Níveis séricos de interleucina-2 diferem entre câncer de próstata e hiperplasia benigna da próstata

Otavio T Nobrega William K El-Chaer Gleiciane G Avelar Audrey C Tonet-Furioso Diego Ignacio V Perez Clayton F Moraes Sobre os autores

ABSTRACT

Objective

Investigation onthe systemic inflammatory profile ofpatients affected by prostate cancer (PCa) or prostatic hyperplasia (BPH) may contribute to characterize the pathological profile as well as enable identification of markers and promote alternatives for appropriate, less invasive treatments.

Methods

This research compared serum levels of 10 classic inflammatory mediators among patients aged 50 years or older affected by PCa or BPH. For this, clinical, biochemical, metabolic, anthropometric and inflammatory aspects of each patient was considered.

Results

From the statistical analysis, a weakpositive correlation (r = 0.16) between IL-2 with serum total PSA values was found. In addition, median serum IL-2 values were three times higher in patients with PCa compared to BPH patients.

Conclusion

By interpretation of current literature, we hypothesize that the activity of infiltratedtype M1 macrophages and activated cytotoxic cells in the neoplasm milieu might explain this increase of IL-2 as part of anendogenous anti-neoplastic response.

interleukins; cytokines; inflammation; prostate; neoplasms; prostatic hyperplasia, aging

RESUMO

Objetivo

A investigação do perfil inflamatório sistêmico de pacientes acometidos por câncer de próstata (CaP) ou hiperplasia prostática (HPB) pode contribuir para caracterizar o perfil patológico, bem como possibilitar a identificação de marcadores e promover alternativas de tratamentos adequados e menos invasivos.

Métodos

Esta pesquisa comparou os níveis séricos de 10 mediadores inflamatórios clássicos em pacientes com 50 anos ou mais afetados por CaP ou HPB. Para tanto, foram considerados os aspectos clínicos, bioquímicos, metabólicos, antropométricos e inflamatórios de cada paciente.

Resultados

A partir da análise estatística, foi encontrada umacorrelação positiva fraca (r = 0,16) entre IL-2 com os valores de PSA total sé o. Além disso, os valores medianos de IL-2 no soro foram três vezes maiores em pacientes com CaP em comparação com pacientes com HPB.

Conclusão

Pela interpretação da literatura atual, hipotetizamos que a atividade de macrófagos do tipo M1 infiltrados e células citotóxicas ativadas no meio da neoplasia pode explicar esse aumento de IL-2 como parte de uma resposta antineoplásica endógena.

interleucinas; citocinas; inflamação; próstata; neoplasias; hiperplasia prostática

INTRODUÇÃO

A hiperplasia benigna da próstata (BPH) e o câncer de próstata (PCa) são as condições urológicas crônicas mais comuns na população masculina após a idade de 50 anos( 11. Gronberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet. 2003; 361(9360): 859-64. , 22. Chughtai B, Forde JC, Thomas DD, et al. Benign prostatic hyperplasia. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16031. ). Há relatos de que cerca de 50% dos homens têm BPH na ٦ª década de vida, com uma freqüência que sobe para 90% na ٩ª década( 33. Stone BV, Shoag J, Halpern JA, et al. Prostate size, nocturia and the digital rectal examination: a cohort study of 30 500 men. BJU Int. 2017; 119(2): 298-304. ). Como a segunda principal causa de morte por câncer entre os homens americanos, seis em cada dez diagnósticos realizados para PCa ocorrem aos 65 anos de idade ou mais( 11. Gronberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet. 2003; 361(9360): 859-64. ). Nesta linha, o cenário brasileiro aponta que a PCa corresponde ao câncer não-melanoma mais freqüente entre os homens, e altamente associado ao envelhecimento( 44. INCA. Estimate/2018 - Cancer Incidence in Brazil. 2019. ).

A HBP ocorre quando as células estromais e epiteliais da próstata na região periuretral proliferam a partir de condições replicativas influenciadas pela inflamação e, resultando em hiperplasia da glândula e conseqüente obstrução do canal urinário que desencadeia os sintomas típicos. A inflamação prostática está fortemente relacionada com a patogênese da HBP, sendo apoiada por evidências epidemiológicas, histopatológicas e moleculares( 55. Cai T, Santi R, Tamanini I, et al. Current Knowledge of the Potential Links between Inflammation and Prostate Cancer. Int J Mol Sci. 2019; 20(15): 3833. , 66. Kramer G, Mitteregger D, Marberger M. Is benign prostatic hyperplasia (BPH) an immune inflammatory disease? Eur Urol. 2007; 51(5): 1202-16. ). Entretanto, não há evidências de que a BPH seja responsável pelo desenvolvimento da PCa( 22. Chughtai B, Forde JC, Thomas DD, et al. Benign prostatic hyperplasia. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16031. ).

Com relação aos contribuintes para o desenvolvimento da PCa, a herança familiar aparece como o principal fator de risco para a doença, juntamente com os grupos étnicos (ascendência populacional) e hábitos de vida como fatores adicionais( 77. Putnam SD, Cerhan JR, Parker AS, et al. Lifestyle and anthropometric risk factors for prostate cancer in a cohort of Iowa men. Ann Epidemiol. 2000; 10(6): 361-9. , 88. Ornish D, Weidner G, Fair WR, et al. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol. 2005; 174(3): 1065-9. ). Os tecidos da próstata afetados pelo tumor expressam altos níveis de diferentes mediadores inflamatórios com potencial para produzir conseqüências sistêmicas( 99. Fujita K, Ewing CM, Sokoll LJ, et al. Cytokine profiling of prostatic fluid from cancerous prostate glands identifies cytokines associated with extent of tumor and inflammation. The Prostate. 2008; 68(8): 872-82. ). Entre numerosas características, a capacidade de promover inflamação crônica geralmente corresponde a uma importante peculiaridade do câncer, sendo estimado que 20% dos casos de câncer em adultos estão associados a inflamação tecidual de natureza focal ou difusa(10). Fatores quimiotáxicos acumulados podem permitir a evasão neoplásica através da circulação sanguínea e linfática, com inflamação crônica associada a mau prognóstico( 1111. Multhoff G, Molls M, Radons J. Chronic inflammation in cancer development. Front Immunol. 2011; 2: 98. ).

O microambiente afetado pelo câncer tem diferentes tipos celulares e citocinas. Fatores como IL-6 e CSF-1 derivados de células neoplásicas levam os precursores mielóides a se diferenciarem em macrófagos( 1212. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420(6917): 860-7. ). Além disso, estudos têm sugerido que a interleucina (IL)-6 coopera com a sinalização de fatores de crescimento no microambiente da próstata para promover a tumorigenese e a progressão da malignidade( 1313. Culig Z. Cytokine disbalance in common human cancers. Biochim Biophys Acta. 2011; 1813(2): 308-14. ). Citoquinas como TGF-β e IL-1, por exemplo, já foram descritas no tecido prostático como possíveis biomarcadores de prognóstico da PCa( 1414. Torrealba N, Rodriguez-Berriguete G, Fraile B, et al. Expression of several cytokines in prostate cancer: Correlation with clinical variables of patients. Relationship with biochemical progression of the malignance. Cytokine. 2017; 89: 105-15. ).

Como alternativa para monitorar diferentes condições prostáticas, a medida do antígeno prostático específico (PSA) é atualmente recomendada pela maioria das sociedades médicas urológicas do mundo, usando um valor de referência de 4 ng / mL nos procedimentos de triagem para detecção precoce da PCa. Apesar da utilidade clínica como marcador específico de órgão, as dosagens de PSA são suscetíveis a alterações em diferentes condições prostáticas (prostatite, hiperplasia benigna e câncer, por exemplo), e seu uso clínico é recomendado em associação com diferentes procedimentos para aumentar a especificidade diagnóstica( 1515. Dall’Oglio MF. Prostate Cancer Guidelines / Brazilian Society of Urology. In: SBU, ed. Rio de Janeiro. 2011; 92. ).

Portanto, avaliar um perfil inflamatório sistêmico diferenciado entre pacientes afetados por doenças prostáticas altamente prevalentes (como CaP e BPH) pode ser uma estratégia eficaz para produzir uma distinção precisa entre essas patologias, bem como ajudar a compreender seu desenvolvimento, prognóstico e alternativas para tratamentos mais apropriados e menos invasivos.

Tendo em mente a escassez de métodos diagnósticos precisos para patologias similares e o papel intrínseco dos mediadores inflamatórios nos processos carcinogênicos, nossa pesquisa se dedica à investigação de possíveis biomarcadores que fazem a distinção entre BPH e PCafeasible( 1616. El-Chaer WK, Moraes CF, Nobrega OT. Diagnosis and Prognosis of Prostate Cancer from Circulating Matrix Metalloproteinases and Inhibitors. J Aging Res. 2018; 7681039. ). Para isso, o presente estudo comparou os níveis séricos de um conjunto de 10 mediadores inflamatórios clássicos entre pacientes afetados pela HBP PCaor.

MATERIAL E MÉTODOS

Um estudo transversal que analisou pacientes do sexo masculino com 50 anos de idade ou mais admitidos consecutivamente de agosto de 2017 a julho de 2018 no Serviço Ambulatorial de Urologia do Hospital Universitário de Brasília. Cada indivíduo foi submetido a um protocolo clínico focado na caracterização da alteração prostática (PCa ou BPH), se houver. Em paralelo à avaliação urológica, foram analisados aspectos clínicos, bioquímicos, metabólicos, antropométricos e inflamatórios de cada paciente.

Avaliação Urológica: Os procedimentos envolveram uma investigação clínica abrangente dos sinais e sintomas clássicos de alterações fisiológicas nos sistemas excretores e reprodutivos dos pacientes(17), tais como redução do jato urinário ou do esforço de esvaziamento, sensação de esvaziamento incompleto da bexiga ou intermitência, disúria, noctúria e hematospermia. Em seguida, foram avaliados os níveis de PSA total e livre, seguidos de uma análise do estado prostático de cada paciente por meio de exame retal digital, com avaliação da consistência (fibroelástico, endurecido ou com nódulos), superfície (liso ou irregular), contornos (acentuado ou impreciso) e volume (normal ou aumentado), bem como a presença ou ausência do sulco mediano. Pacientes com nódulos prostáticos detectados por exame retal digital e/ou com níveis elevados de PSA (> 4,0 ng / mL) foram encaminhados para biópsia, com ou sem os sinais e sintomas descritos.

Pacientes com resultados de biópsia indicativos de adenocarcinoma acinar e que não tinham sido submetidos a um procedimento prévio de prostatectomia radical, compunham o grupo PCa do estudo, com a pontuação de Gleason determinada para cada um.

Ao ser admitido no estudo, o sangue periférico retirado para produzir soro para permitir as análises laboratoriais para o presente estudo, com uma porção de amostras biológicas congeladas a -80ºC para análise do painel inflamatório.

Análises laboratoriais: testes clínicos e bioquímicos: The biological samples collected were processed following protocols and routine laboratory analytical technical instructions. The glycemic, lipemic, enzymatic, metabolic and inflammatory profiles of each patient were analyzed.

Os níveis de glicose, colesterol total, triglicérides e HDL foram realizados através de testes colorimétricos, utilizando o equipamento InVitro®Human Star 600 como automação. Os valores de TGO (AST) e TGP (ALT) foram analisados utilizando a técnica de automação Reitman-Frankel. As estimativas da taxa de filtração glomerular foram obtidas usando a fórmula Cockcroft-Gault. Através do teste colorimétrico com reagente picrato alcalino, os valores de creatinina foram determinados. Os níveis de LDL foram obtidos de acordo com a fórmula de Friedewald, e finalmente, VLDL - c, foi obtido calculando-se VLDL = TG / 5, onde TG corresponde a triglicerídeos.

O hemograma completo foi realizado utilizando o sistema hematológico automatizado CELL-DYN Ruby®. A hemoglobina glicosada foi obtida por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), enquanto os níveis de insulina, vitamina D, homocisteína, TSH, T4 livre e PSA total e livre foram obtidos por eletrochemiluminescência utilizando o sistema Cobas E411 da marca Roche®.

Painel Inflamatório: Por ocasião das avaliações bioquímicas, o sangue total foi aspirado e o soro obtido foi mantido congelado a -80°C até ser descongelado para a avaliação dos mediadores imunes. As concentrações de citocinas foram avaliadas por um método de citometria de fluxo multiplexado utilizando dois conjuntos de imunoensaios baseados em esferas conhecidos como o kit Th1/Th2 II Humano e o kit Inflamatório Humano fabricado pela BD Biosciences®(San Diego, CA, EUA), utilizado de acordo com os protocolos do fabricante e que, todos juntos, produziram medições para 9 diferentes mediadores circulantes, como segue interferon-γ (IFNγ), interleukin-1β (IL1β), IL2, IL4, IL6, IL8, IL10, IL12. p70, fator de necrose tumoral- α (TNFα) e proteína C reativa.

Em resumo, os padrões de citocinas liofilizadas e as amostras de soro foram processados e os resultados adquiridos usando o citômetro de fluxo BD FACSVerse®, canal FL4. Trezentos eventos foram adquiridos para cada conta de citocinas utilizada. Os dados foram analisados usando o software FCAP, versão 3.0 (BD Biosciencesâ, San Diego, CA, EUA). As curvas padrão para cada citocina foram geradas usando uma mistura padrão de mediadores fornecidos. A concentração em cada soro foi determinada por interpolação a partir da curva padrão correspondente. Sempre que uma determinada citocina era avaliada pelos dois kits, o valor médio obtido era considerado.

A proteína C reativa foi avaliada usando o Kit CRP Human Instant ELIS, fabricado pela Invitrogen (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA EUA).

Análises estatísticas: Para abordar o objetivo de avaliar a ocorrência de uma associação entre a linha de base, características clínicas da amostra com a condição sob investigação, nossas análises estatísticas foram iniciadas comparando traços antropométricos e bioquímicos de potenciais efeitos de confusão no modelo principal. A distribuição normal de todas as variáveis foi avaliada utilizando o teste Kolmogorov-Smirnov. Em seguida, foi feita uma comparação dos níveis de mediadores imunológicos entre as cargas de câncer de próstata e BPH. O teste de Student e o teste Mann-Whitney foram usados para comparação dos escores de tendência central dos dados paramétricos e não paramétricos, respectivamente, com dados expressos como média ± desvio padrão ou mediana com intervalos interquartílicos, de acordo. A associação entre traços contínuos foi avaliada usando o teste de correlação de Pearson. Para todas as análises, um P < 0,05 foi apresentado como um limiar de significância estatística. Todas as análises foram realizadas com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para-Windows (versão 17.0).

RESULTADOS

Após procedimentos de diagnóstico médico, um total de 182 pacientes com idade média de 66 anos foram identificados como portadores de CaP ou BPH. Reconhecida como uma das doenças prostáticas mais freqüentes entre os homens de vida longa, a HBP correspondeu à maior proporção (n = 162; 89%) de pacientes com disfunção glandular neste estudo, quando comparada com aqueles com CaP ( Tabela 1 ). As características clínicas e bioquímicas observadas nos pacientes demonstraram uma alta prevalência de distúrbios metabólicos independentemente da condição da próstata, o que é ilustrado pelos valores médios dos índices lipêmicos e glicêmicos em nível limítrofe ou suprafisiológico.

TABELA 1
Características séricas clínicas e bioquímicas dos indivíduos de acordo com o diagnóstico de câncer de próstata (CaP) ou hiperplasia prostática benigna (HPB)

Os níveis de PSA total e livre provaram ser consistentemente altos entre os pacientes PCa quando comparados ao BPH ( Tabela 1 ). Como na PCa, o PSA é em sua maioria complexado com α-1-cimotristina e α-2-macroglobulina, os índices da proporção de PSA livre / PSA total, como esperado, foram mais altos em pacientes com BPH ( Tabela 1 ).

Nas condições de saúde apresentadas, uma análise exploratória da correlação entre os níveis de PSA (livre, total e proporção) e os níveis de mediadores inflamatórios encontrou uma fraca correlação positiva (r = 0,16) entre IL-2 (mas não de outras citocinas) com os valores de PSA total sérico ( Tabela 2 ).

TABELA 2
Análises de correlação das formas brutas de soro do antígeno específico da próstata (total e livre) e sua relação entre os níveis dos mediadores inflamatórios investigados nos162 homens mais velhos na admissão

Uma tendência semelhante foi observada com valores de PSA livre.

Em relação às condições prostáticas observadas pelo exame retal digital em pacientes com HBP, 18% (n = 29) mostraram mudanças no que diz respeito à consistência. Entretanto, para pacientes com PCa, este exame demonstrou alteração prostática perceptível ao toque na maioria dos pacientes (n = 19; 95%), sendo a presença de nódulos e induração os fenótipos mais freqüentes (60% dos casos de PCa). A pontuação de Gleason foi determinada para pacientes com PCa, sendo a pontuação mais freqüente (n = 8; 40%) a de grau intermediário 3 + 4, sendo as de grau baixo 3 + 3 correspondentes a 30% (n = 6) e as de alto risco (Gleason ≥ 8) representaram 30% (n = 6) do total analisado.

Ao comparar os níveis circulantes de mediadores imunológicos de acordo com o diagnóstico de PCa ou HBP, os valores séricos de IL-2 se mostraram três vezes mais elevados em termos medianos entre pacientes com PCacomparados com pacientes com HBP ( Tabela 3 ), sem outros níveis de citocinas variando entre os grupos.

TABELA 3
Níveis circulantes de mediadores imunológicos de acordo com o diagnóstico de câncer de próstata (PCa) ou hiperplasia benigna da próstata (BPH)

DISCUSSÃO

As células neoplásicas e não neoplásicas são influenciadas pelo processo inflamatório que controla, delineia e remodela o tecido prostático. Em resposta aos danos dos tecidos, a inflamação é impulsionada por um mecanismo dinâmico de produção de fatores de crescimento, enzimas remodeladoras de matriz celular e citocinas, visando a reparação dos tecidos( 1212. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420(6917): 860-7. ).

Um estudo avaliou os níveis de mediadores inflamatórios no plasma seminal de homens oligozoospérmicos e detectou a IL-2, sugerindo a próstata como fonte desta citocina, pelo menos sob uma condição fisiologicamente adversa( 1818. Matalliotakis I, Sifakis S, Goumemou A, et al. Cytokine levels in seminal plasma. Clin Exp Obstet Gynecol. 1998; 25(2): 58-60. ). Outro estudo comparou a expressão in situ de mediadores inflamatórios em diferentes doenças da próstata e encontrou níveis mais altos de IL-2 em casos de PCa quando comparados com BPH( 1919. Huang TR, Wang GC, Zhang HM, et al. Differential research of inflammatory and related mediators in BPH, histological prostatitis and PCa. Andrologia. 2018. ). Como o PSA representa um antígeno específico de órgão, alterações prostáticas devidas à inflamação, hiperplasia ou neoplasia que culminam em lise celular justificariam o aumento de IL-2 associado ao PSA total, em linha com o resultado aqui encontrado.

Neste contexto, os infiltrados inflamatórios em próstatas humanas são descritos na literatura e, embora sua origem ainda seja incerta, podem ser vistos em lesões benignas e malignas( 2020. Schillaci O, Scimeca M, Trivigno D, et al. Prostate cancer and inflammation: A new molecular imaging challenge in the era of personalized medicine. Nucl Med Biol. 2019; 69: 66-79. ), com macrófagos associados a tumores (TAMs) abundantes em infiltrados inflamatórios. Tecidos neoplásicos( 1212. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420(6917): 860-7. ). Um importante papel duplo dos TAMs é observado nas neoplasias, pois ambos podem ter um efeito citotóxico nas células neoplásicas (mediado pela IL-2, IL12 ou IFN), além de serem responsáveis pela produção de fatores de crescimento e proteases que contribuem para a progressão tumoral( 1212. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature. 2002; 420(6917): 860-7. )

Durante investigações para o tratamento da PCa, a IL-2 foi encontrada como um componente importante na resposta imune, uma vez que, do ponto de vista pró-inflamatório, os macrófagos M1 liberam IL-2 para desencadear uma resposta antitumoral( 2121. Solis-Martinez R, Cancino-Marentes M, Hernandez-Flores G, et al. Regulation of immunophenotype modulation of monocytes-macrophages from M1 into M2 by prostate cancer cell-culture supernatant via transcription factor STAT3. Immunol Lett. 2018; 196: 140-8. , 2222. Solís-Martínez R, Hernández-Flores G, Ochoa-Carrillo FJ, et al. Tumor-associated macrophages contribute to the progression of prostate cancer. Mexican Oncology Gaceta. 2015; 14(2): 97-102. ). Enquanto os macrófagos do tipo M2 mediam uma resposta anti-inflamatória que geralmente leva à progressão do tumor, os macrófagos M1 parecem ser capazes de produzir e responder à IL-2( 2323. Doersch KM, Moses KA, Zimmer WE. Synergistic immunologic targets for the treatment of prostate cancer. Exp Biol Med. 2016; 241(17): 1900-10. ). Além disso, a IL2 promove diretamente a diferenciação dos linfócitos TCD8+( 2424. McNally A, McNally M, Galea R, et al. Immunogenic, but not steady-state, antigen presentation permits regulatory T-cells to control CD8+ T-cell effector differentiation by IL-2 modulation. PLoS One. 2014; 9(1): e85455. ), promovendo o direcionamento seletivo para a destruição das células tumorais. Dolman et al demonstraram que a infusão de IL-2 suprime o crescimento e propagação do carcinoma da próstata humana em ratos gravemente imunossuprimidos( 2525. Dolman CS, Mueller BM, Lode HN, et al. Suppression of human prostate carcinoma metastases in severe combined immunodeficient mice by interleukin 2 immunocytokine therapy. Clin Cancer Res. 1998; 4(10): 2551-7. ), com provável envolvimento de TAMs na resposta promovida pelo mediador. A disponibilidade da IL-2 também sugere a ausência de células T reguladoras (Tregs CD25+ Fox3p+) que são responsáveis pela captura/neutralização da IL-2 circulante, e promover pior prognóstico da PCa(10).

De acordo com os benefícios potenciais da produção endógena de IL-2, as propostas terapêuticas atualmente empregam a IL-2 em imunoterapia eficaz contra os cânceres humanos( 2626. Jiang T, Zhou C, Ren S. Role of IL-2 in cancer immunotherapy. Oncoimmunol. 2016; 5(6): e1163462. ). Regressões duradouras e completas de doenças metastáticas para melanoma e câncer de rim foram observadas usando infusões de IL-2( 2727. Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014; 192(12): 5451-8. ). Além disso, modelos experimentais in vitro e in vivo demonstraram que o antibodiconeto monoclonal conjugado com IL2 estimula a citotoxicidade antitumoral mediada por linfócitos( 2828. Sugimoto Y, Hirota M, Yoshikawa K, et al. The therapeutic potential of a novel PSMA antibody and its IL-2 conjugate in prostate cancer. Anticancer Res. 2014; 34(1): 89-97. ).

Embora o desenho do presente estudo não permita o estabelecimento de uma relação de causa e efeito e tenha limitações devido à falta de quantificação e tipagem dos macrófagos presentes na glândula prostática, o estudo serve como base para abordagens experimentais que investigam novas imunoterapias, especialmente aquelas que utilizam macrófagos IL-2 e/ou M1 estimulados para demonstrar se essas ativações estão associadas ao confinamento do câncer ao órgão e melhor prognóstico.

Portanto, a partir de nossos resultados, sugerimos que a elevação dos níveis circulantes de IL-2 aqui observada poderia ser atribuída a um mecanismo de defesa endógeno contra o câncer de próstata, orquestrado pela atividade dos macrófagos M1 e células citotóxicas ativadas, com base na suposição de que a progressão tumoral depende das condições do microambiente. Entretanto, uma possível elegibilidade da IL-2 como novo biomarcador para PCa depende de estudos adicionais que devem explorar a sensibilidade e a especificidade deste marcador em um contexto clínico abrangente.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao escritório administrativo do Hospital da Universidade de Brasília pelo ambiente de procedimentos clínicos, ao Instituto de Biologia da Universidade de Brasília pelo acesso ao citômetro FACS Verse™ e à devida infra-estrutura, e ao Instituto de Arte Laboratorial de Brasília pelas avaliações bioquímicas clínicas. Este trabalho foi apoiado pela Coordenação para o Aperfeiçoamento do Pessoal de Ensino Superior (CAPES, Código Financeiro 001), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, #442925/2014-0) e pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAPDF, #193.001.240 2016).

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  • Declaração de disponibilidade de dados: Os dados podem ser disponibilizados mediante solicitação razoável ao autor correspondente.
  • Aprovação ética: Todos os procedimentos com participantes humanos estavam de acordo com os padrões éticos nacionais, bem como com o Comitê de Ética em Pesquisa institucional (Universidade de Brasília) e com a Declaração de Helsinque de 1964 e emendas posteriores.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    30 Maio 2022
  • Data do Fascículo
    2022

Histórico

  • Recebido
    07 Mar 2021
  • Aceito
    21 Out 2021
  • Publicado
    25 Out 2021
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