Diagnóstico de deficiência de alfa-1 antitripsina: traz benefícios para a prevenção ou evolução do paciente com DPOC?

Irma Godoy Sobre o autor

A alfa-1 antitripsina (AAT) é uma proteína cuja principal função é a inibição da elastase neutrofílica. O gene que codifica a AAT se transmite por herança mendeliana simples, de forma autossômica codominante por meio de dois alelos, um de cada progenitor. O alelo normal se denomina Pi*M, e os alelos deficientes mais comuns são o Pi*S e o Pi*Z, que codificam proteínas anormais que se polimerizam no fígado e, assim, 80-90% das AATZ e 40-50% das AATS são retidas dentro dos hepatócitos, agrupadas em polímeros. A perda da atividade antiinflamatória e antiproteolítica associada aos efeitos pró-inflamatórios dos polímeros contribuem para a degradação proteica e a exacerbação da inflamação, resultando em risco aumentado de desenvolvimento de DPOC, com predomínio de enfisema, principalmente em fumantes.

A deficiência de AAT (DAAT) é uma doença rara e, como a maioria delas, é subdiagnosticada. O diagnóstico é geralmente tardio (idade média de 45 anos), e as estimativas sugerem que 85% dos pacientes em potencial não têm diagnóstico.11. Greulich T, Vogelmeier CF. Alpha-1-antitrypsin deficiency: increasing awareness and improving diagnosis. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(1):72-84. http://dx.doi.org/10.1177/1753465815602162
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Esses achados indicam a baixa adesão às recomendações da Organização Mundial da Saúde e às diretrizes da Sociedade Americana de Tórax e da Sociedade Europeia de Pneumologia, que indicam que os pacientes com DPOC ou obstrução persistente das vias aéreas sejam testados para a deficiência.22. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415.,33. American Thoracic Society; European Respiratory. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.168.7.818
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O conhecimento insuficiente sobre a doença, sobre os testes necessários para o diagnóstico, a disponibilidade dos mesmos e sobre o algoritmo necessário para confirmar o diagnóstico são potenciais razões para o subdiagnóstico.

A prevalência da DAAT é variável, dependendo da população estudada. Determinar a prevalência de predisposição genética em populações doentes irá inevitavelmente superestimar a prevalência na população geral e, ao contrário, restringir o rastreamento a população geral saudável pode subestimar a prevalência geral. Na Europa, as maiores prevalências da mutação Pi*Z ocorrem nos países da região oriental norte, com uma frequência do gene entre 0,029 e 0,049.44. Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha1-antitrypsin MZ heterozygotes: A longitudinal study of the general population. Ann Intern Med. 2002;136(4):270-9. http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-136-4-200202190-00006
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5. Hutchison DC. Alpha 1-antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S and Z. Respir Med. 1998;92(3):367-77. http://dx.doi.org/10.1016/S0954-6111(98)90278-5
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-66. Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med. 1976;294(24):1316-21. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM197606102942404
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Nos EUA, a prevalência é similar (0,019-0,030).77. Lieberman J, Winter B, Sastre A. Alpha 1-antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients. Chest. 1986;89(3):370-3. http://dx.doi.org/10.1378/chest.89.3.370
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,88. Morse JO, Lebowitz MD, Knudson RJ, Burrows B. Relation of protease inhibitor phenotypes to obstructive lung diseases in a community. N Engl J Med. 1977;296(21):1190-4. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM197705262962102
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Na Ásia, a prevalência é extremamente baixa (0,006).11. Greulich T, Vogelmeier CF. Alpha-1-antitrypsin deficiency: increasing awareness and improving diagnosis. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(1):72-84. http://dx.doi.org/10.1177/1753465815602162
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Os dados do estudo publicado no presente número do JBP por Russo et al.99. Russo R, Nascimento OA, Manzano B, Ivanaga IT, Fritscher L, Lundgren F, et al. Prevalence of deficiency of alpha-1 antitrypsin and allele frequency in patients with COPD in Brazil. J Bras Pneumol. 2016;42(5):311-16. avaliaram de forma inédita a prevalência de DAAT em 926 pacientes com DPOC de cinco estados brasileiros. A possibilidade da presença dessa deficiência foi estabelecida utilizando-se o ponto de corte de AAT em amostras de sangue seco em cartão < 2,64 mg/dl. Os pacientes com valores abaixo do ponto de corte foram submetidos à dosagem sérica e, para aqueles com concentração <113 mg/dl, foi realizado o sequenciamento genético. Nos casos ainda duvidosos, foi realizado o sequenciamento do gene SERPINA . Dos pacientes estudados, 9,2% apresentaram valores que indicavam a necessidade de investigação adicional, 2,6% apresentavam valores de AAT < 113 mg/dl, e a prevalência de Pi*Z foi de 0,8%, similar à descrita em outros países, segundo os autores.99. Russo R, Nascimento OA, Manzano B, Ivanaga IT, Fritscher L, Lundgren F, et al. Prevalence of deficiency of alpha-1 antitrypsin and allele frequency in patients with COPD in Brazil. J Bras Pneumol. 2016;42(5):311-16.

O estudo reforça a necessidade de investigação da DAAT em pacientes com DPOC, de acordo com as recomendações e diretrizes acima mencionadas.22. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415.,33. American Thoracic Society; European Respiratory. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.168.7.818
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A alternativa a essa estratégia é priorizar a investigação para grupos de risco específicos, que incluem pacientes com enfisema de início precoce e/ou predominantemente em lobos inferiores ou com clusters familiares de DPOC e parentes de primeiro grau de indivíduos diagnosticados com DAAT moderada ou grave.1010. Ferrarotti I, Poplawska-Wisniewska B, Trevisan MT, Koepke J, Dresel M, Koczulla R, et al. How Can We Improve the Detection of Alpha1-Antitrypsin Deficiency? PLoS One. 2015;10(8):e0135316. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0135316
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O teste deve ser realizado também em indivíduos com doença hepática inexplicada, incluindo recém-nascidos, crianças e adultos, assim como adultos com paniculite necrotizante. O teste é sugerido em adultos com bronquiectasia sem etiologia definida, adolescentes com padrão obstrutivo persistente e com vasculite cANCA positiva.1111. Stoller JK, Aboussouan LS. A review of a1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(3):246-59. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201108-1428CI
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Levando em consideração que o principal fator de risco em indivíduos com DAAT é o tabagismo, que promove o aparecimento precoce de DPOC comparativamente aos indivíduos não fumantes,1212. Petrache I, Fijalkowska I, Zhen L, Medler TR, Brown E, Cruz P, et al. A novel antiapoptotic role for alpha1-antitrypsin in the prevention of pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(11):1222-8. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200512-1842OC
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a identificação precoce dessa doença permite a tomada de medidas preventivas, sendo que as mais importantes delas são evitar o tabagismo (ativo e passivo) e a exposição a poluentes ambientais, fatores determinantes do prognóstico dos portadores dessa deficiência. A identificação precoce permite ainda monitorizar a função pulmonar e avaliar a decisão terapêutica a administrar a terapia suplementar enquanto o paciente ainda tem função pulmonar relativamente preservada. O tratamento de pacientes com DPOC e DAAT inclui a terapia usual para a doença (cessação do tabagismo, vacinação, uso de broncodilatadores, reabilitação e oxigenoterapia domiciliar prolongada, quando indicada).1010. Ferrarotti I, Poplawska-Wisniewska B, Trevisan MT, Koepke J, Dresel M, Koczulla R, et al. How Can We Improve the Detection of Alpha1-Antitrypsin Deficiency? PLoS One. 2015;10(8):e0135316. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0135316
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O tratamento específico de reposição com administração de concentrado purificado de AAT do plasma humano está disponível no Brasil.1111. Stoller JK, Aboussouan LS. A review of a1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(3):246-59. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.201108-1428CI
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A terapia é extremamente cara (aproximadamente US$ 100.000,00/ano), as indicações e eficácia não estão bem definidas, e a terapia não é recomendada pelo National Institute for Health and Care Excellence ,1313. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [homepage on the Internet]. London: NICE; c2016 [updated 2010 Jun; cited 2016 Jul 18]. Chronic obstructive pulmonary disease in over 16s: diagnosis and management. NICE guidelines [CG101]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg101/chapter/1-guidance
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embora possa ser considerada em pacientes jovens com DPOC, de acordo com a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (evidência C).1414. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [homepage on the Internet] Bethesda: GOLD [cited 2016 Jan 11]. Available from: http://goldcopd.org/
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,1515. Stoller JK. Alpha-1 antitrypsin deficiency: An underrecognized, treatable cause of COPD. Cleve Clin J Med. 2016;83(7):507-14.

Em resumo, apesar das recomendações da Organização Mundial da Saúde e da Sociedade Americana de Tórax/Sociedade Europeia de Pneumologia, muitos médicos e pacientes com DPOC desconhecem completamente o risco de aumento rápido da obstrução das vias aéreas devido à DAAT. Com a disponibilidade de boas intervenções para auxiliar a cessação tabágica, testar os pacientes com DPOC, principalmente aqueles de maior risco, para identificar os portadores de DAAT é importante e justificável. No tratamento, os esforços devem ser direcionados para o diagnóstico precoce da obstrução ao fluxo aéreo e evitar a exposição aos fatores de risco, principalmente o tabagismo, a mais importante intervenção para diminuir a progressão da doença.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Sep-Oct 2016
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