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Uma janela terapêutica para a estimulação magnética transcraniana na epilepsia refratária

A therapeutic window for transcranial magnetic stimulation in refractory epilepsy

Resumos

OBJETIVO: A epilepsia é determinada por uma alteração no equilíbrio cortical entre impulsos excitatórios e inibitórios, portanto, métodos capazes de reequilibrar esse desbalanço no funcionamento cerebral serão importantes armas terapêuticas. A estimulação magnética transcraniana (EMT) é um procedimento não invasivo capaz de modular a excitabilidade cortical. Neste trabalho, nós revisamos o papel atual da EMT no tratamento da epilepsia refratária. MÉTODOS: O MEDLINE foi usado como banco de dados para revisar os artigos e resumos mais pertinentes. RESULTADOS: O tratamento com EMTr (EMT de repetição) em pacientes com epilepsia refratária é seguro e pode trazer um beneficio para paciente refratários sem indicação cirúrgica. Embora haja uma escassez de estudos randomizados com grupos homogêneos de pacientes, há evidências de que pacientes com lesões neocorticais serão beneficiados com este tratamento mais do que aqueles com lesões mesiais, o que pode significar uma limitação deste método não-invasivo. CONCLUSÃO: A EMT pode representar um importante instrumento terapêutico, não invasivo e seguro, para pacientes com epilepsia refratária sem indicação cirúrgica, em especial aqueles com lesões neocorticais.

estimulação magnética transcranina; epilepsia; tratamento


OBJECTIVE: Epilepsy is determined by an altered balance between excitatory and inhibitory influences at the cortical level. Therefore, methods that can restablish this normal balance are warranted to improve epilepsy treatment. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a noninvasive procedure that can modulate the cortical excitability. This review analyzes the current role of TMS in the treatment of refractory epilepsy. METHODS: MEDLINE was used as a database to review pertinent articles and abstracts. RESULTS: Treatment with rTMS (repetitive TMS) in patients with refractory epilepsy is safe and may benefit patients without surgical indication. Although there are few randomized studies with homogeneous groups of patients, there are evidences that patients with neocortical lesions will have more benefits from this technique than those with mesial lesions, which may represent a limitation of this non-invasive procedure. CONCLUSION: TMS may represent an important therapeutic tool for patients with refractory epilepsy without surgical indication, especially those with neocortical lesions, as it is non-invasive and safe treatment.

transcranial magnetic stimulation; epilepsy; treatment


REVIEW ARTICLE

Uma janela terapêutica para a estimulação magnética transcraniana na epilepsia refratária

A therapeutic window for transcranial magnetic stimulation in refractory epilepsy

Felipe FregniI; Alvaro Pascual-LeoneI; Kette D. R. ValenteII

IHarvard Center for Non-invasive Brain Stimulation, Beth Israel Medical Center, Harvard Medical School, Boston, USA

IILaboratório de Neurofisiologia Clínica; Instituto e Departamento de Psiquiatria, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: Felipe Fregni Harvard Center for Non-invasive Brain Stimulation Harvard Medical School 330 Brookline Ave – KS 452 Boston, MA 02215 Phone: (617) 667-5272 E-mail: ffregni@bidmc.harvard.edu

RESUMO

OBJETIVO: A epilepsia é determinada por uma alteração no equilíbrio cortical entre impulsos excitatórios e inibitórios, portanto, métodos capazes de reequilibrar esse desbalanço no funcionamento cerebral serão importantes armas terapêuticas. A estimulação magnética transcraniana (EMT) é um procedimento não invasivo capaz de modular a excitabilidade cortical. Neste trabalho, nós revisamos o papel atual da EMT no tratamento da epilepsia refratária.

MÉTODOS: O MEDLINE foi usado como banco de dados para revisar os artigos e resumos mais pertinentes.

RESULTADOS: O tratamento com EMTr (EMT de repetição) em pacientes com epilepsia refratária é seguro e pode trazer um beneficio para paciente refratários sem indicação cirúrgica. Embora haja uma escassez de estudos randomizados com grupos homogêneos de pacientes, há evidências de que pacientes com lesões neocorticais serão beneficiados com este tratamento mais do que aqueles com lesões mesiais, o que pode significar uma limitação deste método não-invasivo.

CONCLUSÃO: A EMT pode representar um importante instrumento terapêutico, não invasivo e seguro, para pacientes com epilepsia refratária sem indicação cirúrgica, em especial aqueles com lesões neocorticais.

Unitermos: estimulação magnética transcranina, epilepsia, tratamento.

ABSTRACT

OBJECTIVE: Epilepsy is determined by an altered balance between excitatory and inhibitory influences at the cortical level. Therefore, methods that can restablish this normal balance are warranted to improve epilepsy treatment. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a noninvasive procedure that can modulate the cortical excitability. This review analyzes the current role of TMS in the treatment of refractory epilepsy.

METHODS: MEDLINE was used as a database to review pertinent articles and abstracts.

RESULTS: Treatment with rTMS (repetitive TMS) in patients with refractory epilepsy is safe and may benefit patients without surgical indication. Although there are few randomized studies with homogeneous groups of patients, there are evidences that patients with neocortical lesions will have more benefits from this technique than those with mesial lesions, which may represent a limitation of this non-invasive procedure.

CONCLUSION: TMS may represent an important therapeutic tool for patients with refractory epilepsy without surgical indication, especially those with neocortical lesions, as it is non-invasive and safe treatment.

Key words: transcranial magnetic stimulation, epilepsy, treatment.

INTRODUÇÃO

A modificação da atividade elétrica cerebral disfuncional através da estimulação elétrica tem mostrado ser um tratamento alternativo importante nos pacientes com epilepsia, e portanto, merece ser melhor investigado. Por exemplo, existem evidências de que a estimulação direta de estruturas corticais e subcorticais pode reduzir a freqüência das crises epilépticas em alguns tipos de epilep-(1,2). Porem, tais métodos dependem de procedimento cirúrgico e, portanto, estão associados a riscos cirúrgicos inerentes, tais como, infecção e hemorragia e não são disponíveis a todos os pacientes, principalmente pelo alto custo. Portanto, métodos não-invasivos de estimulação elétrica cerebral seriam uma alternativa ao procedimento cirúrgico. Dois fatores têm limitado o uso de métodos não invasivos: focalidade e dor na aplicação, pois a pele e calota craniano têm propriedades isolantes e, portanto, a corrente elétrica tem que ser alta para atravessar essas estruturas, o que ocasiona dor. Recentemente, um novo método de estimulação cerebral, a estimulação magnética transcraniana (EMT), mostrou ser uma técnica capaz de estimular o tecido cerebral sem causar dor e de um modo focal. De fato, estudos em animais(3) e humanos(4-6) sugerem que a EMT pode ser clinicamente efetiva no controle de crises epilépticas em pacientes com epilepsia refratária. Portanto, essa revisão tem o objetivo de discutir o uso des-sa nova técnica de estimulação cerebral nos pacientes com epilepsia refratária.

1. NECESSIDADE DE NOVAS TERAPIAS

Apesar dos avanços recentes na terapia para epilepsia, aproximadamente um terço dos pacientes com epilepsia permanecem refratários ao tratamento com drogas antiepilépticas (DAE)(7).

A epilepsia refratária está associada com um aumento da morbidade – devido às crises epilépticas e à medicação – isolamento social, déficits cognitivos e diminuição global na qualidade de vida(8). Adicionalmente epilepsia refratária pode ser uma desordem progressiva devido ao efeito "kindling", conseqüentemente, o controle precoce das crises epilépticas é importante para evitar o desenvolvimento de uma síndrome epiléptica completa com as seqüelas associadas.

Apesar de haver mais de 20 drogas antiepilépticas aprovadas e diversas opções não farmacológicas, até 30% dos pacientes permanecem refratários a esses tratamentos. Em adição, a maior parte das drogas antiepilépticas está associada à efeitos adversos, sendo alguns deles potencialmente graves, especialmente em crianças, tais como prejuízo cognitivo, anemia aplásica e dano ao fígado(9).

Nos casos refratários, o tratamento mais efetivo é a cirurgia. Apesar dos resultados serem atrativo, a cirurgia não é possível para todos os pacientes. Alguns desses casos apresentam lesões difusas ou acometimento do córtex eloqüente. Adicionalmente, a cirurgia está associada com um custo elevado e possíveis complicações relacionadas ao ato cirúrgico, tais como infecção e hemorragia cerebral.

2. SEGURANÇA DO USO DA EMTr

A EMTr tem sido aplicada no tratamento de transtornos psiquiátricos e neurológicos. Os estudos demostram que o uso dessa técnica para modular a atividade cortical é seguro para aplicação em humanos(10-12) como demonstrado nos pacientes com depressão maior, um transtorno que tem sido extensivamente estudado com essa técnica (13).

Vários autores concluíram que a EMTr sobre o córtex pré-frontal esquerdo no tratamento da depressão é uma técnica segura. Não há relato de episódios de crises epilépticas nos estudos publicados com EMTr em depres-(13-19). Loo et al. (1999), Padberg et al. (1999) e Avery et al. (1999) também consideraram que essa técnica não causa prejuízos na função cognitiva.

Desde o começo do uso da técnica de EMTr, existe um receio que essa técnica possa causar ou piorar um qua-dro de epilepsia. De fato, crises epilépticas chegaram a ser relatadas com a estimulação repetitiva. Entretanto, apenas sete crises epilépticas foram descritas com EMTr(20). Adicionalmente, a indução de crises epilépticas depende da freqüência de estimulação utilizada. Todas as crises epilépticas descritas aconteceram após a utilização de altas freqüências (10,15 e 20 Hz).

O estudos que investigaram o uso da EMT na epilepsia o fizeram empregando o uso de baixa freqüência (me-nor ou igual a 1 Hz). Não existem relatos de crises epilépticas após o uso de EMTr com baixa freqüência. De fato, os estudos que usaram esse método em pacientes com epilepsia, alguns deles refratários à medicação, não encontraram aumento do número de crises, ao contrário, demonstraram que a EMTr de baixa freqüência tem um efeito antiepiléptico(4,6,21-23). Adicionalmente, estudos neurofisiológicos mostraram que a EMTr de baixa freqüência provoca uma diminuição do potencial evocado motor, portanto, demonstrando diretamente que esse método pode induzir a diminuição da excitabilidade cortical e ser seguro para ser utilizado em distúrbios que cursem com um aumento da excitabilidade cortical, como a epilepsia(24).

3. A MODULAÇÃO DA EXCITABILIDADE CORTICAL

Os estudos mostram que sessões repetidas de EMTr podem modular a atividade cortical(11). Durante a aplicação de EMTr ocorre um bloqueio da atividade cortical que está relacionado com a intensidade do estímulo e a freqüência de estimulação. Após a sessão de EMTr, entretanto, ocorre um aumento ou diminuição da atividade cortical por vários minutos.

Essa modulação da atividade cerebral cortical pode ser duradoura. Clinicamente, a melhora da depressão observada após repetidas sessões de EMTr pode ter uma duração de três(13) ou seis meses(25). Os mecanismos responsáveis por essas alterações ainda têm que ser elucidados. Há evidências de que ocorram mudanças na atividade intracortical ou cortico-cortical(24,26).

O efeito da EMTr pode variar entre uma supressão à uma facilitação da área estimulada, dependendo dos parâmetros utilizados(26-28).

A freqüência baixa de EMTr (1 Hz) pode diminuir a excitabilidade da área cortical e resultar em mudanças dos parâmetros comportamentais, como a diminuição do limiar motor(26,29), a inibição da atividade do lobo parietal(30), a inibição da atividade visual(31), a diminuição do fluxo sangüíneo cerebral(32) e uma inibição da função do cerebelo(30).

A freqüência rápida de EMTr (maior que 1 Hz) pode, por outro lado, causar um aumento da atividade cortical, demonstrado, experimentalmente, através do aumento do potencial evocado motor e do fluxo sangüíneo cerebral por exames de neuroimagem(33,34).

4. EVIDÊNCIAS MOSTRANDO QUE O USO DA EMTr PODE SER ÚTIL EM PACIENTES COM EPILEPSIA

A EMTr pode ter um efeito sobre a freqüência de crises epilépticas segundo modelos animais e investigações clínicas. A EMTr pode prolongar a latência para o aparecimento de crises epilépticas induzidas pelo pentylenetetrazol em ratos(3). Clinicamente, alguns estudos mostraram que a EMTr de baixa freqüência pode reduzir a freqüência de crises epilépticas em pacientes com epilepsia parcial resistentes à drogas.

Em um estudo aberto, nosso grupo aplicou EMTr de baixa freqüência (0.5 Hz) em oito pacientes com epilepsia parcial refratária causada por malformações do desenvolvimento cortical (MDC), que não eram candidatos a tratamento cirúrgico. Nós observamos uma melhora clínica, com uma diminuição do número de crises epilépticas e uma melhora nos resultados do eletroencefalograma (EEG), com uma diminuição no número de paroxismos epilepti-formes(6) (Figuras 1 e 2).



Dois outros estudos com metodologia semelhante ao nosso estudo preliminar reportaram uma melhora clínica significativa da epilepsia após o tratamento com EMTr(4, 21). Posteriormente, Brasil-Neto et al. (2004) mostraram um efeito antiepiléptico da aplicação de EMTr a 0.3 Hz com bobina circular sobre o vértex em um paciente com displasia cortical(23).

Entretanto, o estudo, controlado e randomizado, de Theodore et al. reportou resultados opostos aos anteriores. Nessa investigação, EMTr administrada a 1 Hz resultou em apenas uma tendência à diminuição do número de crises epilépticas dos pacientes que receberam tratamento ativo em comparação com o tratamento placebo. Esse diferença, porém, não foi estatisticamente significativa(22). As diferenças encontradas entre esses estudos pode ser decorrentes da população e dos parâmetros de estimulação estudados. Pacientes com foco epileptogênico localizado na superfície cortical podem ter uma melhor resposta à EMTr em relação a pacientes com outros tipos de lesões (ex. lesões mesiais), devido às características de ação da EMTr. Adicionalmente, freqüência de 0.5 Hz pode ter sido mais efetiva do que 1Hz no efeito inibitório do foco epiléptico.

5. VANTAGENS DO TRATAMENTO COM EMTr COMPARADO COM OUTROS TRATAMENTOS PARA EPILEPSIA

A estimulação magnética transcraniana pode ser usa-da com segurança – essa técnica não apresenta os efeitos colaterais das DAE. O perfil de efeitos colaterais da EMTr é leve e benigno. Apesar de haver o risco teórico de indução de crises epilépticas com o tratamento de EMTr, esse risco é inexistente com os parâmetros usados nos estudos previamente citados(4,6,21-23). Conforme explicitado na seção anterior, houve indução de apenas 7 casos de crises epilépticas por EMTr em sujeitos não epilépticos(35). Todos esses eventos foram seguidos de EMTr com freqüência alta – não utilizada nos estudos que investigaram o uso da EMTr nos pacientes com epilepsia refratária. Usando os critérios de segurança propostos por Wassermann et al. (1998), nenhuma crise epiléptica foi descrita utilizando freqüências altas ou baixas(20).

Apesar da EMTr poder, transitoriamente, interromper a função da área cerebral estimulada, vários estudos demonstraram que não existem efeitos deletérios sobre as funções motoras, sensitivas e cognitivas(36-38). Outros efeitos adversos, como cefaléia e dor no pescoço têm sido reportados em aproximadamente 10% dos pacientes esti-mulados(11). Esses efeitos são leves e não duram mais que 30 minutos após o termino da sessão com EMTr.

Portanto, o perfil de efeitos adversos da EMTr é benigno e leve. Considerando que pacientes com epilepsia refratária fazem uso de diversas DAEs, e portanto, expostos a um risco aumentado de efeitos adversos, a EMTr pode ser um tratamento adjuvante vantajoso para esses pacientes, pois esse método não aumenta o risco de efeitos adversos e interações medicamentosas.

6. A APLICAÇÃO DE EMTr PODE FORNECER INFORMAÇÕES SOBRE OS MECANISMOS DE EPILEPTOGÊNESE E PLASTICIDADE CEREBRAL

A EMTr pode fornecer informações importantes sobre a epileptogênese nos pacientes com epilepsia focal. Estudos prévios mostram que a EMTr pode induzir mecanismos envolvidos na plasticidade cerebral. Alguns estudos em animais associaram a aplicação de EMTr com a indução do aumento de receptores NMDA(39) e expressão gênica imediata(40).

Recentemente, Ziemann et al. (2004) reportou que a EMTr pode induzir mecanismos de potenciação e depressão a longo prazo (long term potentiation and depression) no córtex humano(41). Considerando que a EMTr pode modular uma área do córtex cerebral in vivo e de uma maneira não-invasiva, é possível estudar alterações plásticas induzidas pela EMTr em pacientes e sujeitos normais. O estudo dos efeitos induzidos pela EMTr pode trazer implicações importantes no entendimento da epileptogênese e tratamento da epilepsia. Por exemplo, os efeitos das dro-gas antiepilépticas na excitabilidade cortical de pacientes com epilepsia pode ser estudado com a EMT de pulso único(41) no intuito de avaliar e monitorar a resposta clínica do paciente.

CONCLUSÃO

Em resumo, as evidências mostram que o tratamento com EMTr em pacientes com epilepsia refratária é seguro e pode trazer um benefício clínico e na qualidade de vida desses pacientes. Adicionalmente, a técnica de EMT está associada a um perfil de efeitos colaterais benigno e os efeitos de aplicações repetitivas de EMT podem ser duradouros.

Received July 25, 2005; accepted Sept. 26, 2005.

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP

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  • Endereço para correspondência:
    Felipe Fregni
    Harvard Center for Non-invasive Brain Stimulation
    Harvard Medical School
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    Boston, MA 02215
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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      04 Ago 2006
    • Data do Fascículo
      Dez 2005

    Histórico

    • Aceito
      26 Set 2005
    • Recebido
      25 Jul 2005
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