Dexmedetomidina: papel atual em anestesia e cuidados intensivos

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: To update and review the application of dexmedetomidine in anesthesia and intensive care. This study is a comprehensive review of clinical uses, pharmacology, pharmacokinetics, mechanism of action and adverse effects of dexmedetomidine. CONTENT: The effective use of sedative-hypnotic agents and analgesics is an integral part of comfort and safety of patients. Dexmedetomidine is a potent and highly selective α-2 adrenoceptor agonist with sympatholytic, sedative, amnestic, and analgesic properties, which has been described as a useful and safe adjunct in many clinical applications. It provides a unique "conscious sedation", analgesia, without respiratory depression. The current reviewed uses include sedation at Intensive Care Unit - ICU (both adult and pediatric), emergency department, regional and general anesthesia, neurosurgery, sedation for pediatric procedures, awake fiber-optic intubation, cardiac surgery and bariatric surgery. CONCLUSIONS: Dexmedetomidine offers a unique ability of providing both sedation and analgesia without respiratory depression. It is a new agent with a wide safety margin, excellent sedative capacity and moderate analgesic properties. Although its wide use is currently in patients of surgical and non-surgical intensive care units, dexmedetomidine seems to have promising future applications in neuroprotection, cardioprotection and renoprotection. More detailed studies are required to define its role as sedative in critical, neurosurgical and pediatric patients, as anesthesia adjunct and sedative during procedures

Dexmedetomidine; Anesthesia; Analgesia; Intensive Care

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Actualizar y analizar nuevamente la aplicación de la dexmedetomidina en la anestesia y en los cuidados intensivos. Este trabajo es una revisión bastante exhaustiva de los usos clínicos, farmacología, farmacocinética, mecanismo de acción, y de los efectos adversos de la dexmedetomidina. CONTENIDO: El uso efectivo de los agentes sedativo-hipnóticos y analgésicos, forma parte integral de la comodidad y de la seguridad de los pacientes. La dexmedetomidina es un potente y altamente selectivo agonista de los adrenoceptores α-2 con propiedades simpaticolíticas, sedativas, amnésicas y analgésicas, que se ha venido describiendo como un adyuvante útil y seguro en varias aplicaciones clínicas. Proporciona una "sedación conciente" única, analgésica, y sin depresión respiratoria. Sus usos más comunes ya analizados, incluyen la sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) (adulta y pediátrica), en Urgencias, anestesia regional y general, neurocirugía, sedación para procedimientos pediátricos, intubación por fibra óptica en enfermos despiertos, cirugía cardíaca y cirugía bariátrica. CONCLUSIONES: La dexmedetomidina ofrece la capacidad única de suministrar sedación y analgesia sin depresión respiratoria. Es un agente nuevo con un gran margen de seguridad, excelente capacidad sedativa y moderadas propiedades analgésicas. Aunque su amplio uso sea hoy por hoy, para pacientes de unidades de cuidados intensivos quirúrgicos y no quirúrgicos, la dexmedetomidina parece tener aplicaciones futuras promisorias en las áreas de neuroprotección, cardioprotección y renoprotección. Aunque de todas formas, son necesarios más estudios detallados para definir su rol como sedativo en los enfermos criticos, neuroquirúrgicos y pediátricos, como adyuvante en la anestesia y como sedativo durante los procedimientos

ANALGÉSICOS; Dexmedetomidina; ANALGESIA; ANESTESIA; Cuidados intensivos

ARTIGO DE REVISÃO

Dexmedetomidina: papel atual em anestesia e cuidados intensivos

Joana Afonso^I; Flávio Reis^II

^IMédica; Assistente Hospitalar de Anestesiologia

^IIDoutor; Laboratório de Farmacologia e Terapêutica Experimental, IBILI, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal

^{Correspondência para}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Atualizar e rever a aplicação da dexmedetomidina em anestesia e cuidados intensivos. Este trabalho é uma revisão abrangente dos usos clínicos, farmacologia, farmacocinética, mecanismo de ação e efeitos adversos da dexmedetomidina.

CONTEÚDO: O uso efetivo de agentes sedativo-hipnóticos e analgésicos é parte integral do conforto e segurança dos pacientes. A dexmedetomidina é um potente e altamente seletivo agonista dos adrenoceptores α-2 com propriedades simpaticolíticas, sedativas, amnésicas e analgésicas, que tem sido descrito como um adjuvante útil e seguro em várias aplicações clínicas. Proporciona uma "sedação consciente" única, analgésica, sem depressão respiratória. Os usos correntes revistos incluem sedação na unidade de tratamento intensivo - UTI (adulta e pediátrica), departamento de emergência, anestesia regional e geral, neurocirurgia, sedação para procedimentos pediátricos, intubação por fibra ótica em doentes acordados, cirurgia cardíaca e cirurgia bariátrica.

CONCLUSÕES: A dexmedetomidina oferece a capacidade única de fornecer sedação e analgesia sem depressão respiratória. É um agente novo com uma grande margem de segurança, excelente capacidade sedativa e moderadas propriedades analgésicas. Embora o seu amplo uso seja, atualmente, em pacientes de unidades de cuidados intensivos cirúrgicos e não cirúrgicos, a dexmedetomidina parece ter futuras aplicações promissoras nas áreas de neuroproteção, cardioproteção e renoproteção. São necessários mais estudos detalhados para definir o seu papel como sedativo em doentes críticos, neurocirúrgicos e pediátricos, como adjuvante da anestesia e como sedativo durante procedimentos.

Unitermos: ANALGÉSICOS: Dexmedetomidina; ANALGESIA; ANESTESIA; Cuidados Intensivos.

INTRODUÇÃO

O uso eficaz de agentes sedativo-hipnóticos e analgésicos é parte integrante do conforto e segurança do paciente. A escolha do agente ou combinação apropriados é fundamental para aliviar estímulos nocivos, estresse e ansiedade, ao mesmo tempo que minimiza o risco de eventos adversos.

A dexmedetomidina é um potente e altamente seletivo agonista dos adrenoceptores α-2 com propriedades simpaticolíticas, sedativas, amnésicas e analgésicas ^1,2, que tem sido descrito como um suplemento útil e seguro em várias aplicações clínicas. É o agente de desenvolvimento e comercialização mais recente nesta classe farmacológica. Ele fornece uma "sedação consciente" única (os pacientes parecem adormecidos, mas são facilmente despertáveis), e analgesia, sem depressão respiratória. Essa substância diminui o fluxo simpático do sistema nervoso central (SNC) de forma dose-dependente e tem efeitos analgésicos melhor descritos como poupadores de opioides. Existem indícios crescentes de seus efeitos protetores de órgãos contra danos isquêmicos e hipóxicos, incluindo cardioproteção, neuroproteção e renoproteção ³.

Este estudo tem o objetivo de atualizar e revisar a aplicação de dexmedetomidina em anestesia e tratamento intensivo. É uma revisão abrangente dos usos clínicos atuais, farmacologia, farmacocinética, mecanismo de ação e efeitos colaterais da dexmedetomidina.

HISTÓRICO

O primeiro agonista dos adrenoceptores α-2 foi sintetizado no começo da década de 1960 para ser usado como descongestionante nasal. A antiga aplicação da nova substância, atualmente conhecida como clonidina, teve efeitos colaterais inesperados, com sedação por 24 horas e sintomas de depressão cardiovascular grave. Testes posteriores levaram à introdução da clonidina como droga anti-hipertensiva, em 1966. Ao longo dos anos, a clonidina obteve aceitação como terapia eficiente, não apenas para hipertensão arterial, mas também para tratamento da abstinência de álcool e drogas, medicação secundária na isquemia miocárdica e dor e anestesia intratecal ⁴.

O uso de agonistas dos adrenoceptores α-2 como anestésicos não é novidade. Os veterinários usaram xilazina e deto-midina por muito tempo para induzir analgesia e sedação em animais ⁵, e grande parte do conhecimento atual foi obtido a partir desta aplicação. Recentemente, tornou-se evidente que a anestesia completa é possível empregando agonistas α-2 novos e mais potentes como medetomidina e seu estereoisômero, dexmedetomidina.

A dexmedetomidina (Precedex^®; Abbott Labs, Abbott Park IL) foi aprovada nos Estados Unidos pela Food and Drug Administration (FDA), no final de 1999, para uso em seres humanos como medicação de curta duração (< 24 horas) para sedação/analgesia na unidade de tratamento intensivo (UTI) e posteriormente em alguns outros países (República Tcheca, por exemplo). Suas propriedades únicas a tornam adequada à sedação e analgesia durante todo o período perioperatório. Suas aplicações como pré-medicação, anestésico auxiliar para anestesia geral e regional e sedativo pós-operatório e analgésico são semelhantes a benzodiazepinas, mas um olhar mais atento revela que o agonista dos adrenoceptores α-2 tem efeitos colaterais mais benéficos.

FISIOLOGIA

Agonista dos adrenoceptores α -2

Os receptores adrenérgicos α-2 (ou adrenoceptores) são receptores transmembrana compostos de proteínas-G excitáveis, que atravessam a membrana de célula e se ligam seletivamente a ligantes extracelulares: mediadores endógenos ou moléculas exógenas, como drogas. O receptor adrenérgico α-2 consiste de três isoreceptores α-2 - α-2a, α-2b e α-2c - que se ligam a agonistas e antagonistas α-2 com afinidades semelhantes e compartilham uma homologia de composição aminoácida de aproximadamente 70% a 75%. Os agonistas ou antagonistas subreceptores específicos que realçam os efeitos vantajosos ao mesmo tempo em que limitam os efeitos prejudiciais podem estar próximos ⁶.

Os adrenoceptores α-2 foram envolvidos em várias funções fisiológicas. A farmacologia dos adrenoceptores α-2 é complexa, mas estudos farmacológicos, auxiliados pelo desenvolvimento de modelos genéticos do rato, elucidaram os efeitos fisiológicos mediados por diferentes subtipos de adrenoceptor α-2.

Os subtipos de receptor α-2 específicos medeiam os vários efeitos farmacodinâmicos da dexmedetomidina. Por exemplo, o agonismo no receptor α-2a parece promover sedação, hipnose, analgesia, simpatólise, neuroproteção e inibição de secreção de insulina. O agonismo no receptor α-2b anula o tremor, promove analgesia na medula espinal e induz vasoconstrição nas artérias periféricas. O receptor α-2c está associado à modulação do processamento da cognição sensorial, estado mental e atividade motora induzida pelo estimulante e regulação do fluxo de epinefrina da medula adrenal. A inibição de liberação de norepinefrina parece ser igualmente afetada por todos os três subtipos de receptor α-2 ³.

Esses receptores parecem ter locais de ação pré-sinápticos, pós-sinápticos e extra-sinápticos. De fato, os receptores adrenérgicos α-2 foram achados nas plaquetas e em vários órgãos, incluindo fígado, pâncreas, rim e olho e no sistema nervoso central e periférico, em gânglios autônomos e locais pré-sinápticos e pós-sinápticos. Os locais pré-sinápticos de ação são clinicamente significativos porque modulam a liberação de norepinefrina e adenosina trifosfato através de mecanismo de feedback negativo.

As respostas fisiológicas reguladas por receptores α-2 variam dependendo da sua localização. A estimulação de receptores α-2 no cérebro e na medula espinal inibem a descarga neuronal, o que leva a hipotensão, bradicardia, sedação e analgesia. As respostas de outros órgãos contendo receptores α-2 incluem menos salivação, secreção e motilidade gástrica; liberação inibida de renina; índice maior de filtragem glomerular; maior secreção de sódio e água nos rins, pressão intraocular menor; e menor secreção de insulina do pâncreas. A estimulação de receptores α-2 diminui a entrada de cálcio nos terminais do nervo, o que pode contribuir para seu efeito inibidor na liberação do neurotransmissor ⁸.

Mecanismos de ação

O efeito hipnótico da dexmedetomidina é mediado pela hiperpolarização dos neurônios noradrenérgicos no loco cerúleo do tronco cerebral (um pequeno núcleo bilateral que contém muitos receptores adrenérgicos), que é o local principal em modular a vigília. Quando o receptor α-2 é ativado, inibe a adenilato ciclase. Esta última enzima catalisa a formação de AMP cíclico (cAMP), uma molécula de segundo mensageiro crucial que atua em muitos processos celulares catabólicos. Pela redução da quantidade de cAMP na célula, a dexmedetomidina favorece as estruturas anabólicas em detrimento das catabólicas. Ao mesmo tempo, há uma efluência de potássio através de canais de potássio ativados por cálcio e uma inibição da entrada de cálcio nos canais de cálcio nos terminais do nervo ⁹. A mudança na condutância de íons da membrana leva à hiperpolarização da membrana, que anula a descarga neuronal no loco cerúleo, assim como a atividade na estrutura noradrenérgica ascendente ¹⁰. O loco cerúleo também é o local de origem da estrutura adrenérgica meduloespinal descendente, que é conhecido como o mecanismo-chave na regulação da neurotransmissão nociceptiva. Os mecanismos semelhantes dos receptores α-2 e receptores opioides nesta área do cérebro contribuíram para a idéia de que também devem existir locais extraespinais de ação. Quando esses locais são estimulados, eles diminuem a descarga de neurônios nociceptivos estimulados por fibras periféricas A e C e também inibem a liberação de seus neurotransmissores. Acredita-se que os efeitos analgésicos estejam no chifre dorsal da medula espinal.

Quando uma dose hipnótica de dexmedetomidina foi administrada a animais de laboratório, a liberação de norepinefrina do loco cerúleo foi inibida. A ausência de controle de inibição sobre o núcleo pré-óptico ventrolateral (VLPO) resultou na liberação de ácido gama-aminobutírico (GABA) e galanina, que inibiu mais ainda o loco cerúleo e o núcleo tuberomamilar (NTM). Essa resposta inibitória também causa uma diminuição na liberação de histamina, que resulta em resposta hipnótica. Essa resposta é semelhante à achada no sono normal, já que a redução da liberação de norepinefrina pelo loco cerúleo ativa a liberação de GABA e galanina pelo VLPO. Esses neurotransmissores inibem mais ainda a liberação de norepinefrina pelo loco cerúleo e anula a secreção de histamina pelo NTM. A ocupação reduzida dos receptores de histamina nas células das áreas subcorticais induz um estado hipnótico ¹¹.

FARMACOLOGIA

A dexmedetomidina é quimicamente descrita como monocloridrato de (+)-4-(S)-[:1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol. Tem peso molecular de 236,7. Ph na faixa de 4.5-7. É solúvel em água, tem pKa de 7,1. Seu coeficiente de partição em octanol: água no pH 7,4 é 2,89 (Figura 1) ¹².

A dexmedetomidina é o dextro enantiômero farmacologicamente ativo de medetomidina, o derivado metilado de etomidina. É considerado principalmente um agonista do imidazolina, assim, tendo um efeito agonista nos receptores de imidazolina.

A dexmedetomidina está quimicamente relacionada à clonidina, mas é aproximadamente oito vezes mais específica para α-2: α-1 de 1620:1, comparado com 200:1 para clonidina, especialmente para o subtipo 2a, que torna a dexmedetomidina mais eficaz que a clonidina para sedação e analgesia ¹². Seus efeitos são revertidos, dependente da dose pela administração de antagonista α-2 seletivo, como atipamezole ³.

FARMACOCINÉTICA

A dexmedetomidina segue a cinética linear ou de ordem zero, o que significa que uma quantidade constante da droga é eliminada por hora em vez de uma fração constante, o que é característico da cinética de primeira ordem. Após administração intravenosa em voluntários adultos saudáveis, a dexmedetomidina tem um começo de ação após aproximadamente 15 minutos. Os picos de concentração são geralmente obtidos dentro de 1 hora após a perfusão intravenosa contínua. A dex medetomidina também é sistemicamente absorvida através das vias transdérmica, bucal ou intramuscular, com uma biodisponibilidade média das últimas duas vias de 82% e 104%, respectivamente ³. A ligação da proteína a albumina e glicoproteína α-1 é relatada como sendo aproximadamente 94% e permanece constante apesar das diversas concentrações da droga. A fração de ligação é significativamente reduzida em pacientes com disfunção hepática, comparada com pacientes saudáveis; então, pode ser exigida uma redução da dose em pacientes com disfunção hepática.

A dexmedetomidina tem uma fase de distribuição rápida. Sua fase estável de volume de distribuição é 118 L e sua meia-vida de distribuição (t ½ α) é de 6 min. em adultos nos li-mites de dose sugeridos pelo fabricante de 0.2-0.7 µg.kg^-1.h^-1, uma meia-vida de eliminação (t ½ β) entre duas e duas horas e meia ¹³ e liberação de 39 L.h^-1.

A liberação total de plasma da dexmedetomidina independe da idade; assim, índices semelhantes de infusão podem ser usados em crianças e adultos para provocar uma fase estável de concentração de plasma ¹⁴. Entretanto, em pacientes com idade > 65 anos, foi relatada uma incidência maior de hipotensão e bradicardia; por isso, uma redução de dose nessa população pode ser justificada ¹². Em crianças com menos de 2 anos de idade, o volume de distribuição na fase estável é elevado, indicando que são exigidas doses mais altas para obter a fase estável; mas t ½ β é prolongado, o que pode acarretar acúmulo de droga elevado com o tempo ¹⁴.

A dexmedetomidina é amplamente metabolizada no fígado através da conjugação de glicurônico e biotransformação pelo sistema de enzimas citocromo P450. Não existem metabólitos ativos ou tóxicos conhecidos. Entretanto, a liberação hepática pode ser diminuída em até 50% do normal com doença grave do fígado. Não foram vistas diferenças entre pacientes saudáveis e aqueles com deficiência renal. Os metabólitos são eliminados em até 95% na urina e 4% nas fezes. Considerando que a maioria dos metabólitos é excretada na urina, há um risco teórico do acúmulo poder acarretar administração prolongada ¹⁵.

FARMACODINÂMICA

Efeitos hemodinâmicos

Foi relatada uma breve resposta cardiovascular bifásica dependente da dose após administração inicial de dexmedetomidina. A dose em bólus de 1 µg.kg^-1 acarreta um aumento inicial na pressão sanguínea e uma queda de reflexo na frequência cardíaca. Essa resposta é vista com mais frequência em pacientes jovens e saudáveis. Supõe-se que a estimulação dos receptores α-2b no músculo vascular liso seja a causa do aumento da pressão sanguínea. O aumento da pressão sanguínea pode ser atenuado por uma infusão lenta e evitando a administração de bolo da droga ⁸.

Esta resposta inicial dura de cinco a dez minutos e é seguida por uma leve diminuição da pressão sanguínea devido à inibição do fluxo simpático central. Os receptores α-2 pré-sinápticos também são estimulados, e com isso, diminui a liberação de norepinefrina, causando uma queda na pressão sanguínea e frequência cardíaca. O efeito bradicárdico da dexmedetomidina dependente da dose é principalmente mediado pela diminuição no sinal simpático e em parte pelo reflexo barorreceptor e atividade vagal elevada ^10,16.

Então, os efeitos cardiovasculares da dexmedetomidina são previsíveis e podem ser derivados dos efeitos farmacológicos do adrenoceptor α-2. A carga lenta do bólus ou omissão da carga do bólus ¹⁷ para impedir a hipertensão inicial e bradicardia de reflexo bem como dosagem de droga, taxa de infusão de droga, repleção de volume adequado e escolha cuidadosa de paciente e monitoramente tornam a dexmedetomidina uma substância com efeitos colaterais previsíveis pertencendo a uma classe farmacológica com uma grande margem de segurança ¹⁰.

Efeitos no sistema nervoso central

Como outros α-2 adrenoceptores agonistas, a dexmedetomidina proporciona sedação, hipnose, ansiólise, amnésia e analgesia. Os efeitos sedativos/hipnóticos dependentes de dose da dexmedetomidina foram bem documentados em vários ensaios experimentais e clínicos. Com doses crescentes de dexmedetomidina, foram descritas profundas ações anestésicas, levando a sugestão de que a dexmedetomidina poderia ser usada como anestésico total intravenoso ^10,18,19.

Curiosamente, foi observada alguma semelhança com o sono natural na sedação induzida por dexmedetomidina. Isso está de acordo com outras descobertas em ratos, que sugerem que a dexmedetomidina converge em uma estrutura de sono natural ativando estruturas que promovem o sono por movimentos não rápidos dos olhos endógenos para exercer seu efeito sedativo ²⁰. Ele também preserva o padrão do fluxo de sangue cerebral relacionado ao sono natural.

Os efeitos amnésicos da dexmedetomidina são bem menores que das benzodiazepinas, o que fornece amnésia anterógrada profunda que pode contribuir para estados confusos na emergência. Em contrapartida, a amnésia é obtida com a dexmedetomidina apenas em níveis altos de plasma (> 1.9 ng.mL^-1), sem amnésia retrógrada ¹⁹.

As propriedades analgésicas da dexmedetomidina em se-res humanos têm mais polêmica. Sugere-se que a medula espinal é provavelmente o maior local de ação analgésica dos α-2 adrenoceptores agonistas. Eles parecem exercer efeitos analgésicos no nível da medula espinal e em locais supraespinhais. A dexmedetomidina também pode proporcionar antinocicepção através de mecanismos não espinhais - a administração intra-articular durante cirurgia do joelho melhora a analgesia pós-operatória, com menos sedação que a via intravenosa ²¹. Os mecanismos sugeridos são ativação dos receptores α-2a ²², inibição da condução dos sinais nervosos pelas fibras C e Aδ e liberação local de encefalina.

Efeitos respiratórios

Apesar das propriedades sedativas profundas, a dexmedetomidina está associada apenas a efeitos respiratórios limitados, mesmo quando dosada em níveis de plasma até 15 vezes àqueles normalmente obtidos durante a terapia, levando a grande margem de segurança ²³. A estimulação hipercápnica é preservada e a apneia limite, na verdade, diminui.

Em contraste com as infusões de opioides, as benzodiazepinas, ou propofol, a dexmedetomidina pode ser infundida com segurança através de extubação traqueal ³. Apesar da falta de depressão respiratória, apenas algum tempo depois a dexmedetomidina foi originalmente aprovada pelo FDA para uso em "paciente inicialmente entubados, ventilados mecanicamente", isto é, teve de ser iniciado em pacientes ventilados, mas podia continuar através e depois da extubação traqueal. Em outubro de 2008, a dexmedetomidina foi aprovada pela FDA para sedação procedimental em pacientes não intubados ³.

Efeitos metabólicos

A dexmedetomidina e outros agonistas α-2 anulam tremores, possivelmente por sua atividade nos receptores α-2b no centro termorregulador hipotalâmico do cérebro. Uma dose baixa de dexmedetomidina tem um efeito cumulativo com meperidina para baixar o limite dos tremores, quando usados juntos. Ela também pode ser benéfica para reduzir o desconforto do paciente nos tremores pós-operatórios e controlar tremores que podem atrasar a hipotermia terapêutica para AVC agudo ou dano do SNC ²⁴. Easley e col. ²⁵, em um estudo prospectivo pediátrico aberto, descobriram que um único bólus intravenoso de dexmedetomidina, 0.5 µg.kg^-1 em 3-5 min, era eficaz no tratamento de tremores pós-anestésicos ^9,25.

Efeitos proterores de órgãos

Isquemia miocárdio e cardioproteção

O período perioperatório se caracteriza por atividade simpática elevada, levando a taquicardia induzida por estresse e hipertensão. Pela atenuação das respostas hiperdinâmicas simpaticamente mediadas, os agonistas adrenoceptores α-2 melhoram o perfil hemodinâmico durante o período perioperatório. Estudos anteriores mostraram que a estabilização hemodinâmica pela aplicação de agonistas adrenoceptores α-2 no período perioperatório leva a redução dos episódios de isquemia miocárdica perioperatórios ²⁶.

Entretanto, considerações teóricas contra o uso dos agonistas adrenoceptores α-2 foram as propriedades vasoconstritoras e hipotensivas que são possivelmente pró-isquêmicas ¹⁰. As investigações em laboratório mostraram que grandes doses intravenosas de dexmedetomidina causaram vasoconstrição coronária regional moderada sem sinais metabólicos de isquemia miocárdica em porcos domésticos jovens, ao mesmo tempo em que a resposta vasoconstritora marcada na circulação sistêmica ²⁷. Atualmente, a redução na isquemia miocárdica e melhores resultados para pacientes sob risco de eventos cardíacos foi apenas documentado para clonidina como agonista adrenoceptor α-2 clinicamente disponível. Os únicos dados disponíveis para dexmedetomi-dina mostraram que a infusão perioperatória pareceu beneficiar o tratamento hemodinâmico de pacientes cirúrgicos submetidos à cirurgia vascular ²⁸. Os estudos futuros terão de se concentrar em se a dexmedetomidina oferece propriedades semelhantes para reduzir a incidência da isquemia miocárdica e mortalidade pós-operatória comparada com a clonidina.

Neuroproteção

A dexmedetomidina possui propriedades neuroprotetoras em vários modelos experimentais de isquemia cerebral e dano cerebral hipóxico isquêmico em cérebros em desenvolvimento, altamente susceptíveis a danos neuronais ²⁹. Além disso, foi demonstrada melhora significativa nos resultados neurológicos funcionais após o dano cerebral ²⁹. Os mecanismos exatos de neuroproteção não são claros, mas as estruturas catecolaminas têm um papel importante. Os adrenoceptores α-2 modelam a liberação do neurotransmissor no sistema nervoso simpático periférico e central, assim oferecem uma possível explicação para as propriedades neuroprotetoras da dexmedetomidina.

Renoproteção

Os efeitos da dexmedetomidina sobre a função renal são complexos. Os agonistas α-2 exercem um efeito diurético inibindo a ação antidiurética da vasopressina (HAD) no duto coletor, provavelmente através dos receptores α-2a, acarretando a expressão reduzida dos receptores aquaporina-2 e a reabsorção reduzida de sal e água ³⁰. Eles também melhoram a depuração osmolar através de estruturas independentes de HAD, possivelmente mediadas pelo receptor α-2b. Existem evidências experimentais de que a dexmedetomidina atenua a nefropatia por radiocontraste em ratos pela preservação do fluxo sanguíneo cortical ³¹. Este mecanismo se sustenta pela observação de que a dexmedetomidina diminui a liberação cortical renal de norepinefrina. Também existem evidências de que atenua o dano isquemia-reperfusão em ratos. Entretanto, ainda não estão disponíveis estudos prospectivos em seres humanos que estabeleçam o benefício.

TOXICOLOGIA E EFEITOS COLATERAIS

Os efeitos teratogênicos da dexmedetomidina não foram estudados da forma adequada até a presente data, mas a droga de fato atravessa a placenta e deve ser usada durante a gravidez somente se os benefícios justificarem o risco do feto. Não foi feito nenhum estudo em crianças ⁴. Conforme esperado a partir do perfil farmacológico, bradicardia e hipotensão são os efeitos colaterais mais comuns da dexmedetomidina ²⁸. Entretanto, com o uso de altas concentrações também existe possibilidade de hipertensão pulmonar e sistêmica e bradicardia direta ou reflexa ^19,32.

A incidência de bradicardia pós-operatória foi relatada na faixa de 40% em pacientes saudáveis. Esses efeitos temporários foram controlados com atropina, efedrina e infusão de volume. Deve-se tomar cuidado com as situações clínicas em que as ações simpatolíticas dos agonistas receptores α-2 se mostraram prejudiciais, como em pacientes com disfunção ventricular esquerda e quando administradas a pacientes que estão com volume esgotado, vasoconstrição ou têm bloqueio cardíaco grave ⁸. Recentemente, foi relatada bradicardia grave levando a parada cardíaca com o uso de dexmedetomidina ^33,34. Uma observação atenta desses relatos revela vários fatores de contribuição que podem ter interagido, finalmente acarretando a assistolia. Entretanto, mesmo se a dexmedetomidina conseguir provavelmente ser responsabilizada como único mecanismo causador dessas paradas cardíacas, esses relatos de caso são importantes. Eles destacam os efeitos potencialmente danosos que têm complicações significativas para o uso seguro dessas drogas nos doentes críticos, quando vários fatores com influências cronotrópicas negativas convergem em um cenário clínico e realçam a importância da seleção adequada de pacientes para uso seguro da dexmedetomidina.

Em resumo, os efeitos adversos da dexmedetomidina incluem hipertensão inicial, hipotensão, náuseas, bradicardia, fibrilação atrial e hipoxia ^19,35. A overdose pode causar bloqueio atrioventricular de primeiro ou segundo grau. A maior parte dos efeitos adversos associados ao uso de dexmedetomidina ocorre durante ou logo depois da dose de ataque.

APLICAÇÕES CLÍNICAS

Anestesia

A dexmedetomidina vem sendo usada como auxiliar da anestesia geral. Quando administrada como pré-medicação em uma taxa de dose de 0.33-0.67 µg.kg^-1, dados 15 minutos antes da cirurgia, parece ser eficaz, enquanto minimiza os efeitos colaterais cardiovasculares da hipotensão e bradicardia. Dentro dessa taxa de dosagem, reduz os requisitos tiopentais (em até 30%) para procedimentos curtos e reduz os requisitos de anestésicos voláteis (em até 25%). Vários estudos prospectivos pediátricos randomizados documentaram de forma bem sucedida o uso de dexmedetomidina para impedir a agitação pós-operatória após anestesia geral e dois estudos adultos mostraram sua eficácia em controlar a agitação na unidade de tratamento intensivo ^36,37.

Neurocirurgia

Alguns procedimentos neurocirúrgicos evoluíram para procedimentos minimamente invasivos, funcionais; incluindo endoscopias, craniotomias de pequeno tamanho, intervenções estereotáxicas e obtenção de imagens durante a cirurgia ^38,39. Muitos procedimentos neurocirúrgicos também exigem a par-ticipação ativa do paciente durante a cirurgia, incluindo avaliação de respostas depois da estimulação inicial profunda do cérebro para tratamento da Doença de Parkinson, implante de eletrodo, tratamento cirúrgico da epilepsia e cirurgia perto das áreas da fala de Broca e de Wernicke ⁴⁰. Geralmente o plano anestésico inclui um estágio profundo de anestesia durante a craniotomia altamente estimulante e depois acorda o paciente a fim de permitir testes neurocognitivos. Se for seguido o método tradicional de anestesia geral com intubação endotraqueal, o paciente precisará ser extubado para permitir as avaliações de fala e comunicação, o que é problemático para o anestesiologista. A extubação pode fazer com que os pacientes reproduzam manobra de Valsalva, a qual pode aumentar a pressão intracraniana. A dexmedetomidina representa uma ajuda valiosa nesta situação, pois pode possibilitar a sedação durante esta fase da craniotomia acordada ⁴¹: os pacientes podem ficar facilmente acordados com infusões de dexmedetomidina.

Cirurgia cardíaca

Vários estudos mostraram que a dexmedetomidina é um auxiliar útil à anestesia cardíaca ^17,42. Uma infusão de dexmedetomidina a 0.4 µg.kg^-1 por hora durante o procedimento, que é reduzida para 0.2 mg.kg^-1 por hora na UTI parece reduzir o tempo para extubação e diminui o tempo de permanência na UTI ¹⁷. Em 2003, uma metanálise de 23 ensaios abrangendo 3395 pacientes concluiu que o uso de agonistas adrenérgicos α-2 reduziu a mortalidade e infarto do miocárdio depois da cirurgia vascular e durante a cirurgia cardíaca, foi observada uma redução na isquemia que também pode ter efeitos no infarto do miocárdio e mortalidade ⁴³. A dexmedetomidina pode ser usada com êxito para tratar pacientes com hipertensão pulmonar submetidos à substituição da válvula mitral. Nesses casos, a dexmedetomidina reduziu as exigências de fentanil, atenuou o aumento no índice de resistência vascular sistêmica e índice de resistência vascular pulmonar no período pós-esternotomia e reduziu a pressão arterial média, pressão arterial pulmonar média e pressão de cunha capilar pulmonar em comparação com os valores no grupo de placebo ⁴⁴.

Cirurgia bariátrica

A incidência crescente de obesidade vem aumentando a necessidade de cirurgia bariátrica. A cirurgia de bypass gástrico laparoscópico Roux-en-Y, um tratamento cirúrgico eficaz da obesidade massiva, é um dos procedimentos cirúrgicos de crescimento mais rápido nos Estados Unidos ⁴⁵. As comorbidades respiratórias na obesidade mórbida podem afetar profundamente o manejo anestésico desses pacientes. O anestésico ideal produziria depressão respiratória mínima ao mesmo tempo em que oferece alívio adequado da dor. A dexmedetomidina vem sendo usada na anestesia geral para reduzir o uso de opioide e com isso reduzir a incidência de depressão respiratória. Em um centro cirúrgico, foram feitos mais de 2.000 procedimentos bariátricos usando uma infusão perioperatória de dexmedetomidina, que foi mostrada como cardioprotetora e neuroprotetora, ao mesmo tempo em que oferece um curso hemodinamicamente estável e reduz a necessidade de opioides e agentes voláteis ⁴⁶. Quando comparada com fentanil, a dexmedetomidina pareceu oferecer melhor analgesia pós-operatória e mudanças de pressão arterial atenuadas ⁴⁷. Em um relato de caso, o uso de dexmedetomidina em paciente pesando 433 kg com apneia obstrutiva do sono e hipertensão pulmonar grave, os autores optaram por evitar opioides até exigido no período pós-operatório ⁴⁸. A infusão de dexmedetomidina foi iniciada antes da cirurgia e continuou no primeiro dia do pós-operatório. Foi observada uma redução significativa nas exigências da dose de morfina no primeiro dia do pós-operatório quando comparado com o segundo. A dexmedetomidina pode atenuar significativamente a dor pós-operatória e reduzir as exigências de opioide ao mesmo tempo em que não parece causar depressão respiratória, mesmo em pacientes com obesidade mórbida ⁴⁸.

Intubação com fibra ótica no paciente acordado

Sabe-se que a intubação com fibra ótica em pacientes com passagem de ar difícil causa desconforto. Esse assunto é problemático, pois o anestesiologista deseja manter a passagem de ar patente com ventilações espontâneas para evitar as complicações da depressão respiratória e da aspiração pulmonar. Entretanto, o paciente deve estar suficientemente confortável durante o procedimento. Foram descritas muitas medicações para facilitar esse processo, incluindo benzodiazepinas, infusão anestésica local e agonistas opioides. A dexmedetomidina oferece uma solução ideal para este problema além de criar um campo seco para o anestesiologista, já que é um antissialogogo ¹⁶. Em uma investigação recente de sete pacientes submetidos à sedação intravenosa com dexmedetomidina e anestésico tópico orofaríngeo, nenhum paciente teve mudanças de saturação, todos os pacientes tiveram intubação com fibra ótica bem sucedida e nenhum paciente teve qualquer evidência de dióxido de carbono corrente final de depressão respiratória ⁴⁹.

Sedação/analgesia na unidade de tratamento intensivo (UTI)

A importância da orientação e excitabilidade do paciente é bem-estabelecida no tratamento na UTI ⁵⁰. A dexmedetomidina é adequada ao uso no ambiente de tratamento intensivo, permitindo que pacientes sedados sejam rapidamente despertados e orientados a pedido do profissional ⁵¹. Curiosamente, esse agente não exige descontinuação antes da retirada da ventilação mecânica ¹⁶. A sedação existente pode ser mantida com o uso da dexmedetomidina durante e depois da extubação. A dexmedetomidina tem a capacidade de potencializar opioides e outros sedativos, este atributo indica que essas drogas podem ser administradas em doses menores ^16,52. Até hoje, a dexmedetomidina é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para sedação em pacientes inicialmente entubados por um periodo de 24h ¹⁶. Esta limitação de tempo é provalvelmente devido à falta de dados referentes aos efeitos adversos para uso por mais de 24h.

Em vários estudos, a dexmedetomidina tem demonstrado vantagens em relação ao propofol para sedação em pacientes adultos pós-operatórios mecanicamente ventilados. Quando ambas as drogas foram tituladas em sedação igual, conforme avaliado pelo índice bispectral (aproximadamente 50) e escala de sedação Ramsay (5), a dexmedetomidina exigiu significativamente menos alfentanil (2.5 vs 0.8 mg.h^-1). O tempo de extubação após a descontinuação da infusão foi semelhante em ambos os grupos. Os pacientes que receberam dexmedetomidina pareceram se lembrar mais de sua permanência na UTI, mas todos a descreveram como agradável em geral ^53,54. Vários outros estudos confirmaram a exigência reduzida de opioides (mais de 50%) quando a dexmedetomidina é usada para sedação versus propofol ou benzodiazepinas. A maior parte dos estudos também descreve hemodinâmica mais estável durante a retirada da ventilação mecânica, quando a dexmedetomidina é usada para sedação. Essa descoberta é de benefício óbvio em pacientes com alto risco de isquemia miocárdica. Um importante estudo duplo-cego recente, o estudo MENDS (Maximização de Eficácia da Sedação Desejada e Redução da Disfunção Neurológica) de Pandharipande e col. ³⁷, comparou o uso de dexmedetomidina versus lorazepam em 106 pacientes adultos na UTI médica e cirúrgica, mecanicamente ventilados ³⁷. Esse estudo demonstrou que o uso da infusão de dexmedetomidina resultou em mais dias vivo sem delírio ou coma e mais tempo no nível de sedação desejado que com lorazepam. Também é demonstrado que os pacientes tratados com dexmedetomidina tiveram tendência a menor incidência de mortalidade pós-operatória, 17% versus 27% (p = 0,18) e mortalidade em um ano, 363 versus 188 dias (p = 0,48).

Na população pediátrica, um estudo prospectivo e vários estudos retrospectivos avaliaram sua utilidade na unidade de tratamento intensivo ⁵⁵. Tobias e col. ⁵⁶, em um ensaio prospectivo, randomizado, descobriu que a dexmedetomidina a uma dose de 0.5 µg.kg^-1.h^-1 ofereceu sedação mais eficaz que midazolam a 0.22 mg.kg^-1.h^{-1 56}. Isso foi demonstrado pela necessidade de menos doses de bolo de morfina, uma redução nas exigências de 24h de morfina complementar, assim como a redução no número total de pontos de avaliação com a escala de sedação Ramsay de 1 (sedação inadequada) e o número de pacientes que tiveram escala Ramsay de 1. Chrysostomou e col. ⁵⁷, em um estudo retrospectivo de 38 crianças respirando espontaneamente e ventiladas mecanicamente submetidas a cirurgia cardiotorácica, descobriu que a dexmedetomidina oferecia uma sedação adequada 93% do tempo e analgesia adequada 83% do tempo. Os efeitos colaterais incluíram hipotensão e (15%) e bradicardia transitória em um paciente ⁵⁷. Walker e col. ⁵⁸, usaram a dexmedetomidina em 65 pacientes com queimaduras que não foram sedados adequadamento com opioides ou benzodiazepinas ⁵⁸. A dexmedetomidina foi usada como auxiliar, e não como agente de substituição. A duração média da infusão foi 11 dias (2-50), com uma dose média de 0.5 µg.kg^-1.h^-1 (0.1-2 µg.kg^-1.h^-1). Foi relatado que todos os pacientes foram sedados com êxito após a dexmedetomidina ser iniciada.

OUTROS USOS CLÍNICOS

Sedação pediátrica

Atualmente estão disponíveis alguns relatos da dexmedetomidina para sedação cirúrgica invasiva e não invasiva em bebês e crianças. Ela foi usada com êxito em procedimentos radiológicos diagnósticos como a RMN e varreduras por TC e em procedimentos invasivos, como a colocação de linhas venosas centrais em bebês, broncoscopia e laringoscopia, cateterização cardíaca e outros ^59,60. A dexmedetomidina também foi usada para oferecer sedação na unidade de cuidados pós-anestésicos depois da anestesia com sevoflurano para reduzir a incidência de agitação na população pediátrica e permitir a intubação no paciente pediátrico sedado. As craniotomias com o paciente acordado foram feitas em pacientes pediátricos usando a dexmedetomidina ⁶¹.

Um futuro interessante para a dexmedetomidina é sua administração bucal ou nasal para sedação pediátrica, pois a absorção bucal da dexmedetomidina é 82% quando comparada com a administração intravenosa ⁶². Além disso, mostrou-se que a administração nasal de dexmedetomidina é uma via tolerada e eficaz de sedação em adultos ⁶³, e também mostrouse que é comparável com midazolam para reduzir a agitação pré operatória ⁶⁴.

Tratamento da abstinência de substância

Faltam estudos prospectivos referentes ao uso da dexmedetomidina no tratamento dos sintomas da abstinência de opioides ou benzodiazepinas. No entanto, alguns relatos de caso retrospectivos e séries apoiam seu possível uso ^65,66, atenuando os efeitos hemodinâmicos durante a abstinência de drogas ilícitas e sedação por longos períodos na UTI. As duas maiores séries são de Tobias ⁶⁵ (7 pacientes) e Baddigam e col. ⁶⁶ (3 pacientes). A dose da infusão estava na faixa de 0.25-0.7 µg.kg^-1.h^-1 e a duração do tratamento foi < 3 dias.

Uso perioperatório e off-label

Algumas aplicações inovadoras usando as vantagens da dexmedetomidina incluem administração como anestésico intravenoso total (complementado em parte com anestesia local) em pacientes com possíveis problemas de manejo das vias aéreas ⁶⁷. A dexmedetomidina foi administrada até a anestesia geral ser obtida em doses até 10 mg.kg^-1 por hora sem comprometimento hemodinâmico. Não foi observada nenhuma eliminação de impulso respiratório, mas um dos três pacientes precisou de uma elevação do queixo e a apneia obstrutiva pode ser um problema em pacientes profundamente sedados pré-dispostos. Entretanto, é provável que o uso de dexmedetomidina como agente único para induzir um estado anestésico será reservado para situações clínicas especiais, e seu uso como auxiliar a anestesia no período perioperatório provavelmente será mais comum.

A anestesia regional, com a dexmedetomidina usada para sedação moderada e efeito analgésico avançado oferecendo estabilidade hemodinâmica e respiratória, permitiu a pronta interação e estimulação para facilitar a avaliação neurológica dos pacientes submetidos a craniotomia ⁶⁸ e endarterectomia carotidea com o paciente acordado ⁶⁹. Entretanto, os efeitos da dexmedetomidina sobre o fluxo sanguíneo cerebral vascular nesta população de pacientes precisam ser estudados mais a fundo. Em um recente estudo retrospectivo, preliminar de série de casos pediátricos, Chrysostomou e col. ⁷⁰, descobriram que a dexmedetomidina era eficaz no controle das taquiarritmias supraventricular e juncional ⁷⁰.

CONCLUSÕES

A dexmedetomidina é um agonista potente e altamente seletivo do adrenoceptor α-2 com propriedades sedativas, analgésicas, ansiolíticas, simpaticolíticas e limitadoras de opoioide. Ela oferece um tipo único de sedação, "sedação consciente", na qual os pacientes parecem estar inertes, mas ficam facilmente estimulados, prontos a ajudar e comunicativos quando estimulados. Tem um começo rápido e duração de ação relativamente curta, características que tornam a dexmedetomidina adequada à unidade de cuidados intensivos, para pacientes cardíacos e não cardíacos pós-operatórios e procedimentos invasivos e não invasivos porque pode ser titulada com facilidade. Foi mostrado em alguns estudos que a sedação de curta duração é segura, apesar da hipotensão e bradicardia serem os efeitos colaterais mais significativos. Além disso, ela parece ter depressão respiratória mínima e, assim, pode ser usada de forma segura em pacientes com ventilação mecânica e respirando espontaneamente. Essas propriedades tornam a dexmedetomidina um agente útil na era atual de extubação precoce e acompanhamento rápido de pacientes cardíacos pós-operatórios. No geral, a dexmedetomidina tem um conjunto único de propriedades que fazem dela um agente atraente tanto para anestesiologistas quando para médicos de cuidados intensivos. É um excelente agente sedativo e analgésico com propriedades limitadoras de opioide e depressão respiratória mínima; não aumenta a motilidade do intestino; evita náuseas, vômitos e tremores pós-operatórios e, ao mesmo tempo, oferece possíveis benefícios em relação a neuroproteção, cardioproteção e renoproteção.

Submetido em 28 de março de 2011.

Aprovado para publicação em 19 de maio de 2011.

Recebido do Hospital Pedro Hispano - Unidade Local de Saúde de Matosinhos, Portugal.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Fev 2012
• Data do Fascículo
  Fev 2012

Histórico

• Recebido
  28 Mar 2011
• Aceito
  19 Maio 2011