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ARTIGO DE REVISÃO • J. Bras. Patol. Med. Lab. 57 • 2021 • https://doi.org/10.5935/1676-2444.20210014   copiar

Interferência dos medicamentos nos exames laboratoriais

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

RESUMO

Objetivo:

Realizar um levantamento sobre a interferência dos medicamentos nos exames laboratoriais.

Métodos:

Utilizamos a Relação Municipal dos Medicamentos Essenciais (Remune) de um município de médio porte do estado de Minas Gerais e as seguintes fontes de informações: Dynamed, Micromedex® e Nursing Reference Center.

Resultados:

Observamos que a maioria (67,7%) dos medicamentos da Remune pode interferir em um ou mais exames laboratoriais; entre eles, as principais classes de medicamentos são os diuréticos, betabloqueadores, betalactâmicos, sulfonamidas, macrolídeos, antidepressivos tricíclicos e antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

Conclusão:

É muito importante divulgar o conhecimento a respeito dessas interferências para que os profissionais da área da saúde possam identificar as possíveis alterações nos exames, reduzindo erros analíticos e diagnósticos e monitoramentos equivocados. Portanto, faz-se necessária a educação continuada sobre as interferências de medicamentos nos exames laboratoriais.

Unitermos:
medicamentos genéricos; técnicas de laboratório clínico; erros de diagnóstico

ABSTRACT

Objective:

Conduct a survey on the interference of drugs in laboratory tests.

Methodology:

To identify the interference of each medication in laboratory tests, the Municipal List of Essential Medicines (Remume) of a medium-sized municipality in the state of Minas Gerais was used along with the following sources of information: Dynamed, Micromedex® and Nursing Reference Center.

Results:

We observed that the majority (67.7%) of Remume drugs can interfere in one or more laboratory tests; among them, the main classes of drugs are diuretics, beta blockers, ß-lactams, sulfonamides, macrolides, tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors antidepressants.

Conclusion:

It is extremely important to disseminate knowledge about these interferences so that health professionals are alert and know how to identify the possible changes, reducing analytical errors and subsequently misdiagnosis and erroneous monitoring. Continued education on drug interference in laboratory tests is equally important.

Key words:
generic drugs; clinical laboratory techniques; diagnostic errors

RESUMEN

Objetivo:

Llevar a cabo una encuesta acerca de la interferencia de los medicamentos en las pruebas de laboratorio.

Métodos:

Usamos la Relación Municipal de Medicamentos Esenciales (Remume) de una municipalidad mediana en el estado de Minas Gerais y las siguientes fuentes de información: Dynamed, Micromedex® y Nursing Reference Center.

Resultados:

Observamos que la mayor parte (67,7%) de los medicamentos de Remume puede interferir en una o más pruebas de laboratorio; entre ellos, las principales clases son los diuréticos, beta bloqueadores, betalactámicos, sulfonamidas, macrólidos, antidepresivos tricíclicos y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Conclusión:

Es muy importante divulgar el conocimiento respecto a esas interferencias para que los profesionales de la salud puedan identificar las posibles alteraciones en las pruebas, reduciendo errores analíticos y diagnósticos y monitoreos equivocados. Por lo tanto, es necesaria una educación continuada acerca de las interferencias de medicamentos en las pruebas de laboratorio.

Palabras clave:
medicamentos genéricos; técnicas de laboratório clínico; errores diagnósticos

INTRODUÇÃO

Os medicamentos são as principais fontes de variação nos resultados de exames laboratoriais, e nem sempre o uso deles pode ser interrompido para realização desses exames11 Ceará. Secretaria de Saúde. Laboratório Central de Saúde Pública do Estado. Manual de coleta, acondicionamento e transporte de amostras. 5 ed. Fortaleza: SESA; 2019.. Alguns fármacos podem levar a resultados falso negativos ou falso positivos; ter acesso a essa informação é muito importante para a rotina do laboratório, bem como para a clínica médica e a assistência farmacêutica, pois pode gerar mudança no diagnóstico clinicolaboratorial e interferir no monitoramento e na avaliação do prognóstico do paciente22 Ferreira BC, Santos KL, Rudolph SC, Alcanfor JDX, Cunha LC. Estudo dos medicamentos utilizados pelos pacientes atendidos em laboratório de análises clínicas e suas interferências em testes laboratoriais: uma revisão da literatura. Rev Eletrônica de Farmácia. 2009; 6(1): 33-43..

Dessa forma, é imprescindível a obtenção de dados sobre os medicamentos e seu tempo de uso pelo paciente nos últimos dez dias antes da coleta do material biológico para a realização do exame laboratorial. Comumente, os pacientes se esquecem de relatar alguns fármacos que usam ao pessoal do laboratório, portanto, é necessário ficar atento diante de anormalidades nos exames33 Santos PCJL, Silva AM, Marcatto LR, et al. Interferência de medicamentos utilizados nos exames laboratoriais para monitoramento de dislipidemias e diabetes mellitus. Unisanta Health Science; 2017; 1(1): 18-32..

Vários medicamentos podem causar interferências biológicas (in vivo) e analíticas (in vitro) que impactam os exames laboratoriais. Quando um medicamento induz a alteração de um marcador biológico por meio de mecanismo fisiológico ou farmacológico, ocorre a interferência in vivo ou reação adversa ao medicamento. Por exemplo, as alterações nas dosagens séricas de ácido úrico, que podem ser causadas pelo uso de enalapril e hidroclorotiazida22 Ferreira BC, Santos KL, Rudolph SC, Alcanfor JDX, Cunha LC. Estudo dos medicamentos utilizados pelos pacientes atendidos em laboratório de análises clínicas e suas interferências em testes laboratoriais: uma revisão da literatura. Rev Eletrônica de Farmácia. 2009; 6(1): 33-43.. Por outro lado, a interferência in vitro do fármaco ou de seu produto de biotransformação pode ocorrer em alguma etapa analítica em que esses testes podem interagir com as substâncias dos reagentes químicos empregados, gerando um falso resultado da análise22 Ferreira BC, Santos KL, Rudolph SC, Alcanfor JDX, Cunha LC. Estudo dos medicamentos utilizados pelos pacientes atendidos em laboratório de análises clínicas e suas interferências em testes laboratoriais: uma revisão da literatura. Rev Eletrônica de Farmácia. 2009; 6(1): 33-43.. A título de exemplo, a redução que o ácido ascórbico pode causar nos níveis plasmáticos de glicose quando medido pelo método da glicose oxidase33 Santos PCJL, Silva AM, Marcatto LR, et al. Interferência de medicamentos utilizados nos exames laboratoriais para monitoramento de dislipidemias e diabetes mellitus. Unisanta Health Science; 2017; 1(1): 18-32..

Diante do exposto, é importante que tanto os profissionais que trabalham em laboratórios clínicos quanto os envolvidos na assistência aos pacientes saibam reconhecer quais os tipos de interferências que os medicamentos podem causar nos resultados dos exames laboratoriais, visto que eles podem alterar alguns marcadores e interferir na conduta dos profissionais de saúde. Além disso, o cuidado deve ser maior com pacientes tratados com vários medicamentos concomitantemente por tempo prolongado, pois as chances de interferências são maiores.

O objetivo deste trabalho foi realizar um levantamento sobre a interferência nos exames laboratoriais dos medicamentos presentes na Relação Municipal de Medicamentos Essenciais (Remune) de um município de médio porte do estado de Minas Gerais, a fim de alertar e divulgar esse conhecimento para a população e os profissionais da saúde.

MÉTODOS

O presente estudo utilizou a última versão da Remune (130 medicamentos pertencentes a diferentes classes) de um município de médio porte do estado de Minas Gerais (234.937 habitantes44 Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Perfil dos municípios brasileiros. 2017. Available at: https://www.divinopolis.mg.leg.br/sobre-divinopolis/geografia. [Accessed on: 20 July 2019].
https://www.divinopolis.mg.leg.br/sobre-... ), disponibilizada pela Secretaria Municipal de Saúde (Semusa) em 2019. A partir dos dados obtidos, foi realizada uma pesquisa sobre as interferências que cada medicamento pode causar em exames laboratoriais, por meio do site Portal Saúde Baseado em Evidências, utilizando as bases de dados Dynamed, Micromedex® e Nursing Reference Center. Os nomes dos medicamentos em inglês foram utilizados como palavras-chave. Posteriormente, os medicamentos foram categorizados de acordo com a Anatomical Therapeutic Chemical Code (ATC), que distribui as substâncias ativas em diversos grupos, conforme o órgão ou sistema em que atuam e suas propriedades terapêuticas, químicas e farmacológicas55 World Health Organization. Essential medicines and health products. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification. Available at: https://www.who.int/medicines/regulation/medicines-safety/toolkit_atc/en/. [Accessed on: 16 Dec 2019].
https://www.who.int/medicines/regulation... . Com base nessa busca, uma tabela foi construída para ser utilizada como material de consulta rápida por todos os profissionais de saúde envolvidos na assistência ao paciente.

RESULTADOS

Os medicamentos presentes na Remune utilizados na atenção básica estavam distribuídos de acordo com a classificação ATC em relação ao tratamento de: distúrbios do aparelho digestivo e do metabolismo e suplementos alimentares; distúrbios em órgãos hematopoiéticos e no sangue; distúrbios do aparelho cardiovascular; distúrbios dermatológicos; distúrbios do aparelho geniturinário, hormônios sexuais e imunoglobulinas; processos inflamatórios e do hipotireoidismo; doenças infecciosas sistêmicas; distúrbios do sistema musculoesquelético; distúrbios do sistema nervoso e do sono; doenças parasitárias; e distúrbios do aparelho respiratório. A interferência desses medicamentos em exames laboratoriais está representada na Tabela de acordo com o grupo a que pertence.

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Interferências em exames laboratoriais causadas por medicamentos utilizados para diversos tratamentos

Observamos que a maioria (67,7%) dos medicamentos da Remune pode interferir em um ou mais exames laboratoriais. Entre eles, as principais classes de medicamentos são os diuréticos, que alteram principalmente os níveis de eletrólitos; os betabloqueadores, que alteram o perfil lipídico; os betalactâmicos e sulfonamidas, que causam alteração no hemograma; os macrolídeos e antidepressivos tricíclicos, que alteram as enzimas hepáticas; e os antidepressivos inibidores seletivos da receptação de serotonina, que afetam os níveis de glicose e ácido úrico. Os principais exames laboratoriais que sofreram interferência foram: função hepática (46 medicamentos), teste de glicemia (31 medicamentos) e painel eletrolítico (29 medicamentos).

DISCUSSÃO

Verificamos que os medicamentos atenolol, propranolol, carvedilol, hidroclorotiazida, carbamazepina, haloperidol, clopidogrel, medroxiprogesterona, prednisolona e prednisona podem causar alteração do perfil lipídico como principal interferência biológica. Assim, é importante monitorar o perfil lipídico dos pacientes em uso desses medicamentos, já que a elevação dos níveis séricos de triglicérides e do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) e a redução dos níveis séricos do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) estão associadas ao aumento do risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares66 Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). V Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arquivos Brasileiros de Cardiologia. 2017; 4(2Supl. 1): 1-76..

Ácido acetilsalicílico, atenolol, carvedilol, clonidina, furosemida, hidroclorotiazida, propranolol, sinvastatina, prednisolona, prednisona, amoxicilina, amoxicilina + clavulanato de potássio, azitromicina, penicilina benzatina, cefalexina, nitrofurantoína, baclofeno, ibuprofeno, amitriptilina, clomipramina, fenitoína, fluoxetina, imipramina, levodopa + benserazida, levodopa + carbidopa, nortriptilina, paracetamol, prometazina, ciprofloxacino e carbamazepina estão associados a alterações no metabolismo da glicose por meio de diminuição da secreção ou ação da insulina. Como aumentam a glicemia como interferência biológica, é importante monitorar os níveis glicêmicos dos pacientes que os utilizam. Além disso, caso o paciente tenha diabetes mellitus, pode ser necessário ajustar a dose do antidiabético77 Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD). Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018. São Paulo: Clannad; 2017..

Os principais medicamentos que causam interferência biológica na função hepática são omeprazol, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, enoxaparina, heparina, captopril, losartana, metildopa, sinvastatina, cetoconazol, medroxiprogesterona, clotrimazol, amoxicilina + clavulanato, azitromicina, penicilina benzatina, cefalexina, claritromicina, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, metronidazol, nitrofurantoína, sulfametoxazol + trimetropima, alopurinol, baclofeno, diclofenaco de sódio, ibuprofeno, ácido valproico, amitriptilina, carbamazepina, clonazempam, clomipramina, clorpromazina, fenitoína, fluoxetina, levodopa + carbidopa, nortriptilina, tioridazina, topiramato, albendazol, ivermectina, mebendazol, ceftriaxona, ciprofloxacino, piridoxina e paracetamol. Alguns desses fármacos são hepatotóxicos, sendo importante monitorar a função hepática medindo as enzimas hepáticas alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (PAL), bem como bilirrubinas dos pacientes que os utilizam. Ademais, caso o paciente apresente alguma doença hepática, pode ser necessário ajustar a dose do medicamento88 Lunardelli MJM, Becker MW, Blatt CR. Lesão hepática induzida por medicamentos: qual o papel do farmacêutico clínico? Rev Bras Farm Hosp Serv Saúde São Paulo. 2016; 7(4): 31-35..

As drogas que causam interferência biológica na função renal, com risco de aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina e redução do clearance da creatinina, são: clopidogrel, atenolol, captopril, carvedilol, espironolactona, furosemida, hidroclorotiazida, losartana, metildopa, propranolol, aciclovir, azitromicina, cefalexina, claritromicina, nitrofurantoína, sulfametoxazol + trimetropima, alopurinol, diclofenaco de sódio, ibuprofeno, carbamazepina, fluoxetina, levodopa + carbidopa, mebendazol, aciclovir, ceftriaxona e sulfadiazina. Alguns desses medicamentos são nefrotóxicos99 Lucas GNC, Leitão ACC, Alencar RL, Xavier RMF, Daher EF, Junior GBS. Aspectos fisiopatológicos da nefropatia por anti-inflamatórios não esteroidais. J Bras Nefrol. 2019; 41(1): 124-30., consequentemente, para a prevenção da doença renal crônica, é relevante o monitoramento da função renal por meio da avaliação da taxa de filtração glomerular e da albuminúria1010 Porto JR, Gomes KB, Fernandes AP, Domingueti CP. Avaliação da função renal na doença renal crônica. Rev Bras Análises Clínicas. 2017; 49(1): 26-35.. Além disso, alguns desses medicamentos são contraindicados ou devem ter a dose ajustada em pacientes que já apresentam doença renal99 Lucas GNC, Leitão ACC, Alencar RL, Xavier RMF, Daher EF, Junior GBS. Aspectos fisiopatológicos da nefropatia por anti-inflamatórios não esteroidais. J Bras Nefrol. 2019; 41(1): 124-30..

Linagliptina, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, atenolol, carvedilol, espironolactona, furosemida, hidroclorotiazida, metildopa e propranolol possuem como interferência biológica o aumento dos níveis de ácido úrico, sendo importante monitorar os níveis séricos desse analito em pacientes que utilizam esses medicamentos devido ao risco de desenvolvimento de gota - doença caracterizada pelo acúmulo de cristais de urato monossódico em articulações, tecido sinovial, ossos, pele e rins - independentemente da presença ou ausência de manifestações clínicas1111 Azevedo VF, Lopes MP, Catholino NM, Paiva ES, Araújo VA, Pinheiro GRC. Revisão crítica do tratamento medicamentoso da gota no Brasil. Rev Bras Reumatol. 2017; 57(4): 346-55..

Os eletrólitos são essenciais para o funcionamento básico da vida, como a manutenção da neutralidade elétrica nas células, a geração e a condução de potenciais de ação em nervos e músculos1212 Shrimanker I, Bhattarai S. Eletrólitos. [Updated on: 3 May, 2019]. In: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; 2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541123/.. As drogas que alteram os níveis de eletrólitos (sódio, potássio, magnésio, cálcio) são hidróxido de alumínio + hidróxido de magnésio, insulina humana recombinante (NPH), insulina humana regular, omeprazol, enoxaparina, heparina, atenolol, captopril, carvedilol, enalapril, espironolactona, furosemida, hidroclorotiazida, losartana, metildopa, propranolol, prednisolona, prednisona, azitromicina, penicilina benzatina, sulfametoxazol + trimetroprima, ibuprofeno, carbamazepina, carbonato de lítio, fluoxetina, oxcarbazepina, topiramato, salbutamol e itraconazol. Níveis elevados ou reduzidos de eletrólitos podem resultar em um desequilíbrio no organismo, interrompendo suas funções normais, com risco de complicações, como a morte; portanto, é importante monitorar os níveis séricos em pacientes que são tratados com esses medicamentos1212 Shrimanker I, Bhattarai S. Eletrólitos. [Updated on: 3 May, 2019]. In: StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): StatPearls Publishing; 2019. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541123/..

Ácido acetilsalicílico, amiodarona, fenitoína e medroxiprogesterona são capazes de interferir biologicamente nos níveis dos hormônios tireoidianos tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4), responsáveis pela regulação do metabolismo, e também nos níveis do hormônio estimulante da tireoide (TSH), produzido e liberado pela hipófise anterior e responsável por regular a secreção dos hormônios tireoidianos1313 Ferreira FC, Costa SHN, Costa IR. Prevalência de disfunções tireoidianas em pacientes atendidos no Laboratório Clínico do Hospital da Polícia Militar do Estado de Goiás no período de 2015 a 2016. 2018; 50(1): 57-64.. Portanto, é fundamental o monitoramento dos hormônios tireoidianos dos pacientes em uso dos medicamentos citados. Além disso, o ajuste da dose pode ser necessário em pacientes que possuem hipotireoidismo tratados com levotiroxina1414 Barros ACS, Xavier EM, Reis IS, Carvalho PRB, Oliveira RS, Pacheco FK. Farmacêutico Bioquímico: uma abordagem voltada para o TSH e doenças da tireoide. Rev Saúde e Desenvolvimento Humano. 2018; 6(1): 67-74..

Alguns medicamentos podem até causar alterações no hemograma: dabigatrana, hidralazina, amoxicilina, amoxicilina + clavulanato, penicilina benzatina, diclofenaco de sódio, ibuprofeno, clorpromazina, clomipramina, levodopa + carbidopa, tioridazina, mebendazol, ceftriaxona, ciprofloxacino e sulfadiazina de prata. Eles reduzem os níveis de hemoglobina, causando anemia. Metformina, piridoxina e pirimetamina também podem causar redução dos níveis de vitamina B12 e/ou ácido fólico, resultando em anemia megaloblástica1515 Sinco HBC, Peñafiel COR, Sánchez AS, Jaloma JC, Murillo CM, Figueiroa EM. Megaloblastic anaemia: folic acid and vitamin B12 metabolism. Rev Med Del Hospital General de México. 2015; 78(3): 135-43.. Captopril, enalapril, hidralazina, sulfadiazina de prata, amoxicilina, amoxicilina + clavulanato, azitromicina, penicilina benzatina, cefalexina, ibuprofeno, ácido valproico, alprazolam, carbamazepina, clomipramina, clorpromazina, fenitoína, haloperidol, levodopa + carbidopa, tioridazina, albendazol, ivermectina, mebendazol, prometazina, ceftriaxona, ciprofloxacino e pirimetamina podem causar interferência nos níveis de leucócitos. Se o paciente fizer uso de algum desses medicamentos, é importante monitorá-lo por meio da realização do hemograma1616 Ferreira AL, Rocha CP, Vieira LM, Dusse LMSA, Junqueira DRG, Carvalho MG. Alterações hematológicas induzidas por medicamentos convencionais e alternativos. Rev Bras Farmácia. 2013; 94(2): 94-101..

Em relação à coagulação sanguínea, os medicamentos que causam interferência nos níveis de plaquetas são heparina, hidralazina, sulfadiazina de prata, amoxicilina, amoxicilina + clavulanato, azitromicina, cefalexina, alopurinol, ibuprofeno, ácido valproico, carbamazepina, clomipramina, clorpromazina, fenitoína, levodopa + carbidopa, tioridazina, mebendazol, ceftriaxona, ciprofloxacino e pirimetamina. Como ácido acetilsalicílico, metildopa, azitromicina, paracetamol e ceftriaxona podem causar alteração no tempo de protrombina, é fundamental monitorar os pacientes que utilizam essas drogas por meio da avaliação laboratorial do coagulograma. Além disso, caso o paciente utilize o anticoagulante oral, pode ser necessário ajustar a dose do medicamento1717 Wolf JM, Wolf LM. A review on oral anticoagulant therapeutics in the management of thrombosis. Rev Saúde Biologia. 2017; 12(1): 66-78..

Metformina, omeprazol, captopril, clonidina, espironolactona, hidralazina, metildopa, nifedipina retard, amoxicilina + clavulanato, penicilina benzatina, cefalexina, doxiciclina, eritromicina, nitrofurantoína, norfloxacino, sulfametoxazol + trimetroprima, ácido valproico, bupropiona, carbamazepina, clorpromazina, fenitoína, fenobarbital, levodopa + benserazida, levodopa + carbidopa, paracetamol, sertralina, tioridazina, prometazina, ceftriaxona, ciprofloxacino e piridoxina são medicamentos que podem causar interferência analítica, levando a falso aumento ou falsa redução dos seguintes marcadores: anticorpo antinuclear (ANA), ácido 5-hidroxi-indolacético, ácido úrico, anfetamina, antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, benzodiazepínicos, bilirrubina, catecolaminas, cetona, creatinina, digoxina, fenilcetonúria, glicose, gonadotrofina coriônica humana (HCG), metadona, metotrexato, opiáceos, pentobarbital, perfenazina, salicilato e tetraidrocanabinol (THC). Os resultados falso positivos podem gerar interpretação errônea sobre o acometimento do paciente por um problema de saúde que ele não apresenta ou significar falha terapêutica, enquanto os resultados falso negativos podem ocasionar o não tratamento de um problema de saúde que pode agravar, gerando complicações futuras para paciente, médico e laboratório. Portanto, é essencial que os profissionais de saúde conheçam as alterações que cada medicamento pode gerar nos exames33 Santos PCJL, Silva AM, Marcatto LR, et al. Interferência de medicamentos utilizados nos exames laboratoriais para monitoramento de dislipidemias e diabetes mellitus. Unisanta Health Science; 2017; 1(1): 18-32..

CONCLUSÃO

Os exames laboratoriais são essenciais para que o diagnóstico clínico seja corretamente estabelecido pelo médico e a escolha terapêutica seja adequada. Um exame incorreto implica tratamento errôneo, o que pode ocasionar complicações futuras na saúde do paciente. Além disso, alguns medicamentos podem promover alterações em exames laboratoriais em decorrência de efeitos adversos, por isso é tão importante o monitoramento laboratorial dos pacientes que os utilizam.

Neste estudo, observamos que a maioria (67,7%) dos medicamentos da Remune interfere em um ou mais exames laboratoriais. Dessa forma, este levantamento é de grande relevância, pois promove a disseminação de conhecimentos a respeito das interferências que os medicamentos causam em exames laboratoriais, para que farmacêuticos, médicos e demais profissionais da área da saúde fiquem atentos e saibam identificar as possíveis interferências que aparecerão durante as análises, levando à redução de diagnósticos equivocados e monitoramentos malsucedidos.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    14 Maio 2021
  • Data do Fascículo
    2021

Histórico

  • Recebido
    30 Jan 2020
  • Revisado
    11 Fev 2020
  • Aceito
    29 Abr 2020
  • Publicado
    20 Mar 2021
Creative Common - by 4.0
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
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