Nível pré-operatório de vitamina D como preditor de hipocalcemia pós-tireoidectomia total: estudo prospectivo^☆

Resumo

Introdução:

A hipocalcemia é uma das complicações mais comuns após a tireoidectomia total. A concentração sérica de vitamina D tem sido apontada como fator de risco para essa complicação. No entanto, o assunto ainda é controverso e o papel da vitamina D na ocorrência de hipocalcemia permanece incerto.

Objetivo:

Avaliar se os níveis pré-operatórios de vitamina D são capazes de predizer a hipocalcemia pós-tireoidectomia total.

Método:

Quarenta e sete pacientes com tireoidectomia total foram avaliados prospectivamente quanto aos níveis séricos de 25(OH)vitamina D, cálcio e paratormônio antes da cirurgia, cálcio a cada 6 horas e paratormônio 8 horas após a cirurgia. Os pacientes foram divididos de acordo com o cálcio corrigido no pós-operatório em grupos sem (cálcio corrigido ≥ 8,5 mg/dL) e com hipocalcemia (cálcio corrigido < 8,5 mg/dL), que foram avaliados em relação aos valores pré-operatórios de 25(OH)vitamina D.

Resultados:

72,3% dos casos apresentaram concentrações séricas pré-operatórias alteradas de vitamina D- 25 hidroxi e 51% desenvolveram hipocalcemia no pós-operatório. Os grupos com e sem hipocalcemia não diferiram para a 25(OH)vitamina D pré-operatório (p = 0,62). A análise univariada mostrou que a idade (p = 0,03), a concentração de paratormônio no pós-operatório (p = 0,02) e o diagnóstico anatomopatológico de malignidade (p = 0,002) foram preditores de hipocalcemia no pós-operatório. Na análise multivariada, apenas o paratormônio no pós-operatório (p = 0,02) foi associado a hipocalcemia pós-tireoidectomia total.

Conclusão:

As concentrações séricas pré-operatórias de 25(OH)vitamina D não foram preditores de hipocalcemia pós-tireoidectomia total, enquanto o paratormônio pós-operatório influenciou a ocorrência dessa complicação.

PALAVRAS-CHAVE
Paratormônio; Tireoidectomia; Vitamina D

Abstract

Introduction:

Hypocalcemia is one of the most common complications after total thyroidectomy. Preoperative serum vitamin D concentration has been postulated as a risk factor for this complication. However, the subject is still controversial and the role of vitamin D in the occurrence of hypocalcemia remains uncertain.

Objective:

To evaluate the capability of preoperative vitamin D concentrations in predicting post-total thyroidectomy hypocalcemia.

Methods:

Forty-seven total thyroidectomy patients were prospectively evaluated for serum 25(OH) vitamin D, calcium and parathyroid hormone before surgery, Calcium every 6 hours, and parathyroid hormone 8 hours post-operatively. Patients were divided according to postoperative corrected calcium into groups without (corrected calcium ≥8.5 mg/dL) and with hypocalcemia (corrected calcium <8.5 mg/dL), who were then evaluated for preoperative 25(OH) vitamin D values.

Results:

A total of 72.3% of cases presented altered 25(OH) vitamin D preoperative serum concentrations and 51% evolved with postoperative hypocalcemia. The with and without hypocalcemia groups did not differ for preoperative 25(OH) vitamin D (p = 0.62). Univariate analysis showed that age (p = 0.03), postoperative PTH concentration (p = 0.02), and anatomopathological diagnosis of malignancy (p = 0.002) were predictors of postoperative hypocalcemia. In multivariate analysis only parathyroid hormone in postoperative (p = 0.02) was associated with post-total thyroidectomy hypocalcemia.

Conclusion:

Preoperative serum concentrations of 25(OH) vitamin D were not predictors for post-total thyroidectomy hypocalcemia, whereas postoperative parathyroid hormone influenced the occurrence of this complication.

KEYWORDS
Parathyroid hormone; Thyroidectomy; Vitamin D

Introdução

A tireoidectomia total é uma das cirurgias mais comuns em cabeça e pescoço no mndo todo. A hipocalcemia é uma das complicações mais frequentes, que pode levar a sérias consequências e até mesmo à morte.¹ É difícil estabelecer sua prevalência exata, considerando a ampla gama de definições e as diferenças amostrais.²

Apesar de a etiologia mais frequente da hipocalcemia pós-tireoidectomia total ser o hipoparatireoidismo, secundária à lesão direta intraoperatória ou à desvascularização da paratireoide,³ outros fatores parecem predispor a essa condição clínico-laboratorial, como hemodiluição, liberação de calcitonina, idade avançada, doença de Graves, técnica cirúrgica e experiência do cirurgião.^4,5 Recentemente, alguns autores sugeriram que as concentrações séricas de vitamina D poderiam apresentar um fator de risco para o desenvolvimento de hipocalcemia.^2,4,6-8 Yamashita et al. relataram que pacientes com doença de Graves com deficiência de vitamina D e níveis elevados de fosfatase alcalina apresentavam maior risco de desenvolver tetania pós-tireoidectomia.⁹ Al-Khatib et al. observaram que pacientes com níveis de vitamina D 25 hidroxi (25OHD) pré-operatórios menores do que 25 nmol/L apresentavam um risco 7,3 vezes maior de desenvolver hipocalcemia pós-tireoidectomia.² Entretanto, o papel desse nível como preditor de hipocalcemia ainda é controverso. Falcone et al. avaliaram retrospectivamente 264 pacientes e concluíram que o 25OHD não previu uma queda no cálcio pós-operatório.³ Lang et al. relataram que o déficit pré-operatório de 25OHD (valores abaixo de 20 ng/mL) não aumentou a taxa de hipocalcemia pós-tireoidectomia.¹⁰ Algumas das razões para esses resultados discordantes podem ser os critérios usados ??para diagnosticar a hipocalcemia, valores de corte para 25OHD e a heterogeneidade do grupo de estudo.

Diante disso, o objetivo principal de nosso estudo foi avaliar a capacidade das concentrações séricas pré-operatórias de vitamina D na predição de hipocalcemia em um grupo homogêneo de pacientes submetidos à tireoidectomia total.

Método

Neste estudo observacional prospectivo, avaliamos 47 pacientes submetidos à tireoidectomia total em um hospital terciário entre maio de 2017 e novembro de 2018, que preencheram os critérios de seleção descritos a seguir. A aprovação foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa local (Aprovação: 2.046.729) e todos os pacientes foram informados sobre o estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

A cirurgia foi feita sempre pela mesma equipe (C.S.P.S. & J.V.T.) e a técnica cirúrgica padrão incluiu a dissecção capsular da glândula tireoide com identificação cuidadosa e conservação das glândulas paratireoides junto ao nervo laríngeo recorrente.

Os critérios de inclusão compreenderam pacientes entre 18 e 85 anos submetidos à tireoidectomia total por doença maligna ou benigna da tireoide. Os critérios de exclusão foram casos com hiper ou hipotireoidismo não controlado, doença da paratireoide, pacientes submetidos a qualquer tipo de procedimento dialítico e aqueles que recebiam medicações que alteravam as concentrações séricas de cálcio.

Os seguintes dados gerais foram coletados para caracterização da amostra: sexo, idade (em anos), volume da tireoide pelo exame ultrassonográfico (em cm³), diagnóstico anatomopatológico (maligno ou não) e se a linfadenectomia cervical central havia ou não sido feita no momento da cirurgia.

O principal desfecho avaliado foi a ocorrência de hipocalcemia nas primeiras 48 horas após a cirurgia, enquanto a principal variável de interesse foi a concentração sérica pré-operatória de 25OHD. Todos os pacientes também forneceram amostras de sangue na hospitalização para análise do hormônio tireoestimulante (TSH), tiroxina livre (T4L), cálcio sérico e frações de proteína e paratormônio (PTH). Após a cirurgia, os pacientes foram novamente avaliados para níveis de PTH 8 h após a tireoidectomia total e cálcio corrigido a cada 6 h no período pós-operatório por 48 h. A fórmula de Payne foi usada para ajustar os valores de cálcio, onde: cálcio corrigido = cálcio + 0,8 (4-albumina).

Os pacientes foram classificados de acordo com a concentração sérica de vitamina D no pré-operatório, onde valores de 25OHD ≥ 30 ng/mL foram considerados normais e < 30 ng/mL foram considerados alterados.¹¹ Os pacientes também foram subdivididos em grupos com e sem hipocalcemia, 48 horas após a cirurgia, onde a hipocalcemia foi considerada quando o cálcio corrigido era < 8,5 mg/dL nas primeiras 48 horas de pós-operatório. Grupos com e sem hipocalcemia e com o 25OHD normal ou alterado foram comparados considerando-se os parâmetros listados acima.

Análise estatística

A análise descritiva dos dados foi feita com frequência e porcentagens para variáveis qualitativas e médias e desvios-padrão para variáveis quantitativas. A comparação das variáveis com distribuição simétrica foi feita com o teste t de Student. Variáveis com distribuição assimétrica foram ajustadas com um modelo linear generalizado com distribuição gama, seguido de comparações múltiplas. O mesmo procedimento foi feito para a vitamina D. Para verificar a associação entre as variáveis explicativas e a hipocalcemia, aplicamos o teste qui-quadrado ou exato de Fisher, quando necessário. Por fim, para verificar os fatores que influenciaram o desfecho, foi aplicado um modelo ajustado de regressão logística univariada e as variáveis que apresentaram p < 0,15 foram usadas em um modelo de regressão logística multivariada. O nível de significância adotado foi de 5%. Para todas as análises, usamos o software SAS versão 9.4.

Resultados

Dos pacientes avaliados, 39 (83%) eram do sexo feminino. A idade média (± desvio-padrão) da amostra foi de 50 (± 14,5) anos. O volume médio da tireoide foi de 34,2 (± 46,5) cm³._. A malignidade foi identificada pelo exame anatomopatológico em 28 (60,9%) pacientes, dos quais 7 (25%; 14,9% do total) foram submetidos à linfadenectomia cervical central.

Vinte e quatro (51%) pacientes desenvolveram hipocalcemia no pós-operatório (tabela 1). Os pacientes com hipocalcemia apresentaram idade menor (p = 0,03) e menor volume da tireoide (p = 0,03) do que o grupo normocalcêmico. O diagnóstico anatomopatológico de lesão maligna foi mais frequente no grupo com hipocalcemia (p = 0,001). As concentrações de PTH no pós-operatório foram menores no grupo hipocalcêmico do que no grupo normocalcêmico (p = 0,004). Não houve diferenças estatísticas entre os grupos quanto a sexo, presença ou ausência de linfadenectomia cervical central, cálcio corrigido, PTH e 25OHD pré-operatório.

Tabela 1
Comparação entre os grupos com e sem hipocalcemia pós-operatória

Variáveis	Normocalcemia	Hipocalcemia	p-valor
	n = 23	n = 24
Sexo feminino (%)	82,6	83,3	0,94
Idade (anos)a	54 (±14,3)	45 (±13,5)	0,03
Volume da tireoide (cm3)a	46,6 (±62)	23,6 (±24,1)	0,03
LCC (%)	4,3	25	0,09
Diagnóstico de câncer (%)	36,6	83,3	0,001
PTH PreO (pg/mL)a	32,5 (±16,7)	37,8 (±19,8)	0,32
CaC PreO (mg/dL)a	9,69 (±0,43)	9,54 (±0,46)	0,23
25OHD PreO (ng/mL)a	26,5 (±8,1)	25,5 (±5,9)	0,62
PTH PO (pg/mL)a	24,8 (±23,3)	9,7 (±8,7)	0,004

• CaC, cálcio corrigido; LCC, linfadenectomia cervical central; n, número; PO, pós-operatório; PreO, pré-operatório; PTH, paratormônio; 25OHD, vitamina D.
• ^a
  Valores expressos como média (± desvio-padrão).
  Testes estatísticos: teste t de Student e qui-quadrado; nível de significância: p < 0,05.

A análise univariada revelou que os preditores de hipocalcemia no pós-operatório foram idade, concentração de PTH no pós-operatório e diagnóstico anatomopatológico de malignidade (tabela 2). As concentrações séricas de 25OHD não foram preditoras desse desfecho. Considerando a idade, a feitura da linfadenectomia cervical central, o diagnóstico de malignidade e o PTH no pós-operatório, a análise multivariada mostrou uma associação apenas entre o PTH e a hipocalcemia pós-tireoidectomia total (tabela 3).

Tabela 2
Regressão logística univariada na predição de hipocalcemia pós-tireoidectomia total

Variáveis	OR	IC	p-valor
Gênero	1,053	0,230 - 4,82	0,94
Idade (anos)	0,953	0,911 - 0,997	0,037
Volume da tiroide (cm3)	0,986	0,968 - 1,006	0,16
LCC (%)	7,329	0,807 - 66,569	0,07
Diagnóstico de câncer	8,750	2,199 - 34,813	0,002
PTH PreO (pg/mL)	1,017	0,984 - 1,050	0,31
CaC PreO (mg/dL)	0,442	0,115 - 1,709	0,23
25OHD PreO (ng/mL)	0,979	0,901 - 1,063	0,61
PTH PO (pg/mL)	0,922	0,859 - 0,990	0,02

• OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança, nível de significância: p < 0,05; CaC, cálcio corrigido; CL, linfadenectomia cervical central; PO, pós-operatório; PreO, pré-operatório; PTH, paratormônio; 25OHD, vitamina D,

Tabela 3
Regressão logística multivariada na predição de hipocalcemia pós-tireoidectomia total

Variáveis	OR	IC	p-valor
Idade (anos)	0,986	0,924 - 1,051	0,6625
LCC (%)	5,217	0,034 - 804,815	0,5205
Diagnóstico de câncer	3,650	0,214 - 62,134	0,3707
PTH PO (pg / mL)	0,901	0,813 - 0,997	0,0440

• OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança, nível de significância: p < 0,05; LCC, linfadenectomia cervical central; PO, pós-operatório; PTH, paratormônio.

Trinta e quatro pacientes (72,3%) apresentaram níveis séricos pré-operatórios alterados de 25OHD: 7 (14,9%) < 20 ng/mL e 27 (57,4%) ≥ 20 e < 29 ng/mL. Treze pacientes (27,7%) apresentaram níveis ≥ 30 ng/mL. A média (± DP) dos níveis séricos de 25OHD para os grupos com vitamina D alterada e normal foi de 22,79 (± 4,95) e 34,53 (± 3,73) ng/mL, respectivamente. Grupos com níveis alterados e normais de 25OHD apresentaram níveis diferentes de PTH pré-operatório (p = 0,01) e não houve diferenças significantes para o cálcio pré-operatório corrigido (p = 0,55), PTH no pós-operatório (p = 0,74) e a frequência de pacientes que desenvolveram hipocalcemia no pós-operatório (p = 0,11) (tabela 4).

Tabela 4
Comparação entre os grupos com concentração alterada e normal de 25OHD

Variáveis	Alteradaa	Normalb	p-valor
	n = 34	n = 13
Hipocalcemia (%)	58,8	30,7	0,11
PTH PreO (pg / mL)c	39,21 (±19,03)	24,9 (±11,6)	0,01
CaC PreO (mg / dl)c	9,64 (±0,46)	9,55 (±0,42)	0,55
PTH PO (pg / mL)c	17,43 (±22,05)	19,34 (±13,57)	0,74

• Testes estatísticos: teste t de Student e qui-quadrado; nível de significância: p < 0,05.
  CaC, cálcio corrigido; n, número; PO, pós-operatório; PreO, pré-operatório; PTH, paratormônio.
• ^a
  Pacientes com 25OHD ≥ 30 ng/mL.
• ^b
  Pacientes com 25OHD < 30 ng/mL.
• ^c
  Valores expressos como média (± desvio-padrão).

Discussão

Neste estudo, que avaliou um grupo de pacientes relativamente homogêneos submetidos a tireoidectomia total, observamos que as concentrações séricas pré-operatórias de 25OHD não foram preditoras de hipocalcemia pós-operatória. O metabolismo do cálcio depende, entre outras coisas, da ação do PTH e da vitamina D. Por um lado, o hormônio promove a reabsorção renal de cálcio; por outro lado, a vitamina estimula a absorção intestinal de cálcio.⁶ Ambos agem de forma extremamente integrada, com o objetivo final principal de manter a calcemia. Assim, a deficiência de vitamina D com a consequente redução na absorção intestinal de cálcio leva ao hiperparatiroidismo secundário compensatório com hipertrofia das glândulas paratireoides e aumento da reabsorção óssea e renal de cálcio induzida pelo PTH. Em nosso estudo, essa resposta compensatória do PTH foi confirmada pelos níveis mais elevados de PTH no pré-operatório no grupo com 25OHD < 30 ng/dL. Curiosamente, isso ocorreu mesmo com níveis médios de 25OHD compatíveis com insuficiência, e não com deficiência de vitamina D no grupo alterado.¹¹ É importante ressaltar que a maioria dos pacientes avaliados apresentava níveis abaixo de 30 ng/mL. Desses, a maioria estava entre 20 e 29 ng/mL. Embora recentemente o nível de corte para a normalidade de 25OHD tenha sido questionado, tendeu-se a considerar um valor de 20 ng/mL,¹² nosso estudo mostrou que os níveis de PTH eram muito mais altos, mesmo quando os níveis de vitamina D não eram tão baixos.

Apesar do exposto acima, neste estudo não observamos relação entre hipocalcemia pós- tireoidectomia total e níveis pré-operatórios de 25OHD. Não houve diferença nos níveis séricos de 25OHD entre os pacientes com normocalcemia e aqueles com hipocalcemia e não houve diferença na porcentagem de evolução da hipocalcemia entre aqueles com concentrações séricas normais e baixas de 25OHD. Teoricamente, os pacientes com níveis séricos reduzidos de vitamina D são mais propensos a desenvolver hipocalcemia em função de uma maior dependência dos mecanismos de reabsorção óssea e renal induzida pelo PTH.³ Vários estudos têm tentado correlacionar a deficiência de vitamina D com a hipocalcemia pós-tireoidectomia total, porém esse tema ainda é controverso. Griffin et al. analisaram retrospectivamente 121 pacientes submetidos a tireoidectomia total e não encontraram relação entre hipocalcemia pós-tireoidectomia total, totalização de tireoidectomia e deficiência de vitamina D.¹³ Danan e Sohnka, após avaliar 67 pacientes, concluíram que aqueles que tinham 3 ou mais glândulas paratireoides identificadas no período intraoperatório, associadas a concentrações séricas de 25OHD inferiores a 25 ng/mL, apresentaram um risco 5,8 vezes maior de desenvolver hipocalcemia após a cirurgia.⁶ As razões para esses resultados conflitantes podem ser devido a diferenças nos níveis de corte bioquímicos usados, assim como as características do paciente. Sabe-se, por exemplo, que o risco de hipocalcemia seria maior em pacientes com tendência à “síndrome do osso com fome” no pós-operatório (por exemplo, tireoidectomia devido a doença grave ou associada ao hiperparatireoidismo) e com um importante déficit de vitamina D.⁹ Em nosso estudo, os pacientes foram rigorosamente selecionados para ambas as morbidades ou medicações que poderiam influenciar o metabolismo do cálcio e, como já discutido, não apresentavam deficiência grave de vitamina D.

Embora outros parâmetros frequentemente associados à hipocalcemia tenham inicialmente mostrado uma relação com esse desfecho, apenas o PTH pós-operatório permaneceu significante na análise multivariada. Portanto, o hormônio coletado 8 h após a tireoidectomia total foi o único fator preditivo para hipocalcemia pós-operatória. Esse achado concorda com os relatados por outros autores,^14,15 inclusive uma recente metanálise que observou que a hipocalcemia transitória estava relacionada a um baixo valor de PTH entre 30 minutos e 5 dias após a cirurgia.¹⁶

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho da amostra relativamente modesto, que impediu a análise de um intervalo mais estreito dos níveis de 25OHD. Entretanto, o estudo tem o mérito da análise prospectiva, além dos rigorosos critérios usados para excluir fatores confundidores de resultados.

Conclusão

Os níveis séricos de 25OHD não foram preditores de hipocalcemia no pós-operatório no grupo de pacientes estudados. A influência do PTH pós-operatório na ocorrência de hipocalcemia confirma a necessidade de mais estudos focados nos níveis desse hormônio, a fim de compreender melhor a dinâmica hormonal e os processos envolvidos na redução da calcemia pós-tireoidectomia total.

• A revisão por pares é da responsabilidade da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.
• ☆
  Como citar este artigo: Soares CS, Tagliarini JV, Mazeto GM. Preoperative vitamin D level as a post-total thyroidectomy hypocalcemia predictor: a prospective study. Braz J Otorhinolaryngol. 2021;87:85-9.

Agradecimentos

A Eloisa Elena Paschoalinotte, do Escritório de Apoio à Pesquisa (EAP) da Escola de Medicina de Botucatu (FMB) da Universidade Estadual Paulista (Unesp), pelo suporte estatístico.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Mar 2021
• Data do Fascículo
  Jan-Feb 2021

Histórico

• Recebido
  22 Abr 2019
• Aceito
  3 Jul 2019
• Publicado
  6 Ago 2019