Geradores do P50: estudo com pacientes epilépticos, submetidos à amígdala-hipocampectomia

P50 generators: study with epileptic patients submitted on the amigdala-hippocampectomy

Geradores do P50: estudo com pacientes epilépticos, submetidos à amígdala-hipocampectomia

P50 generators: study with epileptic patients submitted on the amigdala-hippocampectomy

Jefferson Becker^I; Irenio Gomes^I; Hélio Fernandes da Silva Filho^I; Alice Schuch^I; Fernanda Lia de Paula Ramos^IV; Eduardo S. Ghisolfi^IV; João Arthur C. Ehlers^I; Daniel Bocchese Nora^I; Diogo R. Lara^II,IV; Jaderson Costa da Costa^I,III

^IServiço de Neurologia, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.

^IIServiço de Psiquiatria, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.

^IIIDepartamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.

^IVDepartamento de Bioquímica, Faculdade de Biociências, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul. Received June 17, 2005; accepted July 29, 2005.

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVOS: Estudar o envolvimento do hipocampo na gênese do potencial evocado P50 e da supressão do mesmo em pacientes com epilepsia submetidos a tratamento cirúrgico.

METODOLOGIA: Foi realizado um estu­do transversal com grupo controle de comparação Excluíram-se indivíduos com outra patologia neurológica ou psiquiátrica, hipoacusia auditiva, história familiar de transtornos psicóticos, uso de antipsicóticos atípicos ou de drogas ilícitas no último mês. Os indivíduos foram separados em dois grupos: grupo 1 (n = 34) – amígdala-hipocampectomia; grupo 2 (n = 40) – controles. Foi realizado, em todos os participantes, o poten­cial evocado auditivo de média latência P50. Consideraram-se variáveis de comparação: as amplitudes indi­viduais dos potenciais evocados pelo primeiro (S1) e segundo (S2) estímulos e o parâmetro de supressão do P50 (razão S2/S1). Para comparar as médias entre os grupos, foi utilizado o teste t de Student e, para compa­ração da freqüência de supressão, foi utilizado o teste do qui-quadrado.

RESULTADOS: A média da razão S2/S1 foi de 0,74 ± 0,44 no grupo 1 e de 0,42 ± 0,24 no grupo 2 (p < 0,001). A comparação das amplitudes médias das ondas entre os grupos mostrou uma diferença apenas na amplitude de S2, menor no grupo 2 (p < 0,001).

CONCLUSÕESNessa pesquisa, observou-se que provavelmente o hipocampo não seja o gerador das ondas P50 nos potenciais auditivos, embora possivelmente esteja envolvido na sua supressão.

Unitermos: potencial evocado auditivo P50, geradores, epilepsia, hipocampo, amígdala-hipocampectomia.

ABSTRACT

OBJECTIVES: To study the involvement of the hippocampus in the P50 evoked potential generation and of its suppression in epileptic patients with left or right unilateral hippocampal excision.

METHODS: A transverse study with control group for comparison was done. Exclusion criteria were another neurological or psychiatric disease, deafness, family history of psichosis, use of any atypical antipsychotic medication or use of drugs of abuse in the last month. The population was divided in two groups: group 1 (n = 34) – hippocampal excision; group 2 (n = 40) – normal controls. All participants were submitted to P50 recordings. Critical variables for the analysis included conditioning (S1) and test (S2) P50 amplitude and S2/S1 ratio. T-test was used to compare the mean values between the groups and chi-square test was done to compare S2/S1 suppression frequency.

RESULTS: The mean S2/S1 ratio was 0.74 ± 0.44 in the group 1 and 0.42 ± 0.24 in the group 4 (p < 0.001). After comparing amplitude mean values, it has been found that S2 amplitude was significantly smaller in the control group (p < 0.001).

CONCLUSIONS: This study suggests that the hippocampus is not the generator of the waves in the P50 mid-latency auditory evoked potentials. This structure, however, is most likely involved in the generation of the suppression of the S2 testing wave in the double click paradigm.

Key words: P50 auditory evoked potential, generators, epilepsy, hippocampus, amigdala-hippocampectomy.

INTRODUÇÃO

As síndromes epilépticas mais comuns nos adultos são as que acometem o lobo temporal^(1,2), sendo que as crises advindas de estruturas temporais mesiais límbicas são res­ponsáveis por 60 a 75% dos casos de epilepsia parcial⁽²⁾. Nos casos em que a epilepsia é refratária ao tratamento clínico, há indicação cirúrgica, cujo método mais freqüentemente utilizado é a amígdala-hipocampectomia (AH). Essas técnicas ressecam apenas a amígdala, o uncus, o hipocampo e a porção anterior do giro parahipocampal, poupando o neocórtex temporal^(3,4). Além disso, a amíg­dala, o hipocampo e o giro para-hipocampal podem ser removidos de formas independentes em maior ou menor extensão, dependendo das características clínicas, eletro­fisiológicas e de imagem de cada caso^(3,4).

O potencial evocado P50 é uma onda positiva, pré­atencional, que aparece, usualmente, 30 a 100 ms após a apresentação de estímulos auditivos^(5-16). No paradigma de cliques pareados, dois estímulos são apresentados com um curto intervalo de tempo entre eles. A resposta à primeira informação (condicionante) ativa mecanismos cerebrais que diminuem a resposta à segunda (teste). O mecanismo mais comumente relacionado a essa supressão do poten­cial é representado por um circuito neuronal inibitório. A teoria do “filtro ativo” sugere que o primeiro estímulo (S1) desencadearia um mecanismo inibitório específico para diminuir a resposta a uma segunda informação idêntica (S2). Uma vez que S2 não acrescenta nenhum dado novo, o cérebro interpreta que o mesmo deve ser inibido, a fim de não acarretar uma sobrecarga nos centros corticais su­periores. Essa teoria requer ainda a presença de um circui­to inibitório adicional capaz de bloquear esse mecanismo, permitindo que os neurônios envolvidos respondam a comandos idênticos posteriores ou a estímulos diferentes (7,8,12,14)_.

Vários estudos têm tentado definir as origens neuroa­natômicas do paradigma do P50 auditivo e, embora os achados sejam facilmente replicados, o mecanismo neural subjacente ao mesmo não foi ainda completamente en-tendido^(10,17). A interpretação dos diferentes componen­tes desse potencial seria muito melhor efetuada, caso fos-sem definidas a(s) estrutura(s) geradoras do mesmo⁽¹⁸⁾. O ^{(5-8,10,13,19)} tem sido apontado como uma das principais estruturas envolvidas na geração desse poten­cial, embora alguns estudos sugiram que as ondas observa­das advêm de mais de uma fonte, simultaneamente, como o córtex auditivo primário e estruturas encefálicas cen-^(6,14,20,21) ou de ambos os lobos temporais⁽²²⁾.

O presente trabalho objetiva estudar o envolvimento do hipocampo na gênese da supressão do potencial evoca­do P50 em pacientes com epilepsia submetidos a tratamen­to cirúrgico.

MÉTODOS

Foi realizado um estudo transversal em 34 pacientes com história de epilepsia temporal submetidos à amígda-la-hipocampectomia à direita ou à esquerda (grupo 1), pro­venientes do Programa de Cirurgia da Epilepsia do Hos­pital São Lucas da PUCRS, sendo utilizado um grupo controle para comparação (grupo 2), composto por 40 indivíduos sem doença neuropsiquiátrica. Todos os pa­cientes faziam uso de esquema terapêutico estável há, pelo menos, dois meses, e foram submetidos a cirurgia da epi­lepsia há, no mínimo, três meses, de acordo com a técnica cirúrgica de Niemeyer. Os voluntários saudáveis eram oriundos da comunidade. Esses grupos foram balanceados quanto ao sexo e a faixa etária em relação aos dos pacien­tes com epilepsia.

Os pacientes com epilepsia e os controles sem patolo­gia foram considerados inelegíveis para o estudo, se apre­sentassem patologia psiquiátrica identificada através de um questionário padronizado (M.I.N.I.) para descartar a pre­sença de transtornos mentais do eixo I; tivessem feito uso de drogas ilícitas no último mês; apresentassem outra pa­tologia neurológica, hipoacusia auditiva ou história fami­liar de transtornos psicóticos.

O paciente ou o familiar responsável assinou um Ter­mo de Consentimento Informado previamente a realiza­ção do exame. O mesmo consentimento foi assinado pelos voluntários normais. O estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital São Lucas da PUCRS.

Os exames foram realizados segundo o protocolo des­crito por Ghisolfi et al.⁽¹⁰⁾ e analisados, de forma indepen­dente e sem a identificação dos pacientes ou dos controles, por um neurofisiologista. A supressão do P50 foi determi­nada pela razão da amplitude da onda gerada após o se­gundo estímulo em relação à amplitude da onda gerada no primeiro estímulo (S2/S1). Quando a razão S2/S1 foi superior a 2,00, esse foi o valor arbitrariamente considera­do, a fim de não distorcer a média de algum grupo, confor­me sugerido por Nagamoto et al.⁽¹⁴⁾.

Para comparar médias entre os grupos foi utilizado o teste t de Student e para comparação da freqüência de supressão foi utilizado o qui-quadrado. O nível de significância adotado foi de 95% (p < 0,05). Foi utilizado para a análise o software SPSS 10.0 para Windows.

RESULTADOS

Foram estudados 34 indivíduos com história de epi­lepsia e 40 voluntários sem patologias neuropsiquiátricas. No grupo 1 (amígdala-hipocampectomia), a idade va­riou de 22 a 55 anos, com média de 37,9 ± 8,4; no gru­po 2 (controles), variou de 21 a 64 anos com média de 31,1 ± 9,9. Observou-se uma pequena diferença na média de idade entre os grupos, sendo maior nos pacientes com epilepsia temporal (p = 0,003). Dos 34 pacientes do grupo de indivíduos com epilepsia, 15 (44,1%) eram mu­lheres e 19 (55,9%) eram homens. Os voluntários normais eram compostos por 15 indivíduos do sexo feminino (37,5%) e 25 do masculino (62,5%). A comparação des­ses grupos mostrou não haver diferenças entre o gênero dos pacientes (p = 0,563).

A comparação das amplitudes médias das ondas con­dicionante e teste entre os grupos mostrou uma diferença apenas na amplitude de S2, com significância < 0,001. A média da razão S2/S1 dos pacientes com história de epi­lepsia temporal foi de 0,74 ± 0,44, variando de 0,16 a 2,00. Destes 34 pacientes, apenas em 12 (35,3%) foi encontra­da uma supressão maior que 50% e, em 8 (23,5%) desses,

o valor foi maior que 60%. A média da razão S2/S1 dos voluntários saudáveis foi de 0,42 ± 0,24, variando entre 0,02 e 0,99, e desses 30 (75,0%) tiveram uma supressão maior que 50% e 22 (55,0%) maior que 60%. A freqüên­cia de supressão superior a 50% foi estatisticamente dife­rente entre os grupos (p < 0,001), assim como a de su­pressão maior que 60% (p = 0,006). A comparação dos valores da razão S2/S1 do P50 entre os grupos, evidenciou que os mesmos são diferentes (p < 0,001).

DISCUSSÃO

Um aspecto fundamental, na interpretação dos poten­ciais evocados, é a determinação dos seus geradores. Nes­se ponto, acreditamos que o paradigma do P50 apresenta geradores tanto para as ondas como para a supressão do potencial que, não necessariamente, são os mesmos.

Liegeois-Chauvel et al.⁽²³⁾, ao estudarem potenciais auditivos de médias latências com eletrodos intracerebrais em córtex auditivo de humanos, concluíram que o gera­dor da onda que aparece 50 ms após os estímulos situa-se na porção lateral do giro de Heschl. Tal achado foi, poste­riormente, corroborado por outros autores, embora tam­bém tenha sido sugerido um possível envolvimento do as­pecto lateral do giro supratemporal^(6,13,21). Woods et al.⁽²⁴⁾, por outro lado, sugeriram que anormalidades nos poten­ciais auditivos de médias e de longas latências não neces­sariamente reflitam danos no córtex auditivo primário per se, mas podem decorrer igualmente do envolvimento de áreas adjacentes. Além disso, os autores propuseram que lesões subcorticais ou corticais extensas o suficiente para interromper as projeções para os núcleos do tálamo acarretariam alterações nesses PE. Stevens et al.⁽²⁵⁾, por sua vez, sugeriram que lesões do segmento CA3 do hipocampo deveriam alterar as ondas do P50. Em nosso trabalho, observamos que as ondas do P50 foram geradas mesmo quando o hipocampo foi ressecado cirurgicamen­te. Desse modo, cremos que o hipocampo não esteja en­volvido na gênese da onda em si e que a mesma, por sua latência, seja, na verdade, gerada em múltiplas estruturas extra-hipocampais, como os córtices associativos temporo­parietais e pré-frontais e, possivelmente, em estruturas subcorticais.

Estudos em pacientes com outras patologias, tais como doença de Machado Joseph (DMJ)⁽²⁶⁾, enxaqueca no pe­ríodo interictal⁽²⁷⁾, dano cerebral traumático⁽¹¹⁾ e doença de Huntington (DH)⁽²⁸⁾ também encontraram um déficit de supressão do P50. Tais achados sugerem que o meca­nismo causador da alteração do filtro sensitivo seja um processo complexo e com múltiplas fases, secundário a ação em áreas encefálicas distintas e em diferentes estágios, não sendo determinado, portanto, por uma única estrutura. Tal hipótese vai ao encontro da proposta por Boutros⁽⁸⁾.

Por fim, é importante salientar que o intervalo interestímulo (IIE) influencia sobremaneira a capacidade de filtragem observada no paradigma do P50. Arnfred et ⁽¹⁵⁾, ao estudarem o paradigma do P50 por intermédio de PE auditivos de média latência e somato-sensitivos, re­lataram que o filtro foi mais pronunciado, quando o IIE utilizado foi de 500 ms em comparação a 750 e 1000 ms. Grunwald et al.⁽²⁹⁾ verificaram que a ação do hipocampo na supressão do P50 ocorre em latências de, aproximada­mente, 250 ms. Estudos com PE de longa latência, como a mismatch negativity e o P300, sugerem que o hipocampo participe da geração desses potenciais. Tais ondas podem aparecer de 250 a 600 ms após uma estimulação auditiva específica apropriada^(29,30). Em nosso estudo, a ressecção do hipocampo direito ou esquerdo acarretou um déficit de supressão no P50, confirmando que essa estrutura está realmente envolvida no filtro sensitivo humano. Obser­vamos ainda que a disfunção em pelo menos um dos hipocampos, assim como de estruturas extra-hipocampais, acarretou uma desinibição da onda teste S2. Acreditamos; portanto, que a ação do hipocampo no paradigma do P50 ocorra apenas em uma fase mais tardia, agindo unicamen­te na filtragem sensitiva propriamente dita, ou seja, ape­nas na inibição ao segundo estímulo. Outro dado de nossa pesquisa que corrobora tal afirmação é o fato de que a ressecção hipocampal não aboliu a resposta condicionante S1, como seria esperado se esta estrutura estivesse real-mente envolvida na geração de tal potencial. Além disso, cremos que a alteração de outras regiões encefálicas tam­bém seja capaz de gerar, direta ou indiretamente, um défi­cit de supressão do P50.

Em resumo, os dados do presente trabalho sugerem que o hipocampo não é o gerador das ondas P50 nos po­tenciais auditivos de média latência. Tal estrutura; contu­do, muito provavelmente, esteja envolvida na gênese da supressão da onda teste S2 do paradigma do clique pareado. O gerador da supressão do P50 parece ser um circuito complexo e com múltiplas fases, secundário à ação em áreas encefálicas distintas e em estágios diferentes, não sendo determinado por uma única estrutura.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Jun 2012
• Data do Fascículo
  2005