Impacto dos polimorfismos genéticos SLCO1B1 sobre a hiperbilirrubinemia neonatal: revisão sistemática com metanálise

Resumos

OBJETIVO: Determinar se três variantes (388 G>A, 521 T>C, 463 C>A) do membro 1B1 da família de transportadores de ânions orgânicos portadores de solutos (SLCO1B1) se associam à hiperbilirrubinemia neonatal. FONTE DE DADOS: Foi realizada busca na Infraestrutura do Conhecimento Nacional da China e em MEDLINE. A revisão sistemática com metanálise incluiu estudos genéticos que avaliaram a associação entre hiperbilirrubinemia neonatal e as variantes 388 G>A, 521 T>C, 463 C>A de SLCO1B1 entre janeiro de 1980 e dezembro de 2012. Foi realizada seleção e extração de dados por dois analistas, de forma independente. SUMÁRIO DOS ACHADOS: Foram incluídos dez artigos no estudo. Os resultados revelaram que SLCO1B1 388 G>A se associa a um aumento do risco de hiperbilirrubinemia neonatal (OR< 1,39; IC 95%: 1,07 a 1,82) em recém-nascidos chineses, mas não em recém-nascidos caucasianos, tailandeses, latino-americanos ou malaios. A mutação SLCO1B1 521 T>C mostrou baixo risco de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascido chineses, e não foram encontradas associações importantes no Brasil nem em recém-nascidos caucasianos, asiáticos, tailandeses e malaios. Não houve diferenças significativas da SLCO1B1 463 C>A entre o grupo com hiperbilirrubinemia e o grupo controle. CONCLUSÃO: O estudo mostrou que a mutação 388 G>A do gene SLCO1B1 é fator de risco para desenvolver hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não em populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias; a mutação SLCO1B1 521 T>C fornece proteção de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não nas populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias.

Polimorfismos genéticos; Hiperbilirrubinemia neonatal; Polipeptídeo C de transporte de ânions orgânicos; Metanálise


OBJECTIVE: To determine whether three variants (388 G>A, 521 T>C, and 463 C>A) of the solute carrier organic anion transporter family member 1B1 (SLCO1B1) are associated with neonatal hyperbilirubinemia. DATA SOURCE: The China National Knowledge Infrastructure and MEDLINE databases were searched. The systematic review with meta-analysis included genetic studies which assessed the association between neonatal hyperbilirubinemia and 388 G>A, 521 T>C, and 463 C>A variants of SLCO1B1 between January of 1980 and December of 2012. Data selection and extraction were performed independently by two reviewers. SUMMARY OF THE FINDINGS: Ten articles were included in the study. The results revealed that SLCO1B1 388 G>A is associated with an increased risk of neonatal hyperbilirubinemia (OR, 1.39; 95% CI, 1.07-1.82) in Chinese neonates, but not in white, Thai, Latin American, or Malaysian neonates. The SLCO1B1 521 T>C mutation showed a low risk of neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, while no significant associations were found in Brazilian, white, Asian, Thai, and Malaysian neonates. There were no significant differences in SLCO1B1 463 C>A between the hyperbilirubinemia and the control group. CONCLUSION: This study demonstrated that the 388 G>A mutation of the SLCO1B1 gene is a risk factor for developing neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, but not in white, Thai, Brazilian, or Malaysian populations; the SLCO1B1 521 T>C mutation provides protection for neonatal hyperbilirubinemia in Chinese neonates, but not in white, Thai, Brazilian, or Malaysian populations.

Genetic polymorphisms; Neonatal hyperbilirubinemia; Organic anion transport polypeptide C; Meta-analysis


ARTIGO DE REVISÃO

Impacto dos polimorfismos genéticos SLCO1B1 sobre a hiperbilirrubinemia neonatal: revisão sistemática com metanálise

Jiebo LiuI,* * Autor para correspondência: E-mail: jiebol@126.com (J. Liu). ; Jun LongII; Shaofang ZhangII; Xiaoyan FangII; Yuyuan LuoII

IDoutor, Departamento de Pediatria, The Fifth People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, China

IIMédico, Departamento de Pediatra, The Fifth People's Hospital of Shenzhen, Shenzhen, China

RESUMO

OBJETIVO: Determinar se três variantes (388 G>A, 521 T>C, 463 C>A) do membro 1B1 da família de transportadores de ânions orgânicos portadores de solutos (SLCO1B1) se associam à hiperbilirrubinemia neonatal.

FONTE DE DADOS: Foi realizada busca na Infraestrutura do Conhecimento Nacional da China e em MEDLINE. A revisão sistemática com metanálise incluiu estudos genéticos que avaliaram a associação entre hiperbilirrubinemia neonatal e as variantes 388 G>A, 521 T>C, 463 C>A de SLCO1B1 entre janeiro de 1980 e dezembro de 2012. Foi realizada seleção e extração de dados por dois analistas, de forma independente.

SUMÁRIO DOS ACHADOS: Foram incluídos dez artigos no estudo. Os resultados revelaram que SLCO1B1 388 G>A se associa a um aumento do risco de hiperbilirrubinemia neonatal (OR< 1,39; IC 95%: 1,07 a 1,82) em recém-nascidos chineses, mas não em recém-nascidos caucasianos, tailandeses, latino-americanos ou malaios. A mutação SLCO1B1 521 T>C mostrou baixo risco de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascido chineses, e não foram encontradas associações importantes no Brasil nem em recém-nascidos caucasianos, asiáticos, tailandeses e malaios. Não houve diferenças significativas da SLCO1B1 463 C>A entre o grupo com hiperbilirrubinemia e o grupo controle.

CONCLUSÃO: O estudo mostrou que a mutação 388 G>A do gene SLCO1B1 é fator de risco para desenvolver hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não em populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias; a mutação SLCO1B1 521 T>C fornece proteção de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não nas populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias.

Palavras-chave: Polimorfismos genéticos; Hiperbilirrubinemia neonatal; Polipeptídeo C de transporte de ânions orgânicos; Metanálise

Introdução

A hiperbilirrubinemia é a afecção clínica mais comum no recém-nascido. De 8 a 11% dos recém-nascidos desenvolvem hiperbilirrubinemia significativa, definida como uma bilirrubina total (BT) acima do 95º percentil para a idade (zona de alto risco) durante a primeira semana de vida 1 Os níveis de BT que sobem à zona de alto risco levam a consequências no longo prazo, incluindo encefalopatia induzida pela bilirrubina e kernicterus.2 Apesar do advento da fototerapia e da transfusão total, o kernicterus continua a ser relatado no mundo todo, especialmente nos países em desenvolvimento.3

Portanto, a identificação de lactentes de risco para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia neonatal tornou-se particularmente importante.4 Pode haver muitos fatores que seriam responsáveis pelo desenvolvimento de hiperbilirrubinemia neonatal, inclusive incompatibilidades ABO ou Rh, deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD) e de piruvato quinase, esferocitose hereditária, defeito na síntese de hemoglobina, icterícia do leite materno e céfalo-hematoma, entre outros.5

Alguns transtornos genéticos clínicos influenciam a fisiologia da bilirrubina. A família da UDP-glicosiltransferase 1, o polipeptídeo A1 (UGT1A1) e as enzimas da família do transportador de ânions orgânicos e o polipeptídeo 2 transportador de ânions orgânicos (OATP2) são responsáveis pela glicuronidação e a captação celular da bilirrubina e desempenham papel importante em regular os níveis da bilirrubina.6 O OATP2 se localiza na membrana basolateral (sinu-soidal) dos hepatócitos humanos e é codificado pelo gene do membro 1B1 da família de transportadores de ânions orgânicos portadores de solutos (SLCO1B1).

Estudos recentes sugeriram que variações de 388 G>A, 521 T>C e 463 C>A do gene SLCO1B1 podem predispor os indivíduos à hiperbilirrubinemia neonatal por limitarem a captação hepática de bilirrubina.7 As variações 388 G>A, 521 T>C e 463 C>A do gene SLCO1B1 são distintos em diferentes populações, ocorrendo alta prevalência das variantes 388 G>A (73,4%) e 521 T>C (14%) nos chineses.8 Foi relatada uma prevalência de 16% das variantes 463 C>A nos europeus e estadunidenses.9 Sabe-se que a hiperbilirrubinemia neonatal ocorre mais frequentemente e é mais grave nos asiáticos do que nos caucasianos.10 Levantamos a hipótese de que a mutação do SLCO1B1 pode ser um dos fatores de risco para hiperbilirrubinemia neonatal, sendo, possivelmente, responsável pela variabilidade de taxas de prevalência entre diferentes grupos étnicos. O papel do gene SLCO1B1 na hiperbilirrubinemia neonatal ainda é controverso. Assim sendo, o objetivo desta revisão sistemática com metanálise foi avaliar o impacto das três variantes (388 G>A, 521 T>C, 463 C>A) do SLCO1B1 na hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos de diferentes etnias.

Métodos

A presente revisão sistemática com metanálise baseou-se em um método recomendado pela Rede de Epidemiologia do Genoma Humano (http://www.cdc.gov/genomics/hugenet).

Seleção de estudos

Foram realizadas buscas nos bancos de dados eletrônicos (Infraestrutura do Conhecimento Nacional da China e MEDLINE) para todos os estudos de casos-controles e de coortes que avaliaram o SLCO1B1 associado à hiperbilirrubinemia neonatal entre janeiro de 1980 e dezembro de 2012, a partir da seguinte estratégia: (Hiperbilirrubinemia, Neonatal) OU (Bilirrubina E Lactente, Recém-Nascido) OU (Icterícia, Neonatal) E (Transportadores de Ânions Orgânicos OU Polimorfismo, Comprimento dos Fragmentos de Restrição OU proteína SLCO1B1, Polipeptídeo C Transportador de Ânions Orgânicos OU Predisposição Genética à Doença OU Polimorfismo).

Foi feita busca no banco de dados MEDLINE com a seguinte estratégia: (Hiperbilirrubinemia, Neonatal) OU (Bilirrubina E Lactente, Recém-Nascido) OU Icterícia, Neonatal E (Transportadores de Ânions Orgânicos OU Polimorfismo, Comprimento dos Fragmentos de Restrição OU proteína SLCO1B1, humana OU Análise Mutacional do DNA OU Frequência do Gene OU Genótipo OU Mutação OU Polipeptídeo C de Transporte de Ânions Orgânicos OU Predisposição Genética à Doença OU Polimorfismo, Genético OU DNAR OU Polimorfismo de um Único Nucleotídeo). Não foram aplicadas restrições de idiomas.

Critérios de inclusão e de exclusão

Os polimorfismos relacionados com hiperbilirrubinemia neonatal foram divididos em três grupos de acordo com as três variantes (388 G>A, 521 T>C, 463 C>A) do SLCO1B1. Estudos de casos-controle, de coortes e baseados em famílias apresentando dados originais sobre associações entre os polimorfismos genéticos e hiperbilirrubinemia neonatal foram elegíveis para inclusão, uma vez que: (i) os casos de hiperbilirrubinemia neonatal foram incluídos de acordo com os critérios diagnósticos utilizados em vários países; (ii) o grupo controle consistiu em lactentes comparáveis sem história de hiperbilirrubinemia; (iii) o recrutamento dos participante foi feito com base em conhecimento prévio do genótipo e genotipagem; (iv) o estudo relatou os ancestrais étnicos dos participante; e (v) as distribuições de genótipos relatadas estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. O equilíbrio de Hardy-Weinberg foi realizado por análise do c2. Os critérios de exclusão incluíram artigos de revisão, bem como aqueles em que a população estudada tivesse idade até 28 dias.

Extração de dados

Dois investigadores (Long J e Zhang SF) extraíram os dados de forma independente. Quando ocorreram avaliações conflitantes, chegou-se a um acordo depois de discussão. Em resumo, para todos os estudos, extraímos os seguintes dados das publicações originais: primeiro autor e ano de publicação; genes e polimorfismos relevantes; e definição de hiperbilirrubinemia neonatal, população estudada, número de casos genotipados e controles, frequências de genótipos, informações de genotipagem de polimorfismos no gene SLCO1B1.

Análise estatística

Foi usado o software Stata (versão 9.0; Stata Corp., LP, College Station, TX, EUA) para acumular dados de estudos de casos-controle ou coortes. Esses estudos forneceram principalmente três genótipos, e esses grupos de genótipos foram avaliados a partir de comparações alélicas e comparações de mutantes (mutante tipo heterozigótico ou homozigótico vs homozigótico tipo não deletério). Os resultados são dados como odds ratio (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95%, e p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A admissão de heterogeneidade foi verificada usando-se uma estatística I². Um valor I² > 50% significou "heterogeneidade substancial" e foi usado um modelo de efeitos aleatórios. Um valor I² < 50% mostrou a ausência de heterogeneidade e foi omitida a abordagem do modelo de efeitos fixos. Foram usados gráficos de dispersão e o teste da regressão linear de Egger para identificar potencial viés de publicação, e p < 0,05 foi considerado indicativo de viés de publicação estatisticamente significativo.

Resultados

A busca na literatura identificou 546 artigos sobre a associação entre polimorfismos genéticos e hiperbilirrubinemia neonatal. Desses, 536 foram subsequentemente excluídos depois da triagem dos resumos ou textos completos. Finalmente, dez artigos foram avaliados como úteis para a revisão sistemática com metanálise,11-20 e nove estudos foram incluídos na metanálise11-19 O fluxograma de identificação do estudo é mostrado na figura 1. Esses estudos foram conduzidos em seis países (China, Malásia, Tailândia, Estados Unidos, Brasil e Turquia). De igual modo, esses estudos incluíram 1.164 casos de hiperbilirrubinemia neonatal e 1.416 controles. As características dos estudos incluídos estão resumidas na tabela 1.

Em um estudo incluído na revisão sistemática, não houve diferenças estatisticamente significativas do risco de hiperbilirrubinemia neonatal e das variantes 388 G>A e 521 T>C do SLCO1B1.11 Nove estudos incluídos na metanálise avaliaram a associação entre a mutação SLCO1B1 388 G>A e hiperbilirrubinemia neonatal (tabela 2).12-20

Os resultados da metanálise indicaram que não houve diferença estatisticamente significativa do risco de hiperbilirrubinemia neonatal entre os portadores dos alelos SLCO1B1 388 G>A (A/A+G/A) e os portadores dos alelos G/G (OR, 1,07; IC 95%: 0,90 a 1,28) (fig. 2). Foi observada significativa heterogeneidade entre estudos (p = 0,00). O teste de Egger não forneceu evidências de assimetria do gráfico de dispersão na comparação da mutação SLCO1B1 388 G>A e hiperbilirrubinemia neonatal (t = 2,12, p = 0,07).

Além disso, nas análises de subgrupos baseadas na etnia, não foram encontradas associações significativas entre populações caucasianas (OR, 1,01; IC 95%: 0,69 a 1,49), asiáticas, tailandesas, latino-americanas ou malaias (tabela 3). No entanto, foram encontrados riscos significativamente elevados nos genótipos da variante SLCO1B1 388 G>A nos recém-nascidos chineses (OR de 1,39; IC 95%: 1,07 a 1,82). Também foi observada significativa heterogeneidade entre estudos em análises de subgrupos de populações asiáticas (p = 0,02).

A metanálise comparando o alelo A ao alelo G na mutação SLCO1B1 388 G>A também mostrou aumento do risco de hiperbilirrubinemia neonatal (OR de 1,32; IC 95%: 1,06 a 1,64) nos recém-nascidos chineses, mas não nas populações caucasianas, tailandesas, latino-americanas ou malaias (fig. 3 e tabela 3). Também foi observada significativa heterogeneidade entre estudos nas análises de subgrupos de recém-nascidos asiáticos e chineses, mas não nas populações caucasianas. O teste de Egger não forneceu evidências de assimetria nos gráficos de dispersão na comparação da mutação SLCO1B1 388 G>A e hiperbilirrubinemia neonatal (t = 2,29; p = 0,06).

Cinco estudos de casos-controles de três países, o que inclui o nosso estudo, com 637 sujeitos hiperbilirrubinêmicos e 918 controles foram incluídos na metanálise da associação entre a mutação SLCO1B1 521 T>C e hiperbilirrubinemia neonatal (tabela 4).12,15-16,19,20 Resultados da metanálise indicam que não houve diferença estatisticamente significativa do risco de hiperbilirrubinemia neonatal entre os portadores dos alelos SLCO1B1 521 T>C (C/C+C/T) e portadores dos alelos T/T (fig. 4) ao se comparar o alelo T com o alelo C na mutação SLCO1B1 521 T>C (fig. 5). Além disso, nas análises de grupo baseadas na etnia, verificou-se baixo risco de hiperbilirrubinemia neonatal nos recém-nascidos chineses, e nenhuma associação significativa foi encontrada tanto no Brasil quanto em recém-nascidos caucasianos, asiáticos, tailandeses e malaios entre os portadores dos alelos SLCO1B1 521 T>C (C/C+C/T) e os portadores dos alelos T/T, também ao comparar o alelo T com o alelo C na mutação SLCO1B1 521 T>C (tabela 5). O teste de Egger não forneceu evidências de assimetria dos gráficos de dispersão em comparações de mutações de SLCO1B1 521 T>C e hiperbilirrubinemia neonatal (comparação de C/C + C/T vs T/T: t = 0,25, p = 0,82; comparação do alelo T vs alelo C: t = 0,40, p = 0,71).

Três estudos de casos-controle de três países, com 286 casos hiperbilirrubinêmicos e 456 controles foram incluídos na metanálise da associação entre a mutação SLCO1B1 463 C>A e hiperbilirrubinemia neonatal (tabela 6).15,17-18 Não foi detectado portador da substituição C por A no nucleotídeo 463 nos dois estudos, e somente um estudo,18 que envolveu estadunidenses, apontou em 31 de 153 (20,26%) recém-nascidos do grupo hiperbilirrubinêmicos (um homozigoto e 30 heterozigotos), em comparação com 74 de 299 (24,75%) dos controles (nove homozigotos e 65 heterozigotos). No estudo,18 não houve diferenças estatisticamente significativas no risco de hiperbilirrubinemia neonatal entre portadores do alelo SLCO1B1 463 C>A (A/A+C/A) e os portadores dos alelos C/C (OR de 0,77; IC 95%: 0,48-1,23), também comparando o alelo A com o alelo C na mutação SLCO1B1 463 C>A (OR de 0,72; IC 95%: 0,47 a 1,11).

Discussão

A presente revisão sistemática com meta-análise indicou que não houve diferença estatisticamente significativa no risco de hiperbilirrubinemia neonatal naqueles com a mutação SLCO1B1 388 G>A. Em análises de subgrupos baseadas na etnia, não foram encontradas associações significativas em populações caucasianas, asiáticas, tailandesas, brasileiras e malaias, mas estavam presentes associações significativas nos recém-nascidos chineses. Metanálise de cinco estudos de casos-controle indicaram que não houve diferença estatisticamente significativa no risco de hiperbilirrubinemia neonatal para aqueles com a mutação SLCO1B1 521 T>C. Em análises de subgrupos baseadas na etnia, não foram encontradas associações significativas nas populações caucasianas, asiáticas, brasileiras e malaias, mas foi apontado baixo risco em recém-nascidos chineses. Esses estudos de casos-controle de três países avaliou a associação entre a mutação SLCO1B1 463 C>A e a hiperbilirrubinemia neonatal. Não foi detectado portador da substituição de C para A no nucleotídeo 463 entre os três estudos, e somente um estudo de lactentes estadunidenses relatou a variante SLCO1B1 no nucleotídeo 463 em lactentes hiperbilirrubinêmicos e controles (0,156 e 1,55, respectivamente), sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

O teste de Egger não forneceu evidências de assimetria nos gráficos de dispersão na comparação das mutações do SLCO1B1 388 G>A e 521 T>C e hiperbilirrubinemia neonatal. Dentre os estudos, três enfocaram a relação entre a mutação SLCO1B1 463 C>A e a hiperbilirrubinemia neonatal: dois deles não detectaram portadores da substituição de C para A, e um mostrou um aumento não significativo do risco de hiperbilirrubinemia neonatal. Não foi observada heterogeneidade significativa entre os estudos nas análises. Portanto, acreditamos que os resultados de nossa metanálise são confiáveis.

Nos nove estudos incluídos, nos quais analisamos a associação entre a mutação SLCO1B1 388 G>A e hiperbilirrubinemia neonatal, somente três, realizados na China, mostraram uma relação positiva.13-15 Nos cinco estudos incluídos, que analisaram a associação entre a mutação SLCO1B1 521 T>C e hiperbilirrubinemia neonatal, somente um, da China, mostrou uma relação negativa.12 Em outras raças/países, não encontramos diferença estatisticamente significativa. A genética das diferenças raciais poderia explicar a variabilidade de prevalência da hiperbilirrubinemia neonatal entre diferentes grupos étnicos.

Um estudo de expressão in vitro demonstrou que as variações de SLCO1B1 388 G>A se associam consistentemente com redução da atividade de transporte de SLCO1B1.21 As evidências sugerem que hiperbilirrubinemia transitória pode ser causada por inibidores potentes de SLCO1B1, como o indinavir, o saquinavir, a ciclosporina A e a rifamicina.22 Após a administração de rifampicina (450 mg/dia) por cinco dias consecutivos, os níveis sanguíneos de bilirrubina aumentaram significativamente, e os níveis de bilirrubina indireta, direta e total aumentaram 24,9%, 31,5% e 26,8%, respectivamente.23 Desse modo, a modulação da atividade de transporte de SLCO1B1 poderia alterar o transporte e subsequente eliminação da bilirrubina sanguínea. O haplotipo SLCO1B1*1B (C388 G-C521T) se associa a aumento da atividade de transporte de OATP1B1 in vitro em estudos realizados com bromossulfaleína e estrona-3-sulfato.21,24 SLCO1B1 pode ser alvo terapêutico útil para hiperbilirrubinemia neonatal, mas são necessários outros estudos para explorar essa hipótese e confirmar se alguns ativadores de SLCO1B1 poderiam melhorar a atividade de transporte do gene SLCO1B1, o que poderia aumentar a captação de bilirrubina do sangue para a bile e diminuir os níveis sanguíneos de bilirrubina.

Além disso, também houve limitações neste estudo. Em primeiro lugar, os critérios diagnósticos para hiperbilirrubinemia neonatal não foram consistentes. Segundo, incluir esses estudos que tiveram uma população relativamente pequena de pacientes pode ter tido algum efeito sobre o poder estatístico de nossa análise. Por fim, vários outros fatores, como os ambientais, que não foram explicados nos estudos incluídos, também podem ter contribuído para a hiperbilirrubinemia neonatal.

Conclusão

A presente revisão sistemática com metanálises mostra que a mutação 388 G>A do gene SLCO1B1 é fator de risco para desenvolvimento de hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não em populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias; a mutação SLCO1B1 521 T>C dá proteção contra hiperbilirrubinemia neonatal em recém-nascidos chineses, mas não nas populações caucasianas, tailandesas, brasileiras ou malaias. Mas outros fatores envolvidos em hiperbilirrubinemia neonatal causam um impacto na associação e são necessários outros estudos para avaliar os efeitos das variações genéticas depois do ajuste do efeito de outros fatores.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Recebido em 14 de novembro de 2012; aceito em 30 de janeiro de 2013

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    28 Out 2013
  • Data do Fascículo
    Out 2013

Histórico

  • Recebido
    14 Nov 2012
  • Aceito
    30 Jan 2013
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