio intestinal. A TG2 exerce papel central ao catalisar reações de transaminação e desaminação, convertendo resíduos de glutamina em ácido glutâmico.¹³ Quando peptídeos parcialmente digeridos do glúten atingem a lâmina própria intestinal, indivíduos geneticamente predispostos desenvolvem resposta imune adaptativa dependente da desaminação de fragmentos de gliadina mediada pela TG2.¹¹ Esse processo aumenta a imunogenicidade da gliadina, facilitando sua ligação às moléculas HLA-DQ2.^2, HLA-DQ2.⁵ e HLA-DQ8 em células apresentadoras de antígenos. Os autoanticorpos gerados podem ainda contribuir para manifestações extraintestinais da DC.¹⁰

Paralelamente, estabelece-se resposta imune inata no epitélio intestinal, caracterizada por linfocitose intraepitelial. Os linfócitos intraepiteliais expressam receptores típicos de células natural killer (NK), como NKG2D e CD94/NKG2A, que reconhecem glicoproteínas de superfície induzidas por estresse, incluindo cadeias A e B de moléculas do MHC classe I e HLA-E, expressas nas células epiteliais intestinais. A ativação concomitante das vias imunes adaptativa e inata contribui para o quadro clínico e patogenético da DC.^11,12

Os inibidores de tripsina-amilase, que correspondem a cerca de 2% a 4% das proteínas do trigo, também participam da ativação da resposta imune inata. Determinadas frações desses inibidores são capazes de ativar receptores do tipo Toll, como o TLR-4, induzindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias por monócitos, macrófagos e células dendríticas, tanto em indivíduos celíacos quanto não celíacos.^10-13

A ativação de células T específicas na lâmina própria resulta em alterações no número, na distribuição e no estado de ativação dos linfócitos intraepiteliais (LIEs). Esses linfócitos distribuem-se ao longo de todo o epitélio intestinal, com predomínio na região basolateral das células epiteliais. A maioria apresenta fenótipo CD8⁺ αβTCR⁺ ou γδTCR⁺, com características funcionais semelhantes às células NK, estando envolvida na morte de enterócitos e na remodelação tecidual observada na DC.^{¹,⁷,¹⁰-¹³} Observa-se ainda redistribuição dos LIEs, com aumento de sua densidade nas extremidades das vilosidades.^10-13

A interleucina-15 (IL-15), superexpressada pelas células epiteliais intestinais de pacientes com DC, exerce papel central na ativação e proliferação desses linfócitos. Além disso, citocinas produzidas por células T da lâmina própria, como IL-2 e IL-21, contribuem adicionalmente para a ativação dos LIEs.^10-13

As alterações epiteliais também podem ser secundárias à ativação de células T CD4⁺. Além dos LIEs, outros subtipos de linfócitos inatos são particularmente abundantes na infância, destacando-se uma população semelhante aos linfócitos inatos do tipo 1 (ILC1), secretora de interferon-γ (IFN-γ), e uma população de LIEs altamente responsiva à IL-15, considerada precursora das expansões monoclonais observadas na DC refratária tipo 2, condição pré-maligna e resistente à dieta isenta de glúten.^11-13

Diagnóstico

O diagnóstico da DC baseia-se na combinação de achados clínicos, testes sorológicos, biópsia da mucosa intestinal para avaliação morfológica e resposta à dieta isenta de glúten. No entanto, a confirmação diagnóstica pode ser desafiadora devido à possível discordância entre dados clínicos, sorológicos e histológicos.¹²

Em 2020, a Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) atualizou suas diretrizes diagnósticas para DC, propondo que, em situações específicas, o diagnóstico possa ser realizado exclusivamente com base em testes sorológicos, dispensando a necessidade de biópsia intestinal.¹²

Diversos marcadores sorológicos foram utilizados ao longo das últimas décadas, sendo atualmente o anticorpo anti-transglutaminase tecidual (anti-tTG) o teste inicial de escolha. A detecção de anti-tTG do tipo IgA por meio do método ELISA apresenta sensibilidade de aproximadamente 92,5% e especificidade de 98%, constituindo-se no marcador mais eficiente para o diagnóstico da DC, além de ser útil no monitoramento da adesão à dieta isenta de glúten.¹³

Antes da análise sorológica, é essencial a dosagem sérica de imunoglobulina A (IgA) total, pois até 3% dos pacientes celíacos apresentam deficiência seletiva de IgA, o que pode resultar em falsos negativos. Nesses casos, testes alternativos com imunoglobulina G (IgG) devem ser empregados, incluindo os anticorpos anti-endomísio (anti-EMA), anti-tTG e anti-peptídeo deaminado da gliadina (anti-DGP).¹³

A biópsia do intestino delgado, atualmente realizada por endoscopia digestiva alta, permite avaliar as alterações morfológicas características da DC, particularmente nas pregas de Kerckring do duodeno distal e jejuno proximal. Nessas regiões, observam-se espessamento, aumento da granulosidade, congestão e, em alguns casos, atrofia. Adicionalmente, a visibilidade dos vasos sanguíneos está aumentada em aproximadamente 70% dos pacientes celíacos.^14,15

A classificação histológica das lesões intestinais segue o sistema de Marsh-Oberhuber (Tabela 2), que categoriza os achados em quatro tipos: Tipo 1 (infiltrativo), Tipo 2 (hiperplásico), Tipo 3 (destrutivo, com subtipos a, b e c) e Tipo 4 (hipoplásico). Lesões do tipo 0 ou 1 requerem investigação adicional antes da confirmação diagnóstica, enquanto lesões dos tipos 2 ou 3 são consideradas compatíveis com o diagnóstico definitivo de DC.^14-16

TABELA 2
Classificação original de Marsh-Oberhuber onde se pode observar a presença de subcategorias no Tipo III.¹⁶

TIPO	CARACTERÍSTICAS
TIPO 0	Mucosa normal
TIPO I	Aumento do número de LIEs e lesão infiltrativa
TIPO II	Hiperplasia das criptas e aumento no número de LIEs com lesão hiperplásica
TIPO III	Atrofia das vilosidades e hiperplasia das criptas com lesão destrutiva	III a - Parcial III b - Subtotal III c - Total

• Adaptada de Harris et al.¹⁷

Após a introdução de dieta isenta de glúten, a regeneração da mucosa intestinal pode levar de 6 a 24 meses, sendo este tempo variável entre os pacientes.¹⁴

Infertilidade na DC

A infertilidade é definida como a ausência de concepção após período de 12 meses de atividade sexual regular e desprotegida. Estima-se que aproximadamente 15% dos casais ao redor do mundo enfrentem dificuldades para engravidar. Desses, 15% apresentam causas idiopáticas, 20% têm fatores combinados masculinos e femininos, e 35% apresentam infertilidade exclusivamente feminina. Atualmente, cerca de 80 milhões de mulheres são afetadas pela infertilidade globalmente, representando desafio de saúde que demanda atenção dos profissionais da área.¹⁸

Nesse prisma, a infertilidade feminina é classificada em duas formas clínicas: a primária, quando a mulher nunca gestou, e a secundária, quando a mulher já passou por uma ou mais gestações, independentemente do desfecho - parto ou aborto - mas com dificuldade atual para concepção. Em mulheres com DC não tratada, ambas as formas de infertilidade já foram observadas, apesar da variabilidade entre os estudos acerca do assunto.¹⁸

Segundo uma pesquisa realizada na América do Norte, entre as mulheres inférteis (7,4% a 14%), cerca de 15% apresentavam infertilidade sem causa anatômica ou hormonal definida. Nesses casos, a prevalência da DC foi estimada entre 4% e 8%.⁶

No Brasil, um estudo com 76 mulheres adultas com DC evidenciou alterações ginecológicas significativas em comparação com pacientes com síndrome do intestino irritável (controle): a menarca ocorreu de forma mais tardia (13,7 ± 1,5 anos vs. 12,8 ± 1,6 anos; p < 0,0001), a amenorreia secundária foi observada em 28% das pacientes com DC, e a taxa de abortos espontâneos foi de 24,4% por gestação - o dobro do grupo controle (11,6%).⁴

Somado a isso, a DC apresenta maior prevalência entre mulheres em idade reprodutiva, podendo manifestar-se com sintomas ginecológicos e obstétricos como amenorreia, menarca tardia, menopausa precoce, abortos espontâneos recorrentes e sangramentos uterinos inexplicáveis.^5,6,19

Impacto da má absorção na fertilidade

A má absorção, característica da DC, contribui significativamente para complicações ginecológicas e obstétricas, mesmo em pacientes assintomáticas do ponto de vista nutricional. Nessa linha de cuidado, os nutrientes com maior relevância são: o zinco, o ácido fólico e o ferro.^5,6,19

A falta de zinco pode ser responsável por alterações no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO), afetando a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), e, consequentemente, a secreção dos hormônios luteinizante (LH) e folículo estimulante (FSH). Está associado à amenorreia secundária, infertilidade, abortos espontâneos, malformações congênitas, restrição de crescimento intrauterino, na prematuridade, gestação pós-termo e morte perinatal.^5,6

O ácido fólico é essencial para a proliferação tecidual embrionária, principalmente no desenvolvimento neural. Sua deficiência pode aumentar a apoptose embrionária e estar associada a perdas gestacionais precoces.^5,6,19,20

O ferro é fundamental para a organogênese e desenvolvimento folicular normal. A carência desse mineral pode afetar a progressão do folículo secundário ao folículo antral, além de comprometer a vascularização endometrial.²⁰

Além das deficiências nutricionais específicas, o grau global de desnutrição correlaciona-se com a gravidade das alterações ginecológicas. No estudo de Kotze (2004)⁴, pacientes com desnutrição severa apresentaram as maiores taxas de amenorreia secundária (45,5%) e abortos espontâneos (37,2%). Curiosamente, mesmo pacientes eutróficas apresentaram anemia (47,6%), sugerindo que a má absorção intestinal pode ocorrer mesmo na ausência de perda de peso aparente.

Janela fértil encurtada e complicações ginecológicas

Estudos indicam que cerca de 50% das mulheres com DC não tratada e infertilidade secundária sofreram aborto espontâneo ou outras complicações gestacionais. No entanto, a etiologia dessas perdas é identificada em apenas 60% dos casos, dificultando o manejo clínico dos 40% restantes.^5,6

A DC pode comprometer o potencial reprodutivo feminino ao reduzir a janela fértil por diversos mecanismos: alta prevalência durante o período reprodutivo, menarca tardia, menopausa precoce, possibilidade de infertilidade como manifestação clínica isolada, além do diagnóstico frequentemente tardio - que pode demorar mais de 10 anos e costuma ser estabelecido entre os 40 e 50 anos de idade.⁶

Diante desses fatores, é fundamental destacar que a DC pode levar à perda do período fértil por combinação de elementos: início tardio da função ovariana, término precoce do ciclo reprodutivo, manifestações ginecológicas isoladas que dificultam a suspeita clínica, e atraso diagnóstico que compromete intervenções em tempo hábil. ^5,6

Considerando a forte associação entre DC e perdas gestacionais - especialmente em mulheres sem sintomas gastrointestinais - recomenda-se a triagem sorológica para DC em casos de abortamentos de repetição ou amenorreia secundária inexplicada. Essa recomendação é respaldada por evidências brasileiras e internacionais e pode ser decisiva para a reabilitação reprodutiva da paciente.^5,6,19

Tratamento

A infertilidade e os distúrbios ginecológico-obstétricos associados à Doença Celíaca podem ser, em muitos casos, revertidos ou atenuados com a adoção de uma dieta isenta de glúten. Embora essa intervenção não resolva todos os quadros, os benefícios são significativos. Estudo brasileiro demonstrou que, após a introdução da dieta, a taxa de abortos espontâneos caiu de 38,9% para 5,6% (p = 0,045), reforçando o papel do glúten como fator diretamente envolvido nas perdas gestacionais - mesmo em pacientes sem desnutrição aparente.⁴

Além disso, a correção do estado nutricional é frequentemente necessária, devido à má absorçãode micronutrientes essenciais como zinco, ferro, ácido fólico, folato e selênio, que também desempenham papel fundamental na saúde reprodutiva.^6,19

Mecanismos imunológicos compartilhados na infertilidade e na gestação

A adequada placentação e o sucesso gestacional dependem de múltiplos eventos biológicos, incluindo o desenvolvimento funcional do trofoblasto e a neoangiogênese endometrial. Estudos in vitro demonstraram que os anticorpos anti-transglutaminase tecidual (anti-tTG) promovem uma série de alterações que prejudicam a função placentária.⁵

O processo de angiogênese, juntamente com a ação de hormônios esteroides, é fundamental para promover as modificações endometriais que tornam o endométrio receptivo ao blastocisto e iniciam o processo de implantação embrionária. Nesse contexto, evidências demonstram que os anticorpos anti-transglutaminase tecidual (anti-tTG) exercem papel prejudicial na angiogênese endometrial humana.⁵

Esses autoanticorpos ligam-se diretamente às células endoteliais do endométrio, reduzindo a formação de novos vasos sanguíneos, tanto em modelos in vitro quanto in vivo. O comprometimento da angiogênese é atribuído à capacidade dos anti-tTG de inibir a ativação da metaloproteinase-2 (MMP-2) da matriz extracelular, desorganizar as fibras do citoesqueleto, modificar as propriedades mecânicas das membranas celulares e inibir a fosforilação intracelular das vias de sinalização FAK (focal adhesion kinase) e ERK (extracellular signal-regulated kinase).⁵

Além disso, os anticorpos anti-TTG são capazes de interagir diretamente com células trofoblásticas humanas de forma dose- e tempo-dependente, promovendo aumento na taxa de apoptose e redução da invasividade do trofoblasto. Esses efeitos são atribuídos à inibição da atividade das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs), que são essenciais para a remodelação tecidual durante a implantação.⁵

Em estudo experimental, Sóñora et al.²¹ avaliaram os efeitos dos anticorpos anti-tTG sobre a linhagem celular Swan-71, derivada de citotrofoblastos humanos. Essa linhagem mimetiza a superfície microvilosa sincicial da placenta, região onde a tTG está fortemente expressa e desempenha papel importante nos processos de regeneração e cicatrização durante o início da implantação. Os resultados demonstraram que os anticorpos anti-tTG reduzem significativamente a proliferação e migração trofoblástica, aumentam a apoptose e interferem na remoção dos corpos apoptóticos, por meio de mecanismos que envolvem a interação entre a tTG e o fator milk fat globulin-EGF.²¹

Esse modelo autoimune de agressão placentária oferece explicação plausível para a ocorrência de infertilidade, perdas gestacionais precoces, restrição de crescimento intrauterino e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional em mulheres com DC não tratada. A fisiopatologia proposta é comparável à observada na síndrome do anticorpo antifosfolipídio, também caracterizada por disfunção na interface materno-fetal.^5,21,22

Em síntese, a evidência atual apoia a existência de modelo de dano placentário mediado por autoanticorpos anti-tTG, que contribui significativamente para as falhas reprodutivas associadas à DC ativa em pacientes não aderentes à dieta isenta de glúten.^5,21-23

A gliadina, principal fração antigênica do glúten, induz resposta inflamatória intestinal na DC, com possíveis repercussões sistêmicas, incluindo no ambiente uterino. Estudos demonstram que essa proteína ativa linfócitos T periféricos, promovendo secreção de citocinas inflamatórias como interferon-γ (IFN-γ) e interleucina-2 (IL-2), o que pode alterar negativamente a receptividade endometrial.^2,3,5,10

A desregulação da expressão de citocinas angiogênicas, pró-inflamatórias e anti-inflamatórias durante a janela de implantação compromete o desenvolvimento endometrial, impactando negativamente a fertilidade e aumentando o risco de perdas gestacionais. Além disso, altos níveis de IL-6 e proteína C reativa (PCR) foram identificados no líquido amniótico e no fluido cervicovaginal, correlacionando-se com parto prematuro espontâneo. Tais achados reforçam o papel da inflamação sistêmica e local como fator relevante na fisiopatologia de falhas reprodutivas associadas à DC.^5,19

A gliadina também promove aumento da permeabilidade intestinal por meio da ativação da via CXCR3-MyD88, levando à liberação de zonulina e ao comprometimento da integridade da barreira epitelial intestinal. Essa condição, conhecida como intestino permeável, favorece a translocação de componentes bacterianos, como lipopolissacarídeos, para a circulação sistêmica.^13,19,22,24 Esses produtos bacterianos, ao atingirem o endométrio, ativam o inflamassoma NALP-3, mecanismo chave da imunidade inata. Essa ativação leva ao processamento das citocinas IL-1β e IL-18, contribuindo para ambiente uterino inflamatório. Estudos demonstraram hiperexpressão endometrial dessas citocinas em mulheres com aborto espontâneo recorrente idiopático, além de ativação anormal de caspase-1 e ASC, componentes centrais do inflamassoma.^5,10,17,22

A hipótese de um eixo intestino-endométrio, mediado por disfunção de barreira intestinal e inflamação endometrial secundária, emerge como explicação para infertilidade e perdas gestacionais em pacientes com DC. Essa inter-relação fisiopatológica abre novas perspectivas para a abordagem de desfechos reprodutivos adversos em mulheres celíacas, mesmo na ausência de sintomas gastrointestinais clássicos.^5,19,22

Desfechos gestacionais na DC

Inúmeros estudos revelaram risco aumentado de partos prematuros, restrição no crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento e aborto espontâneo em mulheres diagnosticadas com DC após o parto. Entretanto, as diagnosticadas e usuárias de dieta sem glúten não tiveram grandes riscos na gravidez quando comparadas às mulheres não diagnosticadas.^6,19,22,23

Na placenta, a transglutaminase tecidual é expressa em outra superfície da membrana de microvilosidades sinciciotrofoblasticas e são acessíveis para os anticorpos maternos. Dessa maneira, os anticorpos anti-tTG podem afetar a sobrevivência do trofoblasto por reduzir a taxa de proliferação e promover a apoptose, impactando no comprometimento do desenvolvimento funcional da placenta.¹⁹

Logo, durante a gravidez, a gestante deve realizar pré-natal multidisciplinar. A dieta sem glúten deve ser aconselhada e os níveis de anti-tTG devem ser monitorados, além da realização regular de exames ultrassonográficos devido ao risco de limitação do crescimento intrauterino.¹⁹

CONCLUSÃO

Em síntese, a DC exerce impactos relevantes sobre a fertilidade feminina e o curso da gestação, os quais podem ser significativamente reduzidos, e, em muitos casos, prevenidos por meio da adoção precoce de dieta isenta de glúten. Contudo, o principal desafio permanece na identificação e no diagnóstico oportuno de mulheres celíacas em idade fértil, em razão da heterogeneidade clínica, da variabilidade genética e da multiplicidade de fatores ambientais envolvidos na doença.

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• Como citar este artigo
  Lopes ACA, Sepulveda GM, Dall’Oglio N, Cardoso DMM, Castro JMM, Campos SMS, Doença celíaca: uma causa oculta de infertilidade e complicações na gestação? BioSCIENCE. 2026;84:e00011. https://doi.org/10.55684/2026.84.pt.e00011
• Mensagem central
  A doença celíaca é enteropatia autoimune e genética desencadeada pela ingestão de glúten que apresenta impactos significativos no ciclo reprodutivo feminino e na gestação. São encontrados como seus indícios na fertilidade feminina sintomas como amenorreia, menarca tardia, menopausa precoce, e outros devido às irregularidades nos hormônios hipofisários. No período gestacional pode manifestar-se pelo comprometimento do desenvolvimento placentário, risco aumentado de prematuridade, restrição no crescimento intrauterino, baixo peso neonatal e aborto espontâneo. Contudo, a adoção de dieta isenta de glúten pode evitar as manifestações supracitadas.
• Perspectiva
  A doença celíaca apresenta extensa lista de sintomas e comumente associada somente aos sintomas gastrointestinais. Essa premissa, perante técnica diagnóstica discordante, pode gerar diversas consequências, como a infertilidade feminina, com o risco da perda do período fértil, e o comprometimento da saúde da mãe e do feto durante a gestação. Logo, a partir de maior quantidade de pesquisas e do reconhecimento desses sinais, o diagnóstico e o tratamento de casos atípicos, seriam facilitados, reduzindo ou até mesmo erradicando as adversidades citadas.
• Financiamento:
  Nenhum
• Disponibilidade de dados:
  Dados disponíveis junto ao autor correspondente, mediante solicitação fundamentada

Editado por

• Editor Associado:
  Selma Maria Bezerra Jerônimo

Disponibilidade de dados

Dados disponíveis junto ao autor correspondente, mediante solicitação fundamentada

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Ago 2026
• Data do Fascículo
  2026

Histórico

• Recebido
  20 Fev 2026
• Aceito
  31 Mar 2026
• Publicado
  17 Abr 2026