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Sarcopenia e toxicidade mediada pela quimioterapia

RESUMO

Esta revisão narrativa descreve o papel da sarcopenia e a toxicidade mediada pela quimioterapia em pacientes com câncer. Diversas evidências consistentes mostram que a sarcopenia em pacientes com câncer induz à menor sobrevida global, por influenciar na interrupção do tratamento e na redução da dose. Portanto, a sarcopenia pode ser considerada um importante fator de prognóstico de desfecho negativo, além de um determinante de maiores custos em saúde.

Sarcopenia/quimioterapia; Músculos/patologia; Neoplasias; Inflamação

ABSTRACT

This narrative review focuses on the role of sarcopenia and chemotherapy-induced toxicity in cancer patients. Consistent evidence shows that sarcopenia in cancer patients leads to decreased overall survival by influencing treatment discontinuation and dose reduction. Therefore, sarcopenia should be considered a robust prognostic factor of negative outcome as well as a determinant of increased healthcare costs.

Sarcopenia/drug therapy; Muscles/pathology; Neoplasms; Inflammation

INTRODUÇÃO

A sarcopenia é a principal característica da caquexia do câncer e está associada à redução da qualidade de vida e sobrevida.(11. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95. Review.,22. Tisdale MJ. Cancer cachexia. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26(2):146-51. Review.) É definida como baixa massa musculoesquelética, força de preensão e velocidade de marcha.(33. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, Martin FC, Michel JP, Rolland Y, Schneider SM, Topinková E, Vandewoude M, Zamboni M; European Working Group on Sarcopenia in Older People. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010;39(4):412-23.) Há diversas razões para perda de massa muscular em pacientes com câncer, como gasto energético exacerbado, anorexia, inflamação e metabolismo do câncer desequilibrado.(11. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95. Review.,44. Fearon KC, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013;10(2):90-9. Review.,55. Mendes MC, Pimentel GD, Costa FO, Carvalheira JB. Molecular and neuroendocrine mechanisms of cancer cachexia. J Endocrinol. 2015;226:R29-43. Review.) Algumas evidências sugerem que a massa tumoral seja responsável por: (1) produção de citocinas inflamatórias (por exemplo: fator de necrose tumoral e interleucina-1), que leva à liberação de diversas proteínas miofibrilares relacionadas à sarcopenia, já que, por exemplo, a ativina A age em seu receptor, ativando as SMADs 2/3, inibindo a sinalização de AKT/mTOR e levando à atrofia muscular; ao mesmo tempo, ocorre a ativação da (MuRF-1-muscle RING finger-containig protein 1) e da proteína MAFbx (atrogina), potencializando perda do músculo esquelético e da velocidade da marcha, e, consequentemente, aumento da fragilidade; (2) moléculas inflamatórias que reduzem o apetite; e (3) mediadores lipolíticos que induzem a lipólise do tecido adiposo, por meio da ativação de vias adrenérgicas como a estimulação da proteína quinase A, lipase hormônio-sensível (HSL) e lipase de triglicerídeos de tecido adiposo (ATGL), liberando ácidos graxos livres.(55. Mendes MC, Pimentel GD, Costa FO, Carvalheira JB. Molecular and neuroendocrine mechanisms of cancer cachexia. J Endocrinol. 2015;226:R29-43. Review.

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Na caquexia do câncer e nos indivíduos obesos, a sarcopenia pode ser definida por um índice de tecidos moles magros apendiculares quando quantificados por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) abaixo de 7,26kg/m2 para homens e 5,45kg/m2 para mulheres.(11. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95. Review.,33. Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, Martin FC, Michel JP, Rolland Y, Schneider SM, Topinková E, Vandewoude M, Zamboni M; European Working Group on Sarcopenia in Older People. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010;39(4):412-23.) Embora os desfechos da sarcopenia envolvam diferenças entre os sexos, e sua caracterização esteja relacionada principalmente a medida pelo DEXA, os pacientes com câncer são muitas vezes diagnosticados e monitorados por meio da tomografia computadorizada (TC), após a quimioterapia.(1010. Prado CM, Birdsell LA, Baracos VE. The emerging role of computerized tomography in assessing cancer cachexia. Curr Opin Support Palliat Care. 2009;3(4):269-75. Review.

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12. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ, Reiman T, Sawyer MB, Martin L, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. Lancet Oncol. 2008;9(7):629-35.
-1313. van Vugt JL, Braam HJ, Oudheusden TR van, Vestering A, Bollen TL, Wiezer MJ, et al. Erratum to: Skeletal Muscle Depletion is Associated with Severe Postoperative Complications in Patients Undergoing Cytoreductive Surgery with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22 Suppl 3:S1610.) A TC em pacientes sarcopênicos com câncer pode ser usada, levando-se em conta não apenas as mudanças na massa muscular, adiposa e tumoral, mas também de acordo com idade, etnia, local do tumor e estado do câncer. Dessa forma, a escolha de apenas um método para avaliar e tratar nossos pacientes pode proporcionar informações resumidas e pontuais sobre medidas antropométricas e relacionadas ao tumor. Embora os critérios para a classificação da sarcopenia em pacientes com câncer não estejam ainda totalmente claros,(11. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95. Review.) usa-se a TC para medir a massa muscular lombar no nível da L3, e o ponto de corte de ≤38,5cm2/m2 para mulheres e ≤52,4cm2/m2 para homens tem sido adotado para a definição de sarcopenia.(1212. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ, Reiman T, Sawyer MB, Martin L, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. Lancet Oncol. 2008;9(7):629-35.)

Sabemos que pacientes sarcopênicos com câncer têm sobrevida global reduzida.(1414. Choi Y, Oh DY, Kim TY, Lee KH, Han SW, Im SA, et al. Skeletal Muscle Depletion Predicts the Prognosis of Patients with Advanced Pancreatic Cancer Undergoing Palliative Chemotherapy, Independent of Body Mass Index. PLoS One. 2015;10(10):e0139749.) Por exemplo, indivíduos com câncer apresentam alta prevalência de sarcopenia, com variação entre 21 a 71% para homens e mulheres.(1313. van Vugt JL, Braam HJ, Oudheusden TR van, Vestering A, Bollen TL, Wiezer MJ, et al. Erratum to: Skeletal Muscle Depletion is Associated with Severe Postoperative Complications in Patients Undergoing Cytoreductive Surgery with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22 Suppl 3:S1610.

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-1919. Barret M, Antoun S, Dalban C, Malka D, Mansourbakht T, Zaanan A, et al. Sarcopenia is linked to treatment toxicity in patients with metastatic colorectal cancer. Nutr Cancer. 2014;66(4):583-9.) Além disso, a quimioterapia neoadjuvante em pacientes oncológicos pode aumentar a prevalência de sarcopenia em 17% até o fim do tratamento.(2020. Yip C, Goh V, Davies A, Gossage J, Mitchell-Hay R, Hynes O, et al. Assessment of sarcopenia and changes in body composition after neoadjuvant chemotherapy and associations with clinical outcomes in oesophageal cancer. Eur Radiol. 2014;24(5):998-1005.) A sarcopenia causa toxicidade de alto grau em pacientes com câncer renal metastático, o que pode levar a uma toxicidade limitadora de dose de tratamento já no primeiro ciclo em aproximadamente 30% dos pacientes.(2121. Huillard O, Mir O, Peyromaure M, Tlemsani C, Giroux J, Boudou-Rouquette P, et al. Sarcopenia and body mass index predict sunitinib-induced early dose-limiting toxicities in renal cancer patients. Br J Cancer. 2013;108(5):1034-41.) Com base na alta prevalência e nas despesas de saúde com o tratamento para sarcopenia, procuramos revisar os aspectos etiológicos e fisiopatológicos, a prevalência e os custos da sarcopenia em indivíduos com câncer.

Para alcançar nosso objetivo, adotamos uma revisão narrativa da literatura, e incluímos os estudos clínicos publicados em inglês no banco de dados PubMed MEDLINE®. As palavras-chave para busca foram “sarcopenia”, “câncer”, “inflamação”, “força” e “lipólise”.

As despesas de saúde com a sarcopenia em comunidades americanas mais idosas representam cerca de 1,5% do total de despesas com saúde por ano, com gastos estimados em 10,8 bilhões de dólares para homens, e 7,7 bilhões de dólares para mulheres, em 2000.(2222. Janssen I, Shepard DS, Katzmarzyk PT, Roubenoff R. The healthcare costs of sarcopenia in the United States. J Am Geriatr Soc. 2004;52(1):80-5.) Esses custos e as consequências da depleção da massa muscular esquelética, como aumento da deficiência física e funcional, estão estimados, mundialmente, para a população idosa e as pessoas com doenças inflamatórias.

Observaram-se recentemente concentrações aumentadas de proteína C-reativa (PCR) e perda acelerada de massa muscular durante ciclos de quimioterapia em pacientes com câncer avançado, como colorretal, vias biliares e do trato gastrintestinal superior. Da mesma forma, a prevalência de níveis elevados de PCR aumenta em aproximadamente 10%, do primeiro ao último ciclo de quimioterapia.(2323. Wallengren O, Iresjö BM, Lundholm K, Bosaeus I. Loss of muscle mass in the end of life in patients with advanced cancer. Support Care Cancer. 2015; 23(1):79-86.) Além disso, a quimioterapia paliativa para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, em regimes de quimioterapia com carboplatina, vinorelbina e gencitabina, também é fator de risco para sarcopenia. Existe relato de redução de massa muscular de 1,4kg após 9 semanas de quimioterapia.(1818. Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sørhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Changes in skeletal muscle mass during palliative chemotherapy in patients with advanced lung cancer. Acta Oncol. 2015;54(3):340-8.)

Estudo transversal feito com portadores de câncer de cólon de intestino em estágio III que receberam quimioterapia adjuvante (oxaliplatina, 5-fluorouracil e leucovorina) revelou que a baixa massa muscular no início do estudo estava associada ao aumento da ocorrência (67%) de todas as toxicidades induzidas pela quimioterapia de graus 3-4. O mesmo resultado aparecia após ajuste por idade, sexo, concentrações de hemoglobina e taxa de filtração glomerular.(2424. Jung HW, Kim JW, Kim JY, Kim SW, Yang HK, Lee JW, et al. Effect of muscle mass on toxicity and survival in patients with colon cancer undergoing adjuvant chemotherapy. Support Care Cancer. 2015;23(3):687-94.) Apesar do diagnóstico de sarcopenia em pacientes com câncer no cólon, pulmão, gastresofágico e outros tipos de neoplasia(1818. Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sørhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Changes in skeletal muscle mass during palliative chemotherapy in patients with advanced lung cancer. Acta Oncol. 2015;54(3):340-8.,2424. Jung HW, Kim JW, Kim JY, Kim SW, Yang HK, Lee JW, et al. Effect of muscle mass on toxicity and survival in patients with colon cancer undergoing adjuvant chemotherapy. Support Care Cancer. 2015;23(3):687-94.

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Quando comparado pacientes com câncer obesos àqueles com câncer esofágico, desnutridos e submetidos à quimioterapia neoadjuvante (cisplatina e 5-fluorouracil), verificou-se que indivíduos sarcopênicos eutróficos ou obesos tinham uma razão de chances de 2,4 e 5,5 maior, respectivamente, para toxicidade limitadora de dose do que os indivíduos não sarcopênicos. Isso indica que a medida da massa muscular pode representar um fator determinante na dosagem da quimioterapia, principalmente em indivíduos com adiposidade aumentada e massa muscular diminuída.(1717. Anandavadivelan P, Brismar TB, Nilsson M, Johar AM, Martin L. Sarcopenic obesity: A probable risk factor for dose limiting toxicity during neo-adjuvant chemotherapy in oesophageal cancer patients. Clin Nutr. 2016;35(3):724-30.) Da mesma forma, em indivíduos com câncer gastresofágico tratados com cisplatina, 5-fluorouracil, epirrubicina e capecitabina, observou-se que a sarcopenia elevou o risco de toxicidade relacionado à dose em três vezes.(2525. Tan BH, Brammer K, Randhawa N, Welch NT, Parsons SL, James EJ, et al. Sarcopenia is associated with toxicity in patients undergoing neo-adjuvant chemotherapy for oesophago-gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3): 333-8.) Ademais, a sarcopenia está associada a um aumento do risco de anormalidades pós-operatórias em carcinomatose peritoneal colorretal durante a quimioterapia intraperitoneal.(1313. van Vugt JL, Braam HJ, Oudheusden TR van, Vestering A, Bollen TL, Wiezer MJ, et al. Erratum to: Skeletal Muscle Depletion is Associated with Severe Postoperative Complications in Patients Undergoing Cytoreductive Surgery with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22 Suppl 3:S1610.)

Com base na toxicidade limitadora de dose, pacientes sarcopênicos com câncer de mama, tratados com capecitabina, apresentam maior grau de toxicidade do que aqueles não sarcopênicos.(2929. Prado CM, Baracos VE, McCargar LJ, Reiman T, Mourtzakis M, Tonkin K, et al. Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving capecitabine treatment. Clin Cancer Res. 2009;15(8):2920-6.)

Em indivíduos com câncer de pulmão avançado de não pequenas células, foram observadas anorexia grave induzida por quimioterapia e uma associação entre a perda de massa muscular esquelética e fatores prognósticos de tratamento.(3030. Kimura M, Naito T, Kenmotsu H, Taira T, Wakuda K, Oyakawa T, et al. Prognostic impact of cancer cachexia in patients with advanced non-small cell lung cancer. Support Care Cancer. 2015;26(6):1699-708.) Em pacientes com câncer colorretal metastático, apenas a sarcopenia está ligada à toxicidade, correspondendo cerca de 38% dos indivíduos.(1919. Barret M, Antoun S, Dalban C, Malka D, Mansourbakht T, Zaanan A, et al. Sarcopenia is linked to treatment toxicity in patients with metastatic colorectal cancer. Nutr Cancer. 2014;66(4):583-9.)

Embora os estudos mostram que a anorexia e a caquexia contribuem de modo significativo para os efeitos adversos da quimioterapia, esta revisão observou que, nos últimos anos, foram encontradas diversas evidências de que a sarcopenia potencializa a toxicidade induzida pela quimioterapia e reduz a sobrevida global de pacientes com câncer submetidos a tratamento oncológico. Além disso, é interessante considerar que a sarcopenia não é exclusiva a pacientes em tratamento quimioterápico, uma vez que também ocorre naqueles em radioterapia, causando perda de peso.(3131. Cacicedo J, Casquero F, Martinez-Indart L, Hoyo O del, Gomez de Iturriaga A, Navarro A, et al. A prospective analysis of factors that influence weight loss in patients undergoing radiotherapy. Chin J Cancer. 2014;33(4):204-10.)

A dose da maioria das quimioterapias baseia-se na área de superfície corporal.(3232. Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916. Nutrition. 1989;5(5):303-11; discussion 312-3.) Porém, há cada vez mais evidências sugerindo que essa técnica e seus riscos associados a toxicidade não têm sucesso em indivíduos sarcopênicos com câncer, independente de seu índice de massa corporal.(1313. van Vugt JL, Braam HJ, Oudheusden TR van, Vestering A, Bollen TL, Wiezer MJ, et al. Erratum to: Skeletal Muscle Depletion is Associated with Severe Postoperative Complications in Patients Undergoing Cytoreductive Surgery with Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22 Suppl 3:S1610.,1818. Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sørhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Changes in skeletal muscle mass during palliative chemotherapy in patients with advanced lung cancer. Acta Oncol. 2015;54(3):340-8.,2424. Jung HW, Kim JW, Kim JY, Kim SW, Yang HK, Lee JW, et al. Effect of muscle mass on toxicity and survival in patients with colon cancer undergoing adjuvant chemotherapy. Support Care Cancer. 2015;23(3):687-94.,3232. Du Bois D, Du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916. Nutrition. 1989;5(5):303-11; discussion 312-3.

33. Hendifar A, Yang D, Lenz F, Lurje G, Pohl A, Lenz C, et al. Gender disparities in metastatic colorectal cancer survival. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6391-7.
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Da mesma forma, há evidências que indicam que a depleção da massa muscular esteja associada à interrupção da quimioterapia e à redução da dose.(2121. Huillard O, Mir O, Peyromaure M, Tlemsani C, Giroux J, Boudou-Rouquette P, et al. Sarcopenia and body mass index predict sunitinib-induced early dose-limiting toxicities in renal cancer patients. Br J Cancer. 2013;108(5):1034-41.,3636. Mir O, Coriat R, Blanchet B, Durand JP, Boudou-Rouquette P, Michels J, et al. Sarcopenia predicts early dose-limiting toxicities and pharmacokinetics of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2012;7(5): e37563.,3737. Massicotte MH, Borget I, Broutin S, Baracos VE, Leboulleux S, Baudin E, et al. Body composition variation and impact of low skeletal muscle mass in patients with advanced medullary thyroid carcinoma treated with vandetanib: results from a placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2401-8.) Por outro lado, sabe-se que uma diminuição de 10% na prevalência da sarcopenia economizaria aproximadamente 1,1 bilhão de dólares por ano em custos econômicos relacionados à saúde, nos Estados Unidos.(2222. Janssen I, Shepard DS, Katzmarzyk PT, Roubenoff R. The healthcare costs of sarcopenia in the United States. J Am Geriatr Soc. 2004;52(1):80-5.)

Além da massa muscular, a força de preensão manual é reconhecida, na prática clínica, por avaliar a fragilidade e a função muscular, monitorar a composição corporal, e ajudar no prognóstico do câncer.(3838. Kilgour RD, Vigano A, Trutschnigg B, Lucar E, Borod M, Morais JA, et al. Handgrip strength predicts survival and is associated with markers of clinical and functional outcomes in advanced cancer patients. Support Care Cancer. 2013;21(1):3261-70.) Portanto, novos estudos podem adotar essa estratégia como uma ferramenta simples para acompanhar as características de pacientes sarcopênicos com câncer.

Portanto, podem ser tiradas as seguintes conclusões desses dados: (1) pacientes com caquexia do câncer estão suscetíveis à perda muscular antes e depois do tratamento quimioterápico; (2) a perda da massa muscular esquelética ocorre durante os ciclos da quimioterapia, o que piora o prognóstico da doença; (3) a sarcopenia é reconhecida como anormalidade metabólica com elevados custos de saúde; (4) a sarcopenia piora a toxicidade mediada pela quimioterapia em indivíduos sarcopênicos obesos, eutróficos e desnutridos; (5) a atenuação da massa muscular pode implicar na redução da dosagem e dos ciclos de quimioterapia, o que dificulta desfechos positivos; (6) na ausência de uma ferramenta para identificar a sarcopenia, deve-se pelo menos em parte, avaliar a força de preensão manual para controlar fatores prognósticos dos portadores de câncer, uma vez que essa abordagem é mais rápida e mais barata do que outros métodos antropométricos. A figura 1 resume os possíveis achados sobre a sarcopenia como fator de risco para a toxicidade mediada pela quimioterapia.

A perda da massa muscular esquelética é um fator de risco para anormalidades mediadas pela quimioterapia, principalmente em relação à toxicidade e à baixa eficácia a tratamentos nutricionais e oncológicos.

Figura 1
Paciente sarcopênico com câncer e mecanismos subjacentes à toxicidade mediada por quimioterapia. Os indivíduos com câncer são afetados por inflamação de alto grau, derivada de tumores, que leva à perda de gordura e massa muscular (1). Os mecanismos associados à sarcopenia envolvem a superexpressão da MuRF-1 (muscle RING finger-containing protein 1) e atrogina no músculo esquelético (2), e a explicação da lipólise ocorre pela ativação da secreção de lipase hormônio-sensível e ácidos graxos livres (3). Com essa combinação, os indivíduos com câncer e sarcopênicos, e com atrofia do tecido adiposo têm maior toxicidade na quimioterapia, ciclos reduzidos de tratamento ou tratamento interrompido e prognóstico ruim (4). Além disso, a sarcopenia induz à toxicidade mediada pela quimioterapia em pacientes caquéticos, bem como em pacientes sarcopênicos obesos. Porém, os mecanismos fisiológicos e moleculares ainda não estão claros (5). MAFbx/atrogina: muscle atrophy F box protein

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Oct-Dec 2016

Histórico

  • Recebido
    14 Maio 2016
  • Aceito
    18 Ago 2016
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