O eixo intestino-cérebro e sintomas depressivos: uma revisão sistemática dos ensaios clínicos randomizados com probióticos

Souzedo, Flávia Bellesia; Bizarro, Lisiane; Pereira, Ana Paula Almeida de

doi:10.1590/0047-2085000000285

RESUMO

Objetivo: Reconhece-se atualmente a relevância do eixo intestino-cérebro para a compreensão de comportamentos e doenças mentais ou psiquiátricas. O presente estudo teve por objetivo analisar os efeitos do consumo de probióticos sobre sintomas depressivos e depressão maior.

Métodos: O presente estudo constitui uma revisão de ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo-controlados, publicados entre 2010 e 2020. Foi realizada busca por artigos nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Google Scholar.

Resultados: Oito artigos compuseram a amostra do presente estudo. Os resultados entre estudos são controversos e indicam que a relação de causalidade entre o consumo de probióticos e o alívio de sintomas depressivos ainda não foi estabelecida.

Conclusões: Mais ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo-controlados, que controlem potenciais fatores de confusão (p. ex.: dieta, uso de antibióticos), são necessários para verificar consistentemente a relação causal entre o consumo de probióticos e o alívio de sintomas depressivos.

PALAVRAS-CHAVE
Eixo intestino-cérebro; sintomas depressivos; probióticos; ensaios clínicos randomizados

ABSTRACT

Objective: Currently, the gut-brain axis has been highlighted as an important aspect for understanding behavior and mental illnesses. The present study aimed to analyze the effects of probiotic consumption on depressive symptoms and major depression.

Methods: A review of randomized, double or triple blind and placebo-controlled trials, published between 2010 and 2020, was performed in PubMed, ScienceDirect and Google Scholar.

Results: Eight articles were selected to compose the sample. Findings between studies are controversial, and indicate that a causal relation between probiotic consumption and relieve of depressive symptoms is not yet established.

Conclusion: More randomized, double or triple blind, placebo-controlled trials are necessary to consistently verify the causal relation between probiotic consumption and relieve of depressive symptoms.

KEYWORDS
Gut-brain axis; depressive symptoms; probiotics; randomized controlled trials

Introdução

Estima-se que 10¹⁴ microrganismos residam no intestino de um adulto, quantia essa equivalente a dez vezes o número de células de todo o corpo humano¹^–³. A maior parte desses microrganismos são bactérias – denominadas “comensais” –, que, juntas, somam até 1.000 espécies distintas, e cujas quantidade e variedade pode variar devido a fatores como genética, idade, estresse, uso de fármacos e nutrição¹^,⁴^–⁶. Esses pequenos organismos contêm sua própria carga genética, de modo que o intestino humano apresenta mais de 3 milhões de genes microbiais – número que ultrapassa em muito a quantia de genes humanos (20.000) e que, por isso, têm sido chamados de “metagenoma”¹^–³. Projetos de larga escala como o Projeto Microbioma Humano (http://commonfund.nih.gov/hmp) dedicam-se ao estudo pormenorizado de tais microrganismos, com o objetivo de promover a saúde dos indivíduos⁷.

Atualmente, sabe-se que o eixo intestino-cérebro é constituído por rotas bidirecionais e, para comunicação, utiliza vias como o sistema nervoso parassimpático (em especial, o nervo vago), o sistema imune, o sistema neuroendócrino e o sistema circulatório – que permite a passagem de metabólitos e neurotransmissores produzidos pelo intestino¹^,⁸^–¹⁰. Recentemente, tornou-se evidente que a microbiota intestinal pode influenciar o funcionamento do eixo intestino-cérebro e alterar funções cerebrais e até mesmo o comportamento²^,⁵^,¹¹. Essa descoberta se deu por diversos estudos realizados com: 1) animais (geralmente, camundongos) livres de germes¹²^–¹⁵; 2) animais tratados com probióticos, prebióticos ou antibióticos¹⁶^–¹⁹; e 3) transplante fecal²⁰^–²².

Reconhece-se atualmente a relevância do eixo intestino-cérebro para a compreensão de comportamentos e doenças mentais ou psiquiátricas¹¹^,²³^,²⁴. A microbiota intestinal é capaz de influenciar circuitos neurais e comportamentos associados com uma resposta estressora, e patologias como a depressão estão associadas a mudanças na microbiota²^,¹¹^,²⁵. A composição da microbiota intestinal de pessoas com depressão parece diferir da microbiota de indivíduos saudáveis²⁶^,²⁷, apresentando menor diversidade na microbiota intestinal, bem como maiores níveis de marcadores inflamatórios. Pacientes com síndrome do intestino irritável (SII) e outras doenças inflamatórias do trato gastrointestinal costumam ter ansiedade e depressão como comorbidades²⁸^,²⁹, possivelmente por desregulações no metabolismo do triptofano³⁰. No estudo de Kurokawa et al.³¹, sujeitos com complicações intestinais (como a SII) receberam transplante fecal de pacientes saudáveis; após o transplante, verificou-se alívio de sintomas depressivos.

O estudo pioneiro de Sudo et al.³² reportou que ratos livres de germes, quando expostos a um evento estressor, mostraram hiperativação do eixo hipófise-pituitária-adrenal (HPA) e diminuição de fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF, do inglês brain-derived neurotrophic factor), neurotrofina fundamental para a neurogênese. Sujeitos deprimidos costumam apresentar alterações no eixo HPA³³^,³⁴, e a neurogênese hipocampal parece relevante para a eficácia de antidepressivos e o controle do humor³⁵. Posteriormente, os cientistas colonizaram os ratos com o probiótico Bifidobacterium infantis, o que estabilizou a atividade do eixo HPA. Estudos posteriores realizados com roedores indicaram que intervenções com probióticos foram capazes de atenuar comportamentos do tipo depressivo e ansioso³⁶^–³⁸.

A depressão é uma psicopatologia de etiologia complexa. São características dessa psicopatologia sintomas como alterações no ciclo sono-vigília, alterações no apetite, alterações na libido, anedonia e humor triste³⁹. A depressão envolve alterações em regiões cerebrais específicas, como o hipotálamo, o hipocampo, a amígdala e o córtex pré-frontal³⁹. Algumas pessoas apresentam depressão subclínica, isto é, apresentam alguns sintomas dessa psicopatologia, porém não se encaixam por completo no diagnóstico de depressão maior (DM), o qual, de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 5ᵃ edição (DSM-5)⁴⁰, é caracterizado pela presença de pelo menos cinco sintomas durante, ao menos, duas semanas.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression), atualmente o quadro de DM afeta mais de 300 milhões de pessoas, sendo considerada a principal causa de problemas e incapacidade em todo o mundo. Em termos financeiros, são gastos bilhões de dólares anualmente para manejar essa condição. Apesar dos altos gastos, os resultados do tratamento (geralmente, realizado via fármacos) permanecem abaixo da expectativa: um em cada dois pacientes não responde bem ao tratamento, 40% daqueles que respondem têm recaídas e muitos pioram apesar do tratamento⁴¹. Tendo em vista os impactos na saúde pública, existe a necessidade de novas abordagens capazes de tratar ou prevenir a depressão. Intervenções na microbiota intestinal (por exemplo: o consumo de probióticos) podem ser uma via alternativa de tratamento e, possivelmente, de prevenção dessa psicopatologia⁴²^–⁴⁴. O presente estudo teve por objetivo compreender os impactos do uso de probióticos sobre sintomas depressivos, incluindo a DM, de acordo com ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos.

MÉTODOS

O presente estudo constitui uma revisão de ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos, publicados entre 2010 e 2020, que tiveram o objetivo de verificar o impacto do uso de probióticos sobre sintomas de depressão. A busca por artigos foi realizada nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Google Scholar utilizando as seguintes palavras-chave: “Gut brain axis AND probiotics AND depress* AND randomized”. A busca foi realizada pela primeira autora (F.B.S.), com base em título e resumo, e registrada em documento Word contendo informações como data da busca, palavras-chave utilizadas, número total de artigos encontrados, número de resumos selecionados, total de artigos avaliados para elegibilidade e total de artigos excluídos da amostra final com os motivos para a exclusão. Para os artigos incluídos na amostra final, gerou-se uma planilha contendo informações detalhadas a respeito de cada estudo. As autoras L.B.A. e A.P.A.P. revisaram e aprovaram o procedimento metodológico.

Foram considerados critérios de inclusão: ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos realizados com seres humanos de ambos os sexos; população de jovens adultos ou adultos; com o foco em sintomas depressivos ou DM; publicações em língua inglesa ou portuguesa. Foram considerados critérios de exclusão: artigos que utilizaram outra metodologia que não ensaios clínicos randomizados duplos-cegos ou triplos-cegos; realizados com outros seres que não humanos (por exemplo: roedores) ou com humanos de apenas um dos sexos; em população de crianças, adolescentes ou idosos; com foco em outra psicopatologia que não a depressão; publicados em outras línguas que não o inglês ou português.

RESULTADOS

A figura 1 contém o fluxograma de seleção dos estudos. Um total de 587 artigos foi encontrado nas bases de dados ScienceDirect, PubMed e Google Scholar, e oito artigos foram incluídos na amostra final: Akkasheh et al.⁴⁵, Steenbergen et al.⁴⁶, Pinto-Sanchez et al.⁴⁷, Romijn et al.⁴⁸, Kazemi et al.⁴⁹, Majeed et al.⁵⁰, Chahwan et al.⁵¹ e Rudzki et al.⁵² (ver tabela 1 para descrição detalhada de cada artigo).

Figura 1
Fluxograma de seleção de artigos nas bases de dados.

Thumbnail

Tabela 1
Ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos, placebo controlados

Os oito ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos, foram realizados em diferentes regiões geográficas O objetivo de tais estudos foi, de maneira geral, investigar o impacto do consumo de probióticos sobre sintomas de depressão. A maior parte dos estudos realizou intervenções com sujeitos deprimidos e que não consumiam antidepressivos⁴⁵^–⁴⁸^,⁵⁰^,⁵¹, avaliou sintomas depressivos via instrumentos diversos⁴⁵^–⁵² e utilizou uma combinação de espécies bacterianas⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁸^–⁵¹. Em todos os estudos, os sujeitos foram aleatoriamente alocados ao grupo placebo ou experimental e receberam a intervenção durante períodos que variaram de quatro⁴⁶ a doze semanas⁵⁰. Alterações significativas em sintomas depressivos foram avaliadas comparando os escores (médias) do grupo experimental e placebo no início e ao final das intervenções.

Foram identificadas diferenças metodológicas entre estudos concernentes à forma de seleção e avaliação de participantes, critérios de exclusão e inclusão, controle de potenciais fatores de confusão, entre outros aspectos. Os resultados dos estudos são conflitantes. Alguns encontraram que a suplementação com probióticos foi útil para aliviar sintomas depressivos⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁹^,⁵⁰, enquanto outros reportaram não encontrar diferenças significativas para sintomas depressivos entre o grupo experimental e o grupo controle após a intervenção⁴⁸^,⁵¹^,⁵².

DISCUSSÃO

Nesta amostra de ensaios clínicos randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos e placebo-controlados, encontrou-se que os resultados dos estudos são conflitantes, de modo que alguns estudos relataram efeitos positivos de probióticos sobre sintomas depressivos⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁹^,⁵⁰ e outros não encontraram diferenças significativas entre grupos após a intervenção⁴⁸^,⁵¹^,⁵². Diferenças metodológicas podem ter contribuído para os diferentes resultados obtidos, a começar pelos instrumentos utilizados para a seleção dos participantes, que variam amplamente entre os estudos, de modo que alguns utilizaram instrumentos diversos⁴⁵^–⁴⁷^,⁵¹, outros, os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 4ᵃ edição DSM-IV⁴⁵^,⁵⁰^,⁵¹, e ainda um estudo⁴⁹ selecionou sujeitos com base no consumo prévio de antidepressivos.

Para avaliar sintomas depressivos, a maior parte dos estudos utilizou mais de um instrumento⁴⁶^,⁴⁷^,⁵⁰^–⁵². Entre os instrumentos utilizados, encontram-se o Inventário de Depressão de Beck (BDI)⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁹^,⁵¹, a Escala Hamilton de Depressão (HAM-D)⁵⁰^,⁵² e a escala Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)⁴⁸^,⁴⁹. Alguns estudos⁴⁵^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵² não mencionam pontos de corte para dividir grupos com sintomas depressivos leves, moderados ou graves, enquanto outros o fazem⁴⁶^–⁴⁸^,⁵¹. Entre aqueles que utilizam as mesmas escalas e estabeleceram pontos de corte, observa-se que estes são distintos⁴⁶^,⁵¹. Três estudos avaliaram os sujeitos apenas no início e no fim das intervenções⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁹; os demais avaliaram também durante o processo. Em todos os estudos, compararam-se os escores (médias) do grupo experimental e os do grupo placebo obtidos no início e no fim das intervenções, a fim de identificar alterações de escores significativas.

A HAM-D é uma escala preenchida pelo clínico, cuja versão mais utilizada contém 17 itens, e é considerada por alguns autores como “padrão-ouro” de referência para a construção de outras escalas, sendo amplamente usada em ensaios clínicos⁵³. Entretanto, outros autores questionam o status de “padrão-ouro”, sugerindo falhas psicométricas e conceituais relevantes⁵⁴. A MADRS é uma escala composta por 10 itens, preenchidos pelo clínico⁴⁸, e foi desenhada para ser mais sensível a mudanças de sintomas depressivos⁵⁵. Trata-se, porém, de um instrumento mais breve e menos detalhado, que não possibilita acessar sintomas atípicos e que não inclui entrevista estruturada⁵⁶. Já o BDI é um inventário de autorregistro, composto por 21 itens, sendo talvez o mais utilizado globalmente para avaliar depressão⁵⁷^,⁵⁸. Contudo, não há consenso em relação aos pontos de corte a serem utilizados⁵⁷; e, diferente dos outros instrumentos, o BDI, especialmente em sua primeira versão, possui enfoque sobre atitudes cognitivas, e não sobre sintomas de depressão (por exemplo: alterações no apetite e sono)⁵⁸.

É possível que essa variação nos instrumentos utilizados resulte em grupos de participantes com diferentes perfis sintomatológicos, uma vez que cada teste psicológico possui suas particularidades e porque não há consenso relativo aos pontos de corte⁵³^,⁵⁸. Todos os instrumentos supracitados possuem vantagens e desvantagens, no entanto sugere-se que estudos futuros não apliquem unicamente o BDI, como fizeram alguns estudos desta amostra⁴⁵^,⁴⁹, já que seu enfoque é sobre atitudes cognitivas. Além disso, devem explicitar os pontos de corte estabelecidos para os instrumentos utilizados, o que pode ajudar a esclarecer se os eventuais efeitos benéficos de probióticos se aplicam a diferentes graus de sintomas depressivos.

Existem variações importantes nos critérios de inclusão e exclusão utilizados pelos estudos, o que pode afetar consideravelmente o resultado final. A maior parte dos estudos incluiu sujeitos com sintomas depressivos, mas que não tomam antidepressivos, porém alguns incluíram sujeitos que tomavam antidepressivos⁴⁹^,⁵². Os critérios de exclusão são ainda mais variados. Alguns estudos deixam de lado critérios importantes como o uso de drogas⁴⁸, o uso de medicações prescritas⁴⁵, o consumo de probióticos antes das intervenções⁴⁶^,⁵² e gravidez e lactação⁴⁶^,⁴⁷. Além disso, somente alguns inserem critérios de exclusão como cirurgias abdominais⁴⁷^,⁵⁰, risco para suicídio⁴⁸ e dietas específicas⁴⁹. Estudos futuros devem estar atentos ao delinear seus critérios de inclusão e exclusão, uma vez que podem levar a resultados enganosos se mal delimitados.

Poucos estudos controlaram fatores como dieta e atividade física, apesar de a literatura apontar para sua importância na composição da microbiota intestinal²⁵^,⁵⁹^,⁶⁰ Especificamente, dois estudos⁴⁵^,⁴⁹ controlam dieta e atividade física, e dois outros controlam somente dieta⁵⁰^,⁵¹. A principal forma de controle se deu via recordatórios fornecidos pelos participantes em diferentes etapas do estudo, porém alguns estudos utilizaram também questionários⁴⁹^,⁵¹. O controle de fatores com potencial impacto sobre a microbiota intestinal pode ajudar a obter resultados mais confiáveis a respeito da intervenção realizada. Estudos futuros devem controlar tais fatores, priorizando o uso de instrumentos sempre que possível, a fim de mensurar eventuais mudanças com maior precisão.

O período de intervenção variou de quatro⁴⁶ a doze semanas⁵⁰ entre os estudos, e a maior parte realizou a intervenção em oito semanas⁴⁵^,⁴⁸^,⁴⁹^,⁵¹. Diferentes gêneros e espécies de bactérias foram utilizados, sendo os gêneros mais frequentes Bifidobacterium e Lactobacillus. A maior parte dos estudos utilizou uma combinação de espécies bacterianas, e o número de espécies combinadas variou amplamente entre os estudos, de modo que alguns utilizaram duas⁴⁸^,⁴⁹, três⁴⁵ ou mais espécies⁴⁶^,⁵¹. Ainda, houve aqueles que utilizaram somente uma espécie⁴⁷^,⁵⁰^,⁵². O uso simultâneo de diferentes probióticos pode dificultar a compreensão de quais foram, especificamente, as bactérias que produziram o efeito benéfico e para qual nível (leve, moderado ou grave) de depressão. Estudos futuros devem intervir utilizando apenas um tipo de bactéria e realizar as análises microbiais necessárias para detectar alterações sutis.

Além disso, a maior parte dos estudos não relatou follow-up após a intervenção. Sugere-se que trabalhos futuros busquem avaliar em maior extensão temporal os efeitos do uso de probióticos sobre os sintomas de depressão, a fim de poder esclarecer se os benefícios advêm da suplementação ou de comportamentos novos, como sugerem Chahwan et al.⁵¹.

É interessante notar que Kazemi et al.⁴⁹ e Romijn et al.⁴⁸ usaram os mesmos probióticos (B. longum e L. helveticus), entretanto os resultados de ambos os estudos são divergentes: para Romijn et al.⁴⁸, não houve diferenças entre os grupos controle e de intervenção, enquanto para Kazemi et al.⁴⁹ o uso de tais probióticos resultou em diminuição significativa nos escores do BDI. Ambos os estudos utilizaram a mesma quantidade de probióticos, realizaram a intervenção durante o mesmo período de tempo (oito semanas) e controlaram dados clínicos e demográficos dos participantes. Uma diferença importante entre os dois estudos é que, no estudo de Kazemi et al.⁴⁹, os participantes fizeram suplementação de probióticos conjuntamente com a de prebióticos, o que pode ter influenciado o resultado, uma vez que o consumo deles pode alterar a composição e a atividade da microbiota intestinal, influenciando o bem-estar do hospedeiro⁶¹^,⁶².

Além disso, no estudo de Kazemi et al.⁴⁹, o uso de antidepressivos por três meses ou mais antes do início da intervenção foi um critério de inclusão, enquanto no estudo de Romijn et al.⁴⁸ esse foi um critério de exclusão. Antidepressivos podem ter efeitos antimicrobiais relacionados à efetividade de tais drogas⁶³. O efeito antimicrobial de antidepressivos pode ser benéfico, ocasionando uma restauração do equilíbrio da microbiota intestinal, ou prejudicial em caso de uso crônico, levando ao empobrecimento da microbiota intestinal⁶³, o que favorece a manifestação de sintomas depressivos⁶⁴^,⁶⁵. Diferente de Kazemi et al.⁴⁹, Rudzki et al.⁵² não explicitam o tempo de tratamento com antidepressivos. Em ambos os estudos, observa-se que a classe de antidepressivos mais frequente foram os inibidores seletivos de receptação de serotonina (ISRS).

É interessante notar que outras terapias (por exemplo: psicoterapias) não foram mencionadas em grande parte dos estudos, de maneira que somente Romijn et al.⁴⁸ comentam a inclusão de indivíduos que frequentavam psicoterapia por mais de seis meses e sugerem que esse pode ter sido um fator de confusão. Estudos futuros devem controlar esse aspecto, para que os resultados não sejam enviesados. Em caso de inclusão de participantes que consomem antidepressivos, o tempo de tratamento deve ser mencionado.

Similarmente, os estudos de Steenbergen et al.⁴⁶ e de Chahwan et al.⁵¹ utilizaram coquetéis de probióticos, compostos por bactérias semelhantes, e encontraram resultados divergentes: no estudo de Steenbergen et al.⁴⁶, o uso de probióticos promoveu o alívio de sintomas depressivos; no estudo de Chahwan et al.⁵¹, ambos os participantes do grupo experimental e placebo tiveram redução de sintomas depressivos. Conforme discutido previamente, são muitos os aspectos divergentes entre estudos: as escalas utilizadas para a seleção e a avaliação dos participantes, bem como os pontos de corte estabelecidos; os critérios de inclusão e de exclusão; a ausência de controle sobre fatores que interagem com a microbiota intestinal; as diferenças na extensão das intervenções, nas espécies bacterianas utilizadas. Conjuntamente, todos esses aspectos podem ter colaborado para os resultados contrastantes e tornam a comparação entre os estudos quase inviável, dada a heterogeneidade das amostras.

A literatura sugere que a maior parte das intervenções com probióticos para alívio de sintomas depressivos ocorre com indivíduos sem diagnóstico de depressão¹⁶, no entanto isso não ocorreu nesta amostra. A maior parte dos estudos realizou intervenções com indivíduos deprimidos, exceto o de Steenbergen et al.⁴⁶. Intervenções com indivíduos deprimidos podem ser mais adequadas se quisermos compreender a relação causal entre o uso de probióticos e o alívio de sintomas depressivos. Futuros estudos devem estar atentos à população que compõe a pesquisa, pois é possível que diferentes efeitos ocorram para indivíduos sem diagnóstico de depressão e com diferentes níveis de sintomas depressivos (leve, moderado e grave). Ainda, sugere-se que autores estejam atentos a proporção entre os sexos nos estudos, já que essa variável também pode afetar os resultados⁴⁶.

CONCLUSÃO

Estudos a respeito da relação entre o eixo intestino-cérebro e sintomas depressivos (incluindo a DM) ainda estão em fase exploratória. Mais estudos experimentais randomizados, duplos-cegos ou triplos-cegos e placebo-controlados são necessários para que seja possível inferir relações de causalidade entre o uso de probióticos e o alívio de sintomas depressivos. Estudos futuros devem fundamentar as escolhas de instrumentos e seus pontos de corte, delimitar judiciosamente os critérios de inclusão e exclusão, e controlar fatores de confusão ao longo do estudo como dieta e atividade física, a fim de que os resultados sejam genuínos. Recomenda-se intervir utilizando somente uma espécie de bactéria e realizar follow-up. É possível que diferentes resultados sejam encontrados para intervenções realizadas com indivíduos saudáveis e com diferentes graus de severidade em sintomas depressivos (leve, moderado e grave), portanto estudos futuros devem explorar esse aspecto.

AGRADECIMENTOS

As autoras declaram não haver agradecimentos a serem feitos.

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
04 Dez 2020
Data do Fascículo
2020

Histórico

Recebido
13 Maio 2020
Aceito
11 Ago 2020

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

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[53] ⁵³ Freire MÁ, Figueiredo VD, Gomide A, Jansen K, Silva RD, Magalhães PVDS, et al. Escala Hamilton: estudo das características psicométricas em uma amostra do sul do Brasil. J Bras Psiquiatr. 2014;63(4):281-9.

[54] ⁵⁴ Bagby RM, Ryder AG, Schuller DR, Marshall MB. The Hamilton Depression Rating Scale: has the gold standard become a lead weight? Am J Psychiatry. 2004;161(12):2163-77.

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[63] ⁶³ Macedo D, Filho AJMC, Soares de Sousa CN, Quevedo J, Barichello T, Júnior HVN, et al. Antidepressants, antimicrobials or both? Gut microbiota dysbiosis in depression and possible implications of the antimicrobial effects of antidepressant drugs for antidepressant effectiveness. J Affect Disord. 2017;208:22-32.

[64] ⁶⁴ Guida F, Turco F, Iannotta M, De Gregorio D, Palumbo I, Sarnelli G, et al. Antibiotic-induced microbiota perturbation causes gut endocannabinoidome changes, hippocampal neuroglial reorganization and depression in mice. Brain Behav Immun. 2018;67:230-45.

[65] ⁶⁵ Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, Patterson E, El Aidy S, Deane J, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-18.

Autor, ano	Objetivo	Método	Principais resultados/Conclusões	Limitações	Bactérias utilizadas
Akkasheh et al., 2015, Irã	Determinar os efeitos da ingestão de probióticos em sintomas de depressão e o status metabólico de pacientes com depressão maior.	Estudo duplo-cego; 40 pacientes adultos com depressão maior foram aleatoriamente alocados em grupos para receber suplementos probióticos ou placebo durante 8 semanas.	Depois da intervenção com probióticos, os pacientes tiveram significativo decréscimo nos índices do Inventário de Depressão de Beck (BDI) se comparados ao grupo placebo.	Não sabem quais bactérias geraram os resultados positivos. Participantes tomavam antidepressivos.	Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei e Bifidobacterium bifidum
Steenbergen et al., 2015, Holanda	Testar se probióticos de espécies variadas podem reduzir a reatividade cognitiva em indivíduos sem depressão.	Estudo triplo-cego; 20 participantes jovens sem desordens de humor receberam suplementos probióticos por quatro semanas, enquanto 20 participantes controles receberam placebo pelo mesmo período.	Comparado ao grupo placebo, os participantes que receberam os probióticos apresentaram redução significativa de reatividade cognitiva ao humor triste, incluindo redução de ruminação e pensamentos agressivos.	Não controlou dieta e uso de probióticos. Amostra composta predominantemente por pessoas do sexo feminino.	Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, L. casei W56, Lactobacillus salivarius W24 e Lactococcus lactis (W19 e W58)
Romijn et al., 2017, Nova Zelândia	Investigar se probióticos melhoram o humor, o estresse e a ansiedade.	Estudo duplo-cego; 79 participantes jovens com sintomas de depressão e/ou ansiedade foram alocados aleatoriamente para receber probióticos ou placebo durante 8 semanas. Biomarcadores foram monitorados.	Não foram encontradas diferenças entre o grupo que recebeu probióticos e o grupo placebo.	Não controlou dieta. Não realizou análise microbial.	Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum
Pinto-Sanchez et al., 2017, Canadá	Avaliar os efeitos do probiótico Bifidobacterium longum NCC3001 (BL) na ansiedade e depressão de pacientes com síndrome do intestino irritável (SII).	Estudo duplo-cego; 44 adultos com síndrome do intestino irritável e depressão moderada ou severa foram alocados aleatoriamente para receber probióticos ou placebo por seis semanas.	Houve melhora significativa nos sintomas depressivos se comparado ao grupo placebo, mas não se manteve no follow-up de dez semanas.	Período de intervenção menor que de outros estudos. Não controlou dieta.	Bifidobacterium longum
Kazemi et al., 2019, Irã	Comparar o efeito da suplementação com probióticos e prebióticos na pontuação do Inventário de Depressão de Beck (BDI) e nos níveis de triptofano.	Estudo duplo-cego; 110 pacientes adultos com depressão foram aleatoriamente designados para receber probióticos (Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum), prebióticos (galacto-oligossacarídeos) ou placebo por 8 semanas.	A suplementação com probióticos resultou em diminuição significativa nos escores do BDI e aumento significativo de triptofano, se comparado aos grupos controle e de prebióticos.	Participantes tomavam antidepressivos.	Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum
Autor, ano	Objetivo	Método	Principais resultados/Conclusões	Limitações	Bactérias utilizadas
Majeed et al., 2018, Índia	Verificar a eficácia do probiótico Bacillus coagulans MTCC 5856 para depressão maior em pacientes com síndrome do intestino irritável.	Estudo duplo-cego; 40 participantes adultos deprimidos foram aleatoriamente designados para receber probióticos ou placebo por 90 dias.	A suplementação com o probiótico gerou alívio dos sintomas depressivos.	Controle fraco de dieta.	Bacillus coagulans MTCC 5856
Chahwan et al., 2019, Austrália	Determinar o efeito do consumo de probióticos em sintomas de depressão em pacientes com depressão moderada ou severa.	Estudo triplo-cego; 71 participantes adultos com depressão foram aleatoriamente designados para receber probióticos ou placebo por oito semanas. Follow-up de um mês.	Todos os participantes (grupo experimental e placebo) tiveram redução de sintomas depressivos. O grupo experimental reportou menor reatividade cognitiva.	Testes específicos seriam necessários para análise de mudanças sutis da microbiota intestinal.	Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Bifidobacterium lactis W52, L. acidophilus W37, Lactobacillus brevis W63, Lactobacillus casei W56, Lactobacillus salivarius W24, Lactococcus lactis W19 e Lactococcus lactis W58
Rudzki et al., 2019, Polônia	Verificar o efeito do consumo do probiótico Lactobacillus plantarum 299v em afetos e cognições de pacientes com depressão maior.	Estudo duplo-cego; 79 participantes adultos que tomavam antidepressivos foram aleatoriamente designados para receber probióticos ou placebo por oito semanas. Biomarcadores analisados.	Não foram observadas mudanças significativas para sintomas depressivos entre os grupos. Observaram-se melhoria do desempenho cognitivo e diminuição de quinurenina.	Participantes tomavam antidepressivos. Alguns testes cognitivos foram realizados em subamostras. Não controlou dieta.	Lactobacillus Plantarum 299v