Tratamento da demência: recomendações do Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia

RESUMO

Atualmente não há tratamento curativo para as demências neurodegenerativas ou para a demência vascular, mas algumas intervenções farmacológicas e não farmacológicas podem contribuir para aliviar os sintomas, retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida. As abordagens terapêuticas atuais são baseadas na etiologia, no perfil dos sintomas e no estágio da demência. Neste artigo apresentamos recomendações sobre os tratamentos farmacológicos e não farmacológicos da demência devida à doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo vascular, demência frontotemporal, demência da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy.

Palavras-chave:
Demência; Tratamento Farmacológico; Comportamento; Cognição

ABSTRACT

There is currently no cure for neurodegenerative or vascular dementias, but some pharmacological and non-pharmacological interventions may contribute to alleviate symptoms, slow disease progression and improve quality of life. Current treatment approaches are based on etiology, symptom profile and stage of dementia. This manuscript presents recommendations on pharmacological and non-pharmacological treatments of dementia due to Alzheimer’s disease, vascular cognitive impairment, frontotemporal dementia, Parkinson’s disease dementia, and dementia with Lewy bodies.

Keywords:
Dementia; Drug Therapy; Behavior; Cognition

INTRODUÇÃO

Estima-se que em 2050 cerca de 152 milhões de pessoas terão demência, ou um novo caso a cada três segundos, sendo a maioria em países de baixa e média renda (PBMR). Atualmente, cerca de dois terços das pessoas com demência vivem em PBMR¹, somados a uma alta estimativa de casos não diagnosticados - no Brasil aproximadamente 800.000 pessoas - segundo dados recentes².

A demência é uma das principais causas de incapacidade em idosos, com impactos significativos na autonomia e qualidade de vida (QV) das pessoas com demência e suas famílias. As doenças neurodegenerativas e as doenças cerebrovasculares são as principais causas de demência, sendo a doença de Alzheimer (DA) responsável por mais de metade dos casos³. No Brasil, a DA esteve entre as 10 principais causas de morte em 2019⁴. Outras causas degenerativas incluem a demência frontotemporal (DFT), a demência da doença de Parkinson (DP) (DDP) e a demência com corpos de Lewy (DCL).

Atualmente não existe cura para as demências neurodegenerativas ou vasculares, mas algumas intervenções farmacológicas e não farmacológicas podem contribuir para aliviar os sintomas, retardar a progressão da doença e melhorar a QV⁵. As abordagens de tratamento são baseadas na etiologia, no perfil dos sintomas e no estágio da demência. Neste artigo, apresentamos informações e recomendações dos tratamentos atualmente disponíveis no Brasil para a demência devida à DA, comprometimento cognitivo vascular (CCV), DFT, DDP e DCL.

TRATAMENTO DA DEMÊNCIA DEVIDA À DA

Tratamento farmacológico

Na DA, a degeneração dos neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal precede as manifestações clínicas, implicando em déficit precoce na atividade colinérgica nos estágios leve a moderado de demência da DA⁶. Os inibidores da colinesterase (ChEI) donepezila, galantamina e rivastigmina inibem a enzima ChE e aumentam a disponibilidade de acetilcolina no cérebro. Esses medicamentos são aprovados para o tratamento da demência leve e moderada da DA, mas também mostraram efeitos em estágios de demência grave⁷. Na demência da DA moderada a grave, a combinação de ChEI com o antagonista do receptor NMDA glutamatérgico memantina é recomendada.

Embora os efeitos do ChEI e da memantina sejam modestos, há evidências de melhora dos sintomas da doença ou progressão mais lenta, quando comparado ao placebo. Os benefícios clínicos podem ser observados nos domínios cognitivo, comportamental e funcional^5),(7. Apesar das informações conflitantes, há evidências de que todos os ChEI podem reduzir a mortalidade na DA e a galantamina pode reduzir o risco de conversão para demência grave⁸.

Ao prescrever esses medicamentos, deve-se deixar claro desde o início para as pessoas com demência e seus familiares/cuidadores que os efeitos clínicos esperados são geralmente modestos, às vezes caracterizados apenas por estabilização ou piora mais lenta. O tratamento deve começar com a dosagem mais baixa para evitar eventos adversos (EAs) e ser aumentado pelo menos a cada quatro semanas para os ChEI e a cada semana para a memantina. Em relação aos ChEI, é importante atingir as doses terapêuticas, ou seja , 5-10mg para donepezila, 16-24 mg para galantamina, 6-12mg para rivastigmina oral e 9,5mg para adesivo de rivastigmina (também está disponível adesivo de 13,3mg e pode ser prescrito em situações específicas). Idealmente, a dose mais alta dentro da faixa terapêutica de cada medicamento deve ser almejada, pois o potencial de benefícios clínicos é maior. O regime de dose do tratamento farmacológico na demência da DA é ilustrado na Figura 1.

Figura 1
Visão geral do tratamento farmacológico da demência devida à DA

¹Se for atingida melhora ou estabilização, deve-se adiar a dose mais alta do adesivo de rivastigmina; ²A memantina é indicada para o tratamento de demência moderada ou grave da DA..

Os EAs comuns de ChEI são náuseas, vômitos, diarreia , cefaleia e insônia. Estes sintomas são menos prováveis de ocorrer se a medicação for tomada após uma refeição. Recomenda-se que a donepezila seja tomada à noite, antes de dormir, mas se ocorrerem insônia ou pesadelos, pode ser tomada de manhã. EAs menos comuns, porém mais graves, são bradiarritmia e síncope. Os efeitos e a duração do tratamento variam de um caso a outro. Mesmo que haja um efeito positivo, ele pode ser perdido após algum tempo. Não há estudos que comprovem a superioridade de um ChEI sobre os demais, embora existam especificidades quanto aos mecanismos de ação e frequência/tipos de EAs. A mudança para outro ChEI é encorajada, principalmente quando não há evidência de benefício clínico após alguns meses de acompanhamento ou quando há EAs que não cessam. Com a progressão para demência moderada, está indicada a associação com memantina^5),(9),(10. A memantina costuma ser bem tolerada; os EAs mais comuns são sonolência, tontura e cefaleia^5),(7.

Questões práticas para prescrição e interrupção de ChEI e memantina

• Os ChEI aumentam o tônus vagal e são contraindicados em pacientes com bradicardia ou arritmia cardíaca (mais especificamente, bloqueio atrioventricular > 1º grau). Deve-se ter cautela quando qualquer um dos três medicamentos ChEI é utilizado em combinação com medicamentos que induzem bradicardia ou alteram a condução atrioventricular (por exemplo, betabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio);

• Deve-se ter precaução na prescrição de ChEI a indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma;

• Interrupção ou troca (no caso de ChEI) deve ser considerada quando não houver benefício clínico ou na ocorrência de EAs relevantes;

• Evitar interrupções abruptas de ChEI ou memantina;

• No caso de EAs com doses maiores, pode-se considerar a redução da dose, observando se há diminuição dos EAs, bem como alteração dos sintomas cognitivos, funcionais ou neuropsiquiátricos;

• Descontinuar a medicação na ausência de benefício clínico ou se os EAs persistirem.

Tratamento farmacológico dos sintomas neuropsiquiátricos

Os sintomas neuropsiquiátricos podem preceder os sintomas cognitivos na DA, tornando-se mais comuns na segunda metade do estágio da demência leve, aumentando ao longo do estágio moderado e geralmente diminuindo no estágio grave.

Ensaios clínicos que abordam especificamente os sintomas neuropsiquiátricos na DA mostraram resultados desapontadores. Os benefícios dos ChEI tendem a favorecer sintomas neuropsiquiátricos específicos, como depressão, ansiedade, disforia e apatia¹¹. Para a depressão, que pode estar presente em mais da metade dos pacientes com DA, há alguma evidência para a indicação de sertralina ou mirtazapina como as melhores opções antidepressivas¹². Um ensaio clínico recente, no entanto, observou uma tendência de aumento da mortalidade com mirtazapina usada para tratar agitação na demência da DA¹³.

A agressividade é um sintoma neuropsiquiátrico comum que pode contribuir para a agitação e, ao mesmo tempo, para o aumento da sobrecarga do cuidador. O tratamento inclui tanto intervenções farmacológicas como não farmacológicas (veja a próxima sessão). Drogas específicas para DA (ou seja, ChEI e memantina) podem ter efeitos modestos, mas significativos sobre esses sintomas e, mesmo que haja um bom efeito inicial, ele pode ser perdido após algum tempo. Dada a ausência de tratamento farmacológico aprovado para sintomas neuropsiquiátricos na demência devida à DA, uma sequência de medicamentos pode ser considerada para o tratamento da agitação e da agressividade¹⁴. De acordo com esse algoritmo¹⁴, o tratamento de primeira linha seriam os antipsicóticos atípicos, sendo a primeira escolha a risperidona, seguida de aripiprazol ou quetiapina. Se esses medicamentos falharem ou ocorrerem EAs, a carbamazepina pode ser tentada. Em caso de nova falha, a próxima etapa seria o citalopram, seguido de gabapentina e prazosina. O citalopram é uma boa opção terapêutica para a agitação. Os benzodiazepínicos devem ser evitados na demência devida à DA.

Outro sintoma neuropsiquiátrico comum é o transtorno do sono. O primeiro passo para um tratamento bem-sucedido do transtorno do sono na DA é perguntar por que e como isso acontece. Um transtorno do sono pode ser consequência de uma inversão do ciclo sono-vigília e, neste caso, a higiene do sono e intervenções não farmacológicas podem ser úteis. Para dor ou outro desconforto, a origem deve ser abordada; questões relacionadas à “síndrome do pôr-do-sol”, sono fragmentado ou dificuldade em iniciar o sono devem ser abordadas. O sono pode ser interrompido por delírios e alucinações, quando um antipsicótico, particularmente com efeitos sedativos (por exemplo, quetiapina), pode ser útil. Não há evidências de que hipnóticos ou mirtazapina tenham efeitos positivos. A trazodona pode melhorar o sono, embora os efeitos sejam geralmente modestos¹⁵. Um estudo brasileiro recente mostrou que o uso a curto prazo (ou seja, 14 dias) de zopiclona ou zolpidem pode ser clinicamente útil no tratamento da insônia na demência da DA¹⁶.

Delírios e alucinações podem estar presentes em até um terço dos pacientes com DA e indicam pior prognóstico, com aumento da incapacidade funcional e maior mortalidade. O tratamento desses sintomas neuropsiquiátricos inclui evitar antipsicóticos típicos, devido a EAs e piora da cognição. Há evidência de efeito modesto dos ChEI, mas muitas vezes há necessidade de uso de antipsicóticos, e neste caso a evidência é mais forte para risperidona e olanzapina, enquanto para quetiapina a evidência é escassa. Estudos com brexpiprazol estão em andamento, mas evidências de eficácia e segurança não foram definitivamente estabelecidas até o momento¹⁷. Embora alguns estudos sugiram que os canabinoides possam ter efeitos potencialmente positivos em doenças neurodegenerativas, não há evidências atuais para apoiar seu uso clínico na demência¹⁸.

Tratamento farmacológico para condições relacionadas à DA

A DA pode ter complicações associadas. O parkinsonismo pode estar presente em 9% a 70%, dependendo do estágio da doença. Existem diferenças com a DP típica, sendo o tremor leve ou ausente e geralmente apresentando bradicinesia e rigidez simétricas desde o início. A levodopa pode ser tentada, mas a resposta é menos provável do que com a DP.

Entre 10% e 20% dos pacientes com DA terão pelo menos uma convulsão. Anticonvulsivantes mais recentes (por exemplo, lamotrigina ou levetiracetam) são as primeiras opções para o tratamento da epilepsia nesses casos¹⁹.

Tratamentos não farmacológicos para DA: sintomas cognitivos

Terapia de Estimulação Cognitiva (CST)

Tratamento recomendado de acordo com National Institute for Health and Clinical Excellence in the United Kingdom²⁰⁾ para estimular a linguagem, a memória, as funções executivas; aprovado pela Alzheimer’s International Association e usado em muitos países²¹. O CST demonstrou melhorar a cognição, QV, sintomas neuropsiquiátricos em pessoas com demência em PBMR^22),(23. O CST e seu manual de implementação foram adaptados para uso no Brasil²⁴⁾ e a intervenção mostrou-se viável e benéfica para melhorar o humor em um ensaio clínico recente²⁵.

Programa de reabilitação cognitiva multicomponente/multidisciplinar (MCRP)

O MCRP inclui reabilitação cognitiva, estimulação e terapia assistida por computador, treinamento físico, fisioterapia, leitura e jogos. Este programa pode diminuir os sintomas depressivos e melhorar os indicadores de QV de pessoas com demência/cuidadores. No entanto, os efeitos do MCRP na cognição são questionáveis^23),(26.

Orientação para a realidade

A estimulação neurossensorial para reorientar as atividades diárias pode melhorar a cognição e a adesão ao tratamento farmacológico na demência da DA leve a moderada^27),(28. Os resultados para sintomas neuropsiquiátricos são inconclusivos²⁹.

Tratamentos não farmacológicos para DA: sintomas neuropsiquiátricos

Para aumentar a chance de sucesso com um tratamento não farmacológico é imprescindível uma abordagem individualizada que considere:

• Quando e como o sintoma neuropsiquiátrico começou? (Houve um gatilho?)

• Como evoluiu ? (Existem sintomas associados?)

• Como terminou ?

• Quais são os fatores associados de piora e melhora?

Intervenções psicossociais/psicoeducativas

São abordagens em grupo ou individuais para informar o manejo e o cuidado da demência, incluindo estimulação emocional e social de pessoas com demência e seus cuidadores. Abordagens psicoeducacionais e cognitivo-comportamentais multicomponentes baseadas em tecnologia ou presenciais (reenquadramento cognitivo, automonitoramento, técnicas de gerenciamento de humor, treinamento baseado em mindfulness) podem melhorar os sintomas neuropsiquiátricos (agitação, inquietação, ansiedade, transtornos do sono), retardando a progressão do comprometimento cognitivo. Adicionalmente, podem beneficiar a confiança do cuidador, a autoeficácia, a sobrecarga, a depressão, os níveis de estresse e a QV das pessoas com demência e seus familiares/cuidadores^30)-(33. Práticas de Psicologia Positiva são recomendadas para a promoção da saúde mental de indivíduos com demência/cuidadores de acordo com o Grupo de Trabalho de Mensuração Psicossocial da Alzheimer’s Association³³⁾ e a força tarefa Europeia de Saúde Social INTERDEM^34),(35.

Terapia de reminiscência (RT)

A RT é uma intervenção em grupo para recordar memórias autobiográficas. É usada para demência leve a moderada com evidências modestas para melhorar os sintomas depressivos, humor, cognição²²⁾ e bem-estar³⁶. No entanto, a falta de embasamento teórico e sistematização metodológica tornam questionáveis os efeitos da RT³⁷.

Musicoterapia (MT)/dança

Foram encontrados efeitos positivos significativos da MT na memória³⁸, emocional/humor²²⁾ e sintomas neuropsiquiátricos²⁷. A dança também pode levar a efeitos benéficos na cognição e na saúde mental²⁰.

Intervenções físicas/relacionadas ao estilo de vida

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) e a acupuntura parecem melhorar as funções cognitivas, enquanto a acupuntura, o exercício e a terapia de luz apresentaram potencial para melhorar o desempenho funcional²²⁾ e a cognição^39),(40. O exercício a longo prazo melhora o fluxo sanguíneo, o volume do hipocampo, a neurogênese e também os sintomas neuropsiquiátricos⁴¹. Terapia ocupacional ( técnicas de redução de erros) ⁽⁴²⁾ e fisioterapia^43),(44 tendem a melhorar o funcionamento e retardar o declínio físico; os resultados são inconclusivos para a melhoria da cognição. Intervenções precoces direcionadas a fatores de risco modificáveis no estilo de vida (hipertensão arterial, diabetes, obesidade, sedentarismo, alto consumo de álcool, tabagismo, isolamento social), condições clínicas (perda auditiva e depressão) e ingestão deficiente de nutrientes, podem funcionar como medidas de proteção para reduzir o risco de DA^{1),(10),(45),(46}.

TRATAMENTO DO COMPROMETIMENTO COGNITIVO VASCULAR

Os princípios gerais de abordagem e tratamento do CCV são os mesmos da demência da DA. Eles abrangem o tratamento de comorbidades, incluindo sintomas neuropsiquiátricos, fornecer informações e apoio a pessoas com demência e cuidadores, e manter a independência.

Prevenção primária e secundária

A equipe multidisciplinar deve focar principalmente no controle dos principais fatores de risco para novos eventos cerebrovasculares e comprometimento cognitivo. Embora reconheçamos fatores de risco para demência pós-acidente vascular cerebral (AVC), como baixa escolaridade e diabetes mellitus⁴⁷, os fatores para o próprio AVC são conhecidos e controláveis há muito tempo, incluindo tabagismo, hipertensão arterial, diabetes mellitus e dislipidemia (notadamente níveis elevados de colesterol LDL) ⁽⁴⁸.

No entanto, nas últimas décadas vários estudos propuseram medir o peso desses fatores de risco no aparecimento de novos AVCs, na cognição e na funcionalidade pós-AVC, com resultados muitas vezes conflitantes. Com base nessas observações, recomendamos:

• Controle da pressão arterial: Há fortes evidências de que o aumento dos níveis de pressão arterial está associado ao AVC⁴⁸. Ainda não há estudos que confirmem o impacto do controle da pressão arterial no agravamento do comprometimento cognitivo. O controle intensivo da pressão arterial (pressão sistólica de 120 versus 140 mmHg) não mostra redução na incidência de demência (todas as etiologias ). Em idosos frágeis, com sintomas de hipotensão ortostática e risco aumentado de quedas, deve-se individualizar as metas de pressão arterial para evitar sintomas de hipotensão;

• Controle glicêmico: Fortes evidências indicam que o aumento dos níveis de glicose no sangue está associado ao AVC⁴⁸. No entanto, não há evidências de que o controle glicêmico rigoroso em idosos previna eventos cardiovasculares. Estudos mostraram que o controle rigoroso da glicemia em idosos foi associado a maior fragilidade e mortalidade, sem benefício na evolução da demência^49),(50. Os valores glicêmicos de jejum aceitáveis em indivíduos com CCV devem estar em torno de até 150 mg/dL e pós-prandial < 180 mg/dL, assim como os alvos de hemoglobina glicada devem ser menos rigorosos (por exemplo, < 8%)⁵¹;

• Agentes antiplaquetários: há fortes evidências para apoiar o uso desses agentes para prevenção secundária de AVC não embólico, seja ácido acetilsalicílico (81 a 100mg/dia) ou clopidogrel (75mg/dia) ⁽⁵². Nos casos de CCV sem evidência de AVC prévio, a terapia deve ser individualizada⁵³, principalmente em indivíduos com risco significativo de quedas. Nos últimos anos, não foram publicados estudos que comprovem os benefícios dos antiagregantes na evolução do CCV⁵⁴;

• Estatinas: As estatinas são de interesse na prevenção secundária da doença cerebrovascular devido aos seus efeitos hipolipemiantes e pleiotrópicos na função vascular, que se combinam para inibir a aterosclerose. Há boas evidências de que as estatinas administradas tardiamente a pessoas em risco de doença vascular não previnem o declínio cognitivo ou a demência^55). Para pessoas com CCV e histórico de AVC isquêmico (não embólico), o uso de estatinas deve seguir as recomendações de prevenção secundária com análise de risco individual. O uso de estatinas em idosos e indivíduos com fatores de risco vascular não é recomendado com o único propósito de prevenção primária ou tratamento de demência;

• Intervenções multidisciplinares: Em uma revisão sistemática de 15 estudos prospectivos com mais de 30.000 indivíduos sem demência, o envolvimento em pelo menos uma atividade física de intensidade mínima a moderada foi associado a uma redução de 35% no risco relativo de declínio cognitivo em um a 12 anos de acompanhamento⁵⁶. Em outro estudo com 639 idosos sem incapacidade e com alterações da substância branca cerebral, a atividade física reduziu o risco de déficits cognitivos e funcionais, independentemente da gravidade das alterações da substância branca ou de outros fatores de risco⁵⁷. Assim, a prática de atividade física de intensidade leve a moderada deve ser fortemente recomendada a todos os indivíduos no nível de atenção primária como forma de prevenção primária e secundária de CCV. Por outro lado, as evidências de que a reabilitação física reduz a perda cognitiva pós-AVC ainda são insuficientes⁵⁸;

• Dieta e suplementos: Uma dieta equilibrada - rica em vegetais e frutas - impacta muitos sistemas orgânicos. Uma revisão sistemática com metanálise recente demonstrou que a alta adesão à dieta mediterrânea reduziu o risco de declínio cognitivo global em idosos sem demência⁵⁹. O uso de suplementos vitamínicos e minerais só deve ser indicado em casos de insuficiência. Não é recomendado o uso de suplementos vitamínicos para prevenção ou tratamento de CCV.

Tratamento farmacológico

ChEI e memantina

O tratamento farmacológico comumente prescrito no CCV, principalmente demência vascular, baseia-se principalmente na prescrição de ChEI e memantina. Esses medicamentos são usados rotineiramente para tratar declínio cognitivo, alterações de funcionalidade e sintomas neuropsiquiátricos. No entanto, ensaios clínicos controlados randomizados mostraram eficácia limitada desses medicamentos.

Estudos randomizados e controlados por placebo demonstram pouca eficácia de ChEI na demência vascular pura^60),(61. Há um benefício cognitivo estatisticamente significativo, mas clinicamente leve, para funções cognitivas, principalmente velocidade de processamento e funções executivas⁶². Em geral, há leve atenuação do declínio cognitivo em relação ao placebo⁶¹. Alguns estudos relatam resultados favoráveis quanto ao desempenho funcional, mas o ganho não é consistente. A melhora dos sintomas neuropsiquiátricos, quando presentes, também é limitada. Por outro lado, agitação foi observada como EA dos ChEI, assim como com a memantina^63),(64.

Os resultados favoráveis dos ChEI parecem mais evidentes na demência mista (vascular + DA) em comparação com a demência vascular ‘pura’⁶⁵. A galantamina é aprovada no Brasil para tratamento de demência leve a moderada com DA com doença cerebrovascular significativa concomitante e mostrou efeitos positivos na velocidade cognitiva e na QV de indivíduos com demência mista em um ensaio clínico controlado no país⁶⁶. Possíveis benefícios dos ChEI na demência mista, embora limitados, são atribuídos à redução da depleção colinérgica causada pela DA concomitante^60),(65),(66. Não há dados suficientes sobre diferenças na eficácia dos ChEI, bem como da memantina, entre demência vascular por infartos múltiplos e demência vascular subcortical^{64),(67)-(69)} . O início do tratamento com ChEI em pacientes com demência grave não é recomendado.

Dentre os EAs de ChEI já descritos acima, bradicardia e hipotensão arterial são as principais condições associadas que requerem atenção especial em pacientes com demência vascular^{62),(65),(67)-(71}.

Na prática clínica atual, a memantina é comumente adicionada a ChEI em indivíduos com demência vascular moderada ou grave. No entanto, os benefícios da memantina são muito limitados ou controversos para controlar os sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos, bem como para retardar o declínio cognitivo ou funcional⁶¹. Por esse motivo, a droga não foi aprovada para o tratamento da demência vascular. Os poucos estudos randomizados e controlados por placebo relatam que a memantina é bem tolerada e que a sonolência tem sido o EA de maior preocupação⁷².

Tratamento de sintomas neuropsiquiátricos em CCV

Em geral, os sintomas neuropsiquiátricos no CCV são semelhantes aos observados na DA, e o tratamento é semelhante^14),(73)-(75. As intervenções não farmacológicas incluem terapia ocupacional, estimulação cognitiva, arteterapia, envolvimento em atividades de interação social, atividade física e apoio psicológico para pessoas com demência e cuidadores.

Em relação às intervenções farmacológicas, as recomendações gerais seguem os comentários feitos acima (seção DA), a saber, evitar benzodiazepínicos, prescrever antipsicóticos em doses baixas e por períodos estritamente necessários, antidepressivos para depressão, ansiedade, pânico e agitação leve e anticonvulsivantes quando indicados.

O tratamento farmacológico de pacientes com demência vascular deve ser monitorado regularmente quanto a sinais e sintomas cardiovasculares.

TRATAMENTO DA DEMÊNCIA FRONTOTEMPORAL (VARIANTES COMPORTAMENTAIS E DE LINGUAGEM)

A demência frontotemporal (DFT) engloba diferentes síndromes clínicas associadas à deterioração progressiva do comportamento/personalidade ou transtornos de linguagem, e é considerada a segunda causa mais frequente de demência de início precoce⁷⁶.

Tratamento da demência frontotemporal variante comportamental

A síndrome clínica associada a alterações comportamentais e de personalidade denominada variante comportamental (DFTvc) é a apresentação clínica mais comum e critérios diagnósticos específicos estão disponíveis para uso clínico⁷⁷.

Não há tratamentos aprovados para DFTvc, nem medicamentos modificadores da doença ou tratamentos sintomáticos para melhorar os sintomas mais perturbadores. Há apenas poucos estudos e com amostras pequenas que mostraram benefícios de abordagens farmacológicas sintomáticas⁷⁸.

Considerando que não existem tratamentos específicos, os cuidados devem se concentrar no manejo dos sintomas comportamentais e da incapacidade e na redução da sobrecarga do cuidador, que é alta na DFTvc. Em recente estudo brasileiro com 20 indivíduos com DFTvc e 30 indivíduos com DA, Lima-Silva et al. encontraram que os indivíduos com DFTvc apresentavam níveis mais elevados de sintomas neuropsiquiátricos e que seus cuidadores apresentavam níveis mais elevados de sofrimento do que os cuidadores de pessoas com DA. Além disso, o sofrimento e a sobrecarga do cuidador de pessoas com DFTvc foram relacionadas ao comprometimento cognitivo e funcional⁷⁹.

O manejo multidisciplinar pode ser necessário durante todo o processo da doença, mas isso não é estabelecido especificamente para o tratamento da DFTvc. A equipe multidisciplinar pode oferecer uma abordagem de assistência mais abrangente e parece ser uma ferramenta essencial para lidar com outras doenças degenerativas⁸⁰. No entanto, as necessidades na DFTvc podem ser mais específicas e estudos sobre seu manejo devem ser realizados. Aconselhamento social, financeiro e psicológico podem ser necessários para abordar questões específicas e mais conhecimento sobre esses tópicos deve ser obtido para ajudar na organização de serviços. Por exemplo, o surgimento de problemas de deglutição durante a progressão da demência pode exigir avaliação especializada. Problemas com velocidade inadequada de alimentação, passividade, tosse e engasgos desde os estágios leves e após o agravamento do declínio cognitivo e comportamental foram relatados recentemente e acrescentam informações sobre necessidades específicas de tratamento⁸¹.

Em relação às abordagens farmacológicas, uma revisão sistemática recente reuniu informações com o objetivo de identificar intervenções farmacológicas que poderiam ser usadas para tratar os comportamentos mais problemáticos em DFTvc. Trieu et ai. ⁽⁷⁸⁾ encontraram 23 estudos (11 ensaios clínicos randomizados, oito estudos abertos, um estudo de prova de conceito e três séries de casos) envolvendo uma amostra de 573 indivíduos. Dezesseis dos 23 estudos utilizaram intervenções farmacológicas, resultando em benefícios, medidos pelo Inventário Neuropsiquiátrico, para trazodona, citalopram, rivastigmina, paroxetina, que melhoraram sintomas como desinibição, hiperoralidade e depressão.

Duas revisões^82),(83) publicadas por autores brasileiros relatam que a maioria dos estudos tem amostras pequenas, curta duração do tratamento e medidas não uniformes na avaliação da eficácia e tolerabilidade.

Portugal et al. ⁽⁸²⁾ realizaram uma revisão sistemática e relataram melhores resultados para medicamentos com ação serotoninérgica, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina-ISRS (paroxetina, citalopram, fluvoxamina) e trazodona para tratar sintomas comportamentais, mas não cognição. Os autores sugerem que o uso de ISRS como primeira alternativa parece ser a melhor prática de prescrição até que melhores dados sobre estratégias baseadas em evidências estejam disponíveis.

Em uma revisão narrativa com o objetivo de orientar a prática clínica, Gambogi et al. ⁽⁸³⁾ realizaram uma pesquisa na literatura sobre o tratamento da DFTvc. De acordo com a classe de drogas, ChEI e memantina não possuem ações terapêuticas significativas. Antidepressivos (ISRS e trazodona) melhoraram os sintomas comportamentais com melhor tolerabilidade; os antipsicóticos reduziram a agitação (quetiapina, risperidona, aripiprazol), comportamentos impróprios (risperidona e aripiprazol) e pontuações no Inventário Neuropsiquiátrico (olanzapina) em séries de casos não controlados e em relatos clínicos. No entanto, questões de mortalidade relacionadas ao uso de antipsicóticos em demência, riscos cardiovasculares e EAs motores limitam seu uso na DFTvc. Psicoestimulantes para apatia e anticonvulsivantes para comportamentos anormais foram investigados, mas devem ser usados com cautela devido aos EAs. Em uma abordagem focada no sintoma, os autores sugerem ISRS ou trazodona como a primeira opção para desinibição, comportamentos compulsivos/perseverativos, comportamentos estereotipados e hiperoralidade. Os psicoestimulantes podem ser uma opção para a apatia e os antipsicóticos devem ser usados com cuidado e reservados para lidar com comportamentos desafiadores e perigosos.

Em resumo, vários estudos de baixa qualidade focados no tratamento sintomático para DFTvc e nenhum tratamento específico provou ser eficaz até o momento. ChEI e memantina não devem ser utilizados por não terem ação terapêutica significativa. ISRS ou trazodona parecem ser a melhor prática para o manejo de problemas comportamentais como primeiro passo, e o uso de antipsicóticos de segunda geração deve ser reservado para o manejo de manifestações psicóticas, comportamentos problemáticos ou perigosos.

Tratamento das afasias progressivas primárias

O diagnóstico de afasia progressiva primária (APP) é caracterizado por síndromes clínicas que apresentam perda insidiosa e progressiva das habilidades de linguagem associadas a doenças neurodegenerativas. As três variantes diferem na apresentação anatômica, fenotípica e na patologia subjacente⁸⁴.

A APP variante não fluente/agramática (APPnf) está associada à atrofia do lobo frontal esquerdo, ínsula e áreas motoras suplementares, e dificuldades progressivas de fala, que demanda cada vez mais esforço de produção, não fluente, com déficits sintáticos, erros gramaticais e omissões. A variante semântica da APP (APPvs) está associada à atrofia do lobo temporal anterior esquerdo e fala fluente com déficits na recuperação lexical, nomeação e compreensão de palavras. A APP variante logopênica (APPvl) tem como substrato patológico subjacente a DA na maioria dos casos e está associada à atrofia temporal/parietal posterior esquerda e à lentidão de fala, com longas pausas para encontrar palavras, anomia e déficits de repetição⁸⁴.

Até o momento, não existem agentes modificadores de doença aprovados para essas síndromes de linguagem associadas a doenças neurodegenerativas. Os tratamentos sintomáticos com o objetivo de melhorar os transtornos da linguagem demonstraram melhorar as habilidades de nomeação oral e escrita⁸⁵. As terapias de treinamento de linguagem melhoram a precisão da nomenclatura para itens treinados em acompanhamento de curto e longo prazo e são consideradas o tratamento padrão para APP^{85), (86}.

Existem pouquíssimos estudos sobre o tratamento da APP no Brasil e na América Latina, com amostras pequenas, demonstrando a falta de informações locais sobre terapias de linguagem em APP⁸⁷. Não obstante, informações relevantes foram coletadas por uma revisão sistemática brasileira organizada por Carthery-Goulart et al. ⁽⁸⁸. Os autores sintetizaram a literatura sobre estratégias baseadas em evidências para reabilitação de linguagem na APP, e os tratamentos comportamentais da linguagem classificados em intervenções com foco no comprometimento e em intervenções funcionais. As recomendações sugerem, como opção prática, o uso de terapias com foco em nomeação e em recuperação lexical na APPvs. Em relação à APPnf e APPvl, o pequeno número de estudos limita as conclusões sobre a melhor opção terapêutica para tais variantes⁸⁸.

Enquanto a intervenção direcionada ao comprometimento tem como objetivo a melhora ou o retardo da progressão de déficits específicos de linguagem e fala, as intervenções funcionais se concentram na comunicação, incluindo modificações ambientais. Os componentes-chave das intervenções funcionais baseiam-se na construção de estratégias de comunicação e na prática das estratégias com um parceiro de comunicação. No entanto, a frequência e dosagem de tais intervenções usando resultados rigorosos é uma necessidade não atendida até o momento⁸⁹.

A manutenção dos ganhos da terapia, na ausência de treinamento contínuo, é mais evidente no curto prazo do que no longo prazo em todas as variantes de APP e é influenciada pela duração do tratamento e pela frequência das sessões. A generalização para itens não tratados varia de acordo com cada subtipo de APP e ocorre mais frequentemente na APPnf e na APPvl do que na APPvs⁹⁰.

As terapias de linguagem geralmente se concentram no aprimoramento de habilidades em atividades ou tarefas treinadas e esse treinamento pode limitar os benefícios aos domínios praticados^86),(88. Revisões recentes mostraram que a estimulação cerebral não invasiva combinada com terapias de linguagem propiciaram melhora na precisão de nomeação oral e escrita para itens treinados e não treinados^85),(86.

Como orientação prática, intervenções cognitivo-linguísticas direcionadas ao comprometimento e visando à remediação e melhora dos sintomas parecem ser a melhor prática. Nesse sentido, um estudo brasileiro recente investigou os efeitos a curto e médio prazo de quatro programas de treinamento direcionados aos déficits de linguagem e fala em 18 indivíduos com APP (diferentes subtipos) realizados durante quatro meses (duas sessões semanais). Todos os casos melhoraram o desempenho em itens treinados durante a fase ativa do tratamento. Benefícios clínicos estatisticamente significativos foram observados em 13 indivíduos, enquanto para cinco, os resultados foram mantidos. No entanto, a generalização para itens não treinados ou para outras tarefas foi observada apenas em dois indivíduos⁹¹.

TRATAMENTO DA DEMÊNCIA DA DOENÇA DE PARKINSON E DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY

DDP e DCL são transtornos neurodegenerativos que compartilham algumas características comuns, como depleção dopaminérgica e distúrbios do movimento⁹². Inclusões de corpos de Lewy em todo o córtex resultam na tríade típica da síndrome demencial na DCL: demência, alucinações visuais complexas e parkinsonismo. A DDP, por sua vez, inicia-se com uma síndrome disexecutiva^93),(94.

A DCL pode apresentar parkinsonismo mais tardiamente no curso da doença; alucinações visuais complexas aparecem precocemente, juntamente com delirium sem outras causas clínicas, enquanto os primeiros sintomas da DP são focados em bradicinesia assimétrica, tremor e rigidez muscular⁹⁵. Queixas de memória não são os primeiros sintomas em DCL ou DDP, como é comum na demência da DA e no CCV. A DDP geralmente se apresenta como síndrome disexecutiva frontal^95),(96)-.

A identificação da doença que está causando a demência é importante para identificar os medicamentos que devem e que não devem ser prescritos quando ocorrem sintomas neuropsiquiátricos. Os antipsicóticos devem ser evitados na DCL, pois há hipersensibilidade à síndrome neuroléptica maligna e estas medicações podem agravar o parkinsonismo, independentemente da dose prescrita. Quando existe psicose na DDP, a levodopa e outras drogas antiparkinsonianas devem ser reavaliadas, antes de prescrever qualquer antipsicótico para lidar com os sintomas comportamentais e de humor^97),(98.

Os sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos na DDP e na DCL são tratados com rivastigmina, o único ChEI aprovado para essas indicações^98),(99) . A memantina parece estar associada a alguma melhora nos aspectos comportamentais, mas estudos não relataram benefícios sobre a cognição nesses indivíduos^98),(99. A memantina não foi aprovada para tratamento da DDP ou da DCL.

Quanto ao tratamento de sintomas e síndromes neuropsiquiátricas, a regulação dos estímulos deve ser tentada antes da utilização de qualquer medicação. A estimulação excessiva, ou a falta de estimulação adequada, podem piorar a orientação e o comportamento. A iluminação do quarto, exercício físico, estimulação cognitiva, um ambiente calmo e a manutenção do estado clínico podem ajudar a controlar os problemas comportamentais antes do emprego de medicação¹⁰⁰. Mesmo que alguma medicação seja necessária, todas essas medidas devem ser adotadas.

O diagnóstico clínico, diferenciando DDP de DCL, pode ser um desafio, mesmo para o especialista, pois as duas condições parecem ser espectros diferentes de uma mesma família patológica, diferenciando-se principalmente pelo curso clínico.

A distribuição cortical e subcortical dos corpos de Lewy levará a diferentes apresentações clínicas. Embora pareça algo teórico, essa distinção é essencial em alguns detalhes do manejo medicamentoso inerente a cada situação. Critérios diagnósticos para DDP e DCL foram publicados anteriormente^96),(97.

Espectro das doenças com corpos de Lewy

Devido às características inerentes da DDP e da DCL, vários estudos de correlação clínico-patológica incluem as duas condições como espectros diferentes de um mesmo processo patológico. No presente consenso, consideramos as duas doenças sob esse ponto de vista, ou seja, diferentes acometimentos de um substrato patológico comum. Na DDP, o acúmulo de corpos de Lewy concentra-se principalmente em áreas subcorticais, enquanto na DCL o processo patológico afeta áreas corticais (Figura 2) ^(101)-(103.

Figura 2
Padrão de distribuição topográfica dos corpos de Lewy na demência com corpos de Lewy (DCL), na doença de Parkinson (DP) e na demência associada à doença de Parkinson (DDP).

Manejo da DCL

Não há tratamento modificador da doença específico para DCL. Intervenções não farmacológicas e farmacológicas podem ser empregadas no manejo sintomático. Não há intervenções não farmacológicas específicas na DCL^100),(104.

Sintomas motores

A levodopa é a droga de escolha para tratar os sintomas motores. A titulação lenta é importante para alcançar alguma resposta motora com EAs psiquiátricos mínimos. A resposta à levodopa na DCL pode ser limitada, principalmente nos estágios mais avançados, devido à predominância de sintomas não responsivos à levodopa. Os agonistas dopaminérgicos não são recomendados devido ao risco de agravamento das alucinações. Anticolinérgicos são contraindicados^{97)-(99),(105),(106}.

Sintomas neuropsiquiátricos

O uso de antipsicóticos deve ser feito de forma muito criteriosa, devido à alta sensibilidade desses pacientes, com reações paradoxais importantes¹⁰⁷. Antipsicóticos típicos são contraindicados. Antipsicóticos atípicos, especificamente quetiapina e clozapina, podem ser usados, sempre sob supervisão cuidadosa, para detectar reações adversas^{97),(99),(108}. Destaca-se que a clozapina pode causar neutropenia em cerca de 3% dos casos, o que exige monitoramento semanal do hemograma nas primeiras 18 semanas de tratamento.

Em relação aos ChEI, principalmente a rivastigmina, além dos benefícios cognitivos, vários estudos têm demonstrado efeitos positivos nos sintomas neuropsiquiátricos, principalmente alucinações visuais, delírios e apatia. É fundamental estar ciente de que a retirada do ChEI, por qualquer motivo, está associada à deterioração cognitiva^{99),(109)-(111}.

CONCLUSÕES

Embora os tratamentos atuais para as demências neurodegenerativas e vasculares sejam apenas sintomáticos, várias terapias baseadas em evidências estão disponíveis e podem trazer benefícios para as pessoas com demência e seus cuidadores. O clínico deve combinar as melhores opções farmacológicas com as melhores intervenções não farmacológicas disponíveis, levando em consideração a etiologia subjacente, o perfil dos sintomas e a gravidade da síndrome demencial, bem como a história clínica e pessoal de cada indivíduo.

É importante informar as pessoas com demência e suas famílias sobre os potenciais benefícios esperados do tratamento geral, bem como os possíveis EAs dos medicamentos prescritos. O acompanhamento regular é fundamental (idealmente a cada três ou quatro meses no início do tratamento, e a cada seis meses posteriormente) para avaliar os efeitos clínicos e se são necessários ajustes (por exemplo, dosagem do medicamento, intervenções farmacológicas e não farmacológicas adicionais).

Considerando que os efeitos dos tratamentos disponíveis são modestos e que não existem terapias medicamentosas específicas aprovadas até o momento, a prevenção da demência é um princípio fundamental. Vários fatores de risco modificáveis foram identificados e o estilo de vida e intervenções clínicas (por exemplo, controle adequado da hipertensão e diabetes, atividade física regular, dietas específicas, atividades de estimulação cognitiva) devem ser recomendados para adultos de meia-idade e idosos para reduzir o risco de comprometimento cognitivo e demência, contribuindo assim para mitigar os impactos pessoais, socioeconômicos e de saúde pública desses transtornos devastadores. ⁽⁴⁵

AGRADECIMENTOS

PC, JL, LCS e RN recebem financiamento do CNPq, Brasil (bolsa de produtividade em pesquisa).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Nov 2022
• Data do Fascículo
  Set 2022

Histórico

• Recebido
  20 Fev 2022
• Revisado
  27 Abr 2022
• Aceito
  27 Abr 2022