Efeito do pré-tratamento com gabapentina sobre a mioclonia após etomidato: um estudo randômico, duplo-cego e controlado por placebo

Mensure Yılmaz Çakirgöz İsmail Demirel Esra Duran Ayşe Belin Özer Volkan Hancı Ülkü Aygen Türkmen Ahmet Aydın Ayşın Ersoy Aslıhan Büyükyıldırım Sobre os autores

Abstract

Aim:

To evaluate the effects of three different doses of gabapentin pretreatment on the incidence and severity of myoclonic movements linked to etomidate injection.

Method:

One hundered patients, between 18 and 60 years of age and risk category American Society of Anesthesiologists I-II, with planned elective surgery under general anesthetic were included in the study. The patients were randomly divided into four groups and 2 h before the operation were given oral capsules of placebo (Group P, n = 25), 400 mg gabapentin (Group G400, n = 25), 800 mg gabapentin (Group G800, n = 25) or 1200 mg gabapentin (Group G1200, n = 25). Side effects before the operation were recorded. After preoxygenation for anesthesia induction 0.3 mg kg−1 etomidate was administered for 10 s. A single anesthetist with no knowledge of the study medication evaluated sedation and myoclonic movements on a scale between 0 and 3. Two minutes after induction, 2 µg kg−1 fentanyl and 0.8 mg kg−1 rocuronium were administered for tracheal intubation.

Results:

Demographic data were similar. Incidence and severity of myoclonus in Group G1200 and Group G800 were significantly lower than in Group P; sedation incidence and level were appreciably higher compared to Group P and Group G400. While there was no difference in the incidence of myoclonus between Group P and Group G400, the severity of myoclonus in Group G400 was lower than in the placebo group. In the two-hour period before induction other than sedation none of the side effects related to gabapentin were observed in any patient.

Conclusion:

Pretreatment with 800 mg and 1200 mg gabapentin 2 h before the operation increased the level of sedation and reduced the incidence and severity of myoclonic movements due to etomidate.

KEYWORDS
Etomidate; Injection pain; Myoclonus; Gabapentin

Resumo

Objetivo:

Avaliar os efeitos de três doses diferentes de gabapentina como pré-tratamento sobre a incidência e a gravidade dos movimentos mioclônicos associados à injeção de etomidato.

Método:

Cem pacientes, entre 18-60 anos, estado físico ASA I-II, programados para cirurgia eletiva sob anestesia geral, foram incluídos no estudo. Os pacientes foram randomicamente divididos em quatro grupos e duas horas antes da operação receberam cápsulas orais de placebo (Grupo P, n = 25), 400 mg de gabapentina (Grupo G400, n = 25), 800 mg de gabapentina (Grupo G800, n = 25) e 1.200 mg de gabapentina (Grupo G1.200, n = 25). Os efeitos colaterais antes da cirurgia foram registados. Após pré-oxigenação para a indução da anestesia, etomidate (0,3 mg.kg−1) foi administrado por 10 segundos. Um único anestesista, cego para a medicação do estudo, avaliou a sedação e os movimentos mioclônicos com uma escala de 0 a 3. Dois minutos após a indução, fentanil (2 µgr.kg−1) e rocurônio (0,8 mg.kg−1) foram administrados para a intubação traqueal.

Resultados:

Os dados demográficos foram semelhantes. A incidência e a gravidade da mioclonia nos grupos G1.200 e G800 foram significativamente menores do que no Grupo P; a incidência e o nível de sedação foram consideravelmente maiores comparados com o Grupo P e o Grupo G400. Enquanto não houve diferença na incidência de mioclonia entre os grupos P e G400, a gravidade da mioclonia no Grupo G400 foi menor do que no grupo placebo. No período de duas horas antes da indução, nenhum dos efeitos colaterais relacionados à gabapentina, exceto sedação, foi observado em qualquer paciente.

Conclusão:

O pré-tratamento com 800 mg e 1.200 mg de gabapentina duas horas antes da operação aumentou o nível de sedação e reduziu a incidência e a gravidade dos movimentos mioclônicos associados ao etomidato.

PALAVRAS-CHAVE
Etomidato; Dor à injeção; Mioclonia; Gabapentina

Introdução

Etomidato, um derivado de imidazole, é um agente hipnótico popular escolhido para pacientes com instabilidade cardiovascular devido a efeitos colaterais cardiovasculares mínimos e ao perfil hemodinâmico extremamente estável. Mioclonia e dor causada pela injeção são dois efeitos colaterais desagradáveis da indução da anestesia com etomidato. Acredita-se que muitos efeitos colaterais de etomidato estejam ligados ao solvente propilenoglicol; portanto, uma formulação lipídica foi desenvolvida. Enquanto essa nova formulação preveniu a dor à injeção, irritação venosa e hemólise, a incidência de mioclonia não foi afetada pelo solvente.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9.

A ocorrência de mioclonia durante a indução da anestesia com etomidato tem importância clínica em determinados grupos de pacientes. A mioclonia pode aumentar o risco de regurgitação e aspiração em pacientes com estômago cheio; pode causar prolapso vítreo em pacientes com lesão aberta do globo ocular, pois aumenta a pressão intraocular e pode causar problemas em pacientes com reservas cardiovasculares limitadas decorrentes do maior consumo de oxigênio pelo miocárdio durante a mioclonia.22 Guler A, Satilmis T, Akinci SB, et al. Magnesium sulfate pretreatment reduces myoclonus after etomidate. Anesth Analg. 2005;101:705-9. Além disso, observou-se que a mioclonia é responsável por ataques hipoxêmicos durante a respiração espontânea quando etomidato é administrado para sedação.22 Guler A, Satilmis T, Akinci SB, et al. Magnesium sulfate pretreatment reduces myoclonus after etomidate. Anesth Analg. 2005;101:705-9.,33 Aissaoui Y, Belyamani L, El Wali A, et al. Prevention of myoclonus after etomidate using a priming dose. Ann Fr Anesth Reanim. 2006;25:1041-5. Apesar da variedade de medicamentos que reduzam a incidência e gravidade dos movimentos mioclônicos após a administração de etomidato, o mecanismo não está claro. Doenicke et al. relataram que a mioclonia após tratamento com etomidato era um fenômeno de desinibição subcortical, semelhante ao fenômeno das pernas inquietas durante o sono humano normal, e não era gerado por um foco epiléptico.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9.,44 Yang J, Uchida I. Mechanisms of etomidate potentiation of GABAA receptor-gated currents in cultured postnatal hippocampal neurons. Neuroscience. 1996;73:69.

A gabapentina, produzida em 1993 como um tratamento para epilepsia parcial crônica, é uma nova geração de antiepilépticos com propriedades antinociceptivas, analgésicas e anti-hiperalgésicas. O uso mais comum de gabapentina, exceto epilepsia, é para a dor neuropática.55 Tiippana EM, Hamunen K, Kontinen VK, et al. Do surgical patients benefit from perioperative gabapentin/pregabalin? A systematic review of efficacy and safety. Anesth Analg. 2007;104:1545-56. Gabapentina e seus análogos também foram eficazes no tratamento de distúrbios do movimento, como movimentos periódicos das pernas durante o sono, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial e nistagmo adquirido.66 Rye DB, Trotti LM. Restless legs syndrome and periodic leg movements of sleep. Neurol Clin. 2012;30:1137-66. Recentemente, muitos estudos clínicos que avaliaram o papel em potencial de gabapentina no pré-operatório para uma variedade de objetivos foram publicados.55 Tiippana EM, Hamunen K, Kontinen VK, et al. Do surgical patients benefit from perioperative gabapentin/pregabalin? A systematic review of efficacy and safety. Anesth Analg. 2007;104:1545-56. No entanto, embora a mioclonia relacionada ao etomidato tenha fisiopatologia e resultados no EEG semelhantes aos da síndrome das pernas inquietas que foi tratada com sucesso pela gabapentina, estudos sobre o efeito de gabapentina na mioclonia associada ao etomidato não foram encontrados. A hipótese deste estudo é que o pré-tratamento com três doses diferentes de gabapentina por via oral reduzirá a incidência e gravidade dos movimentos mioclônicos associados ao etomidato de forma dependente da dose.

Para testar essa hipótese, o objetivo foi concluir um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para pesquisar os efeitos do pré-tratamento com três doses diferentes de gabapentina por via oral sobre a incidência e a gravidade dos movimentos mioclônicos associados ao etomidato.

Método

Este estudo foi conduzido após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Farmacêutica da Faculdade de Medicina da Universidade Firat (Coordenador: Prof. Mehmet Tokdemir, datado de 12-07-2012, decisão n° 07) entre julho de 2012 e dezembro de 2012, nas salas de cirurgia do Hospital de Ensino e Pesquisa Okmeydani da Faculdade de Medicina da Universidade Firat e após os pacientes assinarem os termos de consentimento informado. Cem pacientes, estado físico ASA I-II, de acordo com a classificação da Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA), entre 18-60 anos, programados para intervenção cirúrgica eletiva sob anestesia geral, foram incluídos.

Foram excluídos os pacientes com vias aéreas consideradas difíceis, doença cardíaca, diabetes melittus, história de doença neuromuscular, doença renal, insuficiência hepática, DPOC e asma, hérnia de hiato e refluxo gastroesofágico sintomático, disfunção gastrointestinal que afetasse a absorção de tratamentos orais, história de reação alérgica aos medicamentos do estudo, gravidez, período de amamentação, dependência de drogas ou álcool e com história de uso crônico de opiáceos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivante benzodiazepínico, clonidina, betabloqueador, esteroides tópicos e/ou sistêmicos.

Nenhum paciente recebeu medicação pré-anestésica. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente, por meio de uma tabela de números randômicos gerados por computador e designados para um dos quatro grupos de tratamento: Grupo P recebeu placebo por via oral (VO); Grupo G400 recebeu gabapentina 400 mg VO; Grupo G800 recebeu gabapentina 800 mg VO; Grupo G1.200, recebeu gabapentina 1.200 mg VO. As cápsulas com o medicamento do estudo foram colocadas em envelopes numerados com duas cápsulas de placebo (Grupo P), uma cápsula de 400 mg de gabapentina e uma cápsula de placebo (Grupo G400), duas cápsulas de 400 mg de gabapentina (Grupo G800) ou duas cápsulas 600 mg de gabapentina (Grupo G1.200). Duas horas antes da operação, os medicamentos em estudo foram administrados com uma pequena quantidade de água por um anestesiologista não incluído no estudo. Os medicamentos do estudo foram preparados pela farmácia para manter as condições de duplo-cego e um código numérico apropriado foi atribuído. Os pacientes e o anestesiologista responsável pelo manejo e pela coleta de dados dos pacientes eram cegados para a alocação dos grupos. Antes de serem encaminhados à sala de cirurgia, os efeitos colaterais em desenvolvimento nos pacientes, tais como náusea, vômito, tontura, dor de cabeça, confusão, fraqueza, fadiga, nistagmo, erupção cutânea, sonolência, edema periférico, distúrbios da visão etc., foram avaliados e registrados por um anestesiologista cegado para os conteúdos dos medicamentos do estudo e não incluído no estudo.

Após a transferência dos pacientes para a mesa de operação, a pré-oxigenação foi iniciada com a administração de 6 L min-1 de oxigênio via máscara e pressão arterial não invasiva, eletrocardiograma, oxímetro de pulso e monitoração foram aplicados. O acesso venoso foi estabelecido no dorso da mão esquerda com uma cânula de infusão 20G e solução de NaCl a 0,9% foi iniciada. Após a pré-oxigenação, 0,3 mg kg-1 de etomidato foi administrado por 10 segundos (s) para a indução anestésica. Após a perda do reflexo ciliar na indução, o paciente recebeu 100% O2 manualmente com máscara fácil até que a fração de CO2 expirado (ETCO2) atingiu 35-40 mmHg. Dois minutos após a indução, fentanil (2 µg kg−1) e rocurônio (0,8 mg kg−1) foram administrados para a intubação traqueal. Após a intubação, a anestesia foi mantida com 30% de oxigênio, 70% de óxido nitroso e 2% de sevoflurano.

Sedação e movimentos mioclônicos foram avaliados e registrados com uma escala de 0-3 por um anestesiologista cegado para a medicação em estudo. A avaliação da sedação foi concluída antes de a indução com etomidato ser iniciada; o nível de sedação foi avaliado como 0 = nenhum/acordado (alerta), 1 = leve (sonolento, mas responde quando chamado pelo nome em tom de voz normal), 2 = moderado (responde ao comando de voz em tom alto e/ou a repetidos comando) e 3 = profundo (responde à picada leve ou sacudidela).22 Guler A, Satilmis T, Akinci SB, et al. Magnesium sulfate pretreatment reduces myoclonus after etomidate. Anesth Analg. 2005;101:705-9. Os movimentos mioclônicos foram avaliados no segundo minuto após a indução; a gravidade da mioclonia foi avaliada como a seguir: 0 = sem mioclonia, 1 = mioclonia leve (leve contração da face e/ou das extremidades distais superiores e/ou inferiores), 2 = mioclonia moderada (movimentos nítidos da face e/ou extremidades) e 3 = mioclonia grave (movimentos das extremidades e tronco).77 Huter L, Schreiber T, Gugel M, et al. Low-dose intravenous midazolam reduces etomidate-induced myoclonus: a prospective, randomized study in patients undergoing elective cardioversion. Anesth Analg. 2007;105:1298-302.

Frequência cardíaca (FC), pressão arterial média (PAM) e saturação periférica de oxigênio foram registradas antes da indução (valores basais), imediatamente antes da intubação e no 1°, 3° e 5° minutos após a intubação traqueal. No fim do período de estudo, o manejo da anestesia foi transferido para a equipe de anestesia responsável pelo centro cirúrgico e ciente dos medicamentos administrados aos pacientes.

Análise estatística

O programa SPSS 16.0 foi usado. Os dados contínuos foram avaliados por meio de estatística descritiva (média, mediana, desvio padrão, min-max). Para avaliação dos dados normalmente distribuídos entre os grupos (idade, IMC, FC, PAM), o teste de variância simples (Anova) e o teste HSD de Tukey (para análise post hoc) foram usados. Para os dados categóricos usamos o teste do qui-quadrado de Pearson e o teste exato de Fisher (no qual pelo menos um valor esperado de uma célula é inferior a 5). Os testes de Mann Whitney e de Kruskal Wallis foram usados para comparação de dados não distribuídos normalmente. A significância foi aceita como p < 0,05. No grupo placebo, a incidência de mioclonia foi cerca de 70%, assumindo α = 0,05 e 1 − β = 0,80 e com uma redução média prevista de 40% da incidência de mioclonia.88 Hueter L, Schwarzkopf K, Simon M, et al. Pretreatment with sufentanil reduces myoclonus after etomidate. Acta Anaesthesiol Scand. 2003;47:482-4. Para o estudo, pelo menos 22 pacientes eram necessários em cada grupo. A partir desses dados, 25 pacientes foram incluídos em cada grupo do estudo.

Resultados

Em relação aos dados demográficos, não houve diferença estatística significativa entre os grupos (p > 0,05) (tabela 1). No período de duas horas antes da indução, além de sedação, nenhum dos efeitos colaterais relacionados à gabapentina foi observado em qualquer paciente.

Tabela 1
Características demográficas dos pacientes

Houve uma diferença significativa na incidência, gravidade e nos valores das medianas de mioclonia associadas ao etomidato entre os grupos (p = 0,002 qui-quadrado, p = 0,006 teste exato de Fisher, p = 0,002 Kruskal Wallis, respectivamente). Os níveis de gravidade da mioclonia nos grupos G1.200 e G800 foram significativamente menores do que no Grupo P (p = 0,006, p = 0,003 teste exato de Fisher). A incidência de mioclonia nos grupos G1.200 e G800 foi significativamente menor do que no Grupo P (p = 0,001, p = 0,002 qui-quadrado), e no Grupo G800 a incidência foi significativamente menor do que no Grupo G400 (p = 0,045 qui-quadrado). Em comparação com o grupo placebo, houve 2,71 vezes menos mioclonia no Grupo G800 e 2,38 vezes menos mioclonia no Grupo G1.200 (tabela 2).

Tabela 2
Número de pacientes (%) e gravidade da mioclonia após a injeção de etomidato

As frequências, intensidades e medianas dos valores de sedação entre os grupos foram significativamente diferentes (p < 0,01). A frequência e a intensidade da sedação no período perioperatório dos grupos G1.200 e G800 foram significativamente maiores do que nos grupos P e G400 (p = 0,001, p = 0,001, p = 0,04, p = 0,021, respectivamente) (tabela 3). Em comparação com o grupo placebo, os grupos G800 e G1.200 apresentaram 4,76 e 5,26 vezes mais sedação, respectivamente (tabela 2).

Tabela 3
Comparação da frequência e intensidade de sedação entre os quatro grupos

A pressão arterial média e a frequência cardíaca foram semelhantes entre os grupos em todos os tempos de mensuração. Bradicardia ou hipotensão arterial não foram observadas. A saturação periférica de oxigênio nos quatro grupos durante o período de estudo ficou ≥97% e não foi observada diferença significativa entre os grupos.

Discussão

Neste estudo, enquanto 800 mg e 1.200 mg de gabapentina duas horas antes da operação reduziram a frequência e gravidade dos movimentos mioclônicos associados à indução anestésica com etomidato, também observamos que aumentaram o nível de sedação no pré-operatório.

A prevenção de mioclonia relacionada ao etomidato é clinicamente importante. Etomidato é frequentemente usado por permitir a recuperação precoce e hemodinâmica estável em intervenções que requerem anestesia de curto prazo, como a cardioversão eletiva.77 Huter L, Schreiber T, Gugel M, et al. Low-dose intravenous midazolam reduces etomidate-induced myoclonus: a prospective, randomized study in patients undergoing elective cardioversion. Anesth Analg. 2007;105:1298-302. Na ausência de agentes bloqueadores neuromusculares quando usado para a indução, mioclonia é observada em 50-80% dos pacientes sem medicação prévia, enquanto a incidência relatada é de 20-45% quando usado para sedação de pacientes.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9.,99 Hullander RM, Leivers D, Wingler K. A comparison of propofol and etomidate for cardioversion. Anesth Analg. 1993;77:690-4. Os casos relatados são em sua maioria eventos mioclônicos leves de curta duração ou tremores. No entanto, alguns pacientes apresentam eventos mioclônicos caracterizados como graves, descritos como rigidez generalizada e rigidez com duração de vários minutos. Além disso, durante a mioclonia os eletrodos do ECG são deslocados e quedas da saturação de oxigênio são frequentemente registradas na oximetria de pulso. Nessa situação, deve-se notar que os eventos mioclônicos podem ser grandes o suficiente para atrasar a avaliação do monitoramento e o sucesso da intervenção nos pacientes.33 Aissaoui Y, Belyamani L, El Wali A, et al. Prevention of myoclonus after etomidate using a priming dose. Ann Fr Anesth Reanim. 2006;25:1041-5. Contudo, especialmente em intervenções de curta duração, a medicação prescrita para prevenir a mioclonia associada ao etomidato não deve atrapalhar a hemodinâmica positiva e as propriedades de recuperação precoce do etomidato.22 Guler A, Satilmis T, Akinci SB, et al. Magnesium sulfate pretreatment reduces myoclonus after etomidate. Anesth Analg. 2005;101:705-9. Em nosso estudo, com as doses usadas de gabapentina nenhum efeito na respiração ou na consciência após a intervenção era esperado; portanto, neste estudo não mantivemos registro do período pós-operatório.

Em nosso estudo, semelhantemente a estudos anteriores, atividade mioclônica foi observada em 76% dos pacientes do grupo placebo. Sabe-se que em mais da metade dos casos a mioclonia devida ao etomidato inicia após o primeiro minuto,11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9. então o período de observação neste estudo foi fixada em dois minutos. Para denotar a diferença entre os movimentos de retração de mão-braço devido à dor durante a injeção de etomidato e à mioclonia, os movimentos durante a administração intravenosa de etomidato foram considerados como dor causada pela injeção, enquanto os movimentos no segundo minuto após o término total da injeção foram considerados como mioclonia. Estudos anteriores relataram que a injeção lenta, com um efeito semelhante à dose preparatória de etomidato, reduziu a incidência de mioclonia.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9. Neste estudo, etomidato foi injetado por 10 s. Acreditamos que isso nos permitiu captar a taxa real de mioclonia.

O mecanismo neurológico da atividade mioclônica após etomidato não está claro e uma das possibilidades é que pode ser uma forma de atividade convulsiva. Outra teoria é que a sua causa inicial pode ser devida a diferenças no fluxo sanguíneo cerebral local ou nas afinidades assincrônicas no CNS do receptor de etomidato, juntamente com uma possível desinibição subcortical desenvolvida devido à supressão rápida da inibição cortical associada às doses anteriores e mais baixas que deprimem os circuitos excitatórios de vias inibitórias.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9.,1010 Reddy RV, Moorthy SS, Dierdof SF, et al. Excitatory effects and electroencephalogrphic correlation of etomidate, thiopental, methohexital and propofol. Anesth Analg. 1993;77:1008-11. A ruptura de neurônios GABA faz as vias relacionadas ao controle do músculo esquelético mais sensíveis às transmissões nervosas espontâneas, o que causa movimentos musculares mioclônicos.77 Huter L, Schreiber T, Gugel M, et al. Low-dose intravenous midazolam reduces etomidate-induced myoclonus: a prospective, randomized study in patients undergoing elective cardioversion. Anesth Analg. 2007;105:1298-302. Choi et al.1111 Choi JM, Choi IC, Jeong YB, et al. Pretreatment of rocuronium reduced the frequency and severity of etomidate induced myoclonus. J Clin Anesth. 2008;20:601-4. mostraram que a medicação pré-anestésica com rocurônio bloqueou a transmissão da junção neuromuscular e definitivamente reduziu a mioclonia devida ao etomidato.

Estruturalmente como anticonvulsivante análogo do GABA, após seu uso para síndromes de dor neuropática, gabapentina começou a ser usada com sucesso para tratar a síndrome das pernas inquietas (SPI) na década de 1990.1212 Happe S, Klösch G, Saletu B, et al. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurology. 2001;57:1717-9. A evidência experimental de estudos até o momento indica um papel de desinibição na patogênese da SPI em níveis supraespinhais.66 Rye DB, Trotti LM. Restless legs syndrome and periodic leg movements of sleep. Neurol Clin. 2012;30:1137-66. Em um estudo de eletroencefalograma (EEG) conduzido por Doenicke et al.,11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9. atividade epiléptica não foi encontrada no EEG, pois a mioclonia associada ao etomidato, semelhante à SPI, está associada à desinibição subcortical e os autores relataram que a administração de etomidato em doses baixas reduziu a mioclonia, o que apoia a teoria de desinibição subcortical. Além disso, após a pré-medicação com benzodiazepinas e opiáceos, com efeitos limitantes conhecidos sobre as estruturas subcorticais, a redução da mioclonia associada ao etomidato corrobora a teoria de desinibição das estruturas subcorticais.11 Doenicke AW, Roizen MF, Kugler J, et al. Reducing myoclonus after etomidate. Anesthesiology. 1999;90:113-9.,44 Yang J, Uchida I. Mechanisms of etomidate potentiation of GABAA receptor-gated currents in cultured postnatal hippocampal neurons. Neuroscience. 1996;73:69. Embora o mecanismo eficaz de gabapentina não seja totalmente conhecido, sabe-se que aumenta a libertação não sináptica de GABA e a síntese de estruturas gliais em todo o cérebro de uma forma dose-dependente. A ligação com alta afinidade para as subunidades α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem, a redução da liberação de neurotransmissores de monoamina, a inibição dos canais de sódio dependentes de voltagem e o aumento da concentração de serotonina estão entre os outros efeitos comprovados da gabapentina.1313 Rose MS, Kam PC. Gabapentin: pharmacology and its use in pain management. Anaesthesia. 2002;57:451-62. Neste estudo, enquanto a incidência de mioclonia no grupo P foi de 76%, essa incidência caiu para 28% e 32% nos grupos G800 e G1.200, respectivamente. Nos grupos, a incidência total de mioclonia moderada e grave foi de 48% no Grupo P, 24% no Grupo G400 e 20% nos grupos G800 e G1.200. Após a pré-medicação com gabapentina, a redução da gravidade e da frequência de mioclonia devido ao etomidato apoia claramente a redução da desinibição subcortical, pois a gabapentina, similar aos opiáceos e benzodiazepínicos, aumenta a inibição de GABA em todo o cérebro, incluindo as estruturas subcorticais.

Gabapentina é um medicamento com baixa incidência de efeitos colaterais e pouca interação com outros medicamentos que sejam bem tolerados. A mioclonia não epiléptica focal e multifocal está entre os efeitos colaterais do tratamento em longo prazo com gabapentina e pregabalina, tais como epilepsia, dor neuropática e síndrome das pernas inquietas, embora a incidência seja menor do que a de outros anticonvulsivantes.1313 Rose MS, Kam PC. Gabapentin: pharmacology and its use in pain management. Anaesthesia. 2002;57:451-62. Recentemente, estudos de caso ou de pequenas séries de pacientes relataram mioclonia relacionada ao uso de gabapentina (GBP). Em estudos de caso disponíveis, há relatos frequentes de quadro clínico de mioclonia alguns dias após o aumento da dose de gabapentina a partir de dose estável em casos com história neurológica grave e/ou doença sistêmica e administração de politerapia, os quais se resolvem rapidamente dentro de dias após a descontinuação. Em estudos de pré-venda com 1.486 pacientes em uso de gabapentina para epilepsia, a taxa relatada de mioclonia foi de 0,1%.1414 Asconapé J, Diedrich A, Dellabadia J. Myoclonus associated with the use of gabapentin. Epilepsia. 2000;41:479-81. Asconap et al., ao contrário, relataram que a taxa de mioclonia foi de 12,5% em 104 pacientes que recebiam tratamento com gabapentina. Essa alta incidência pode ser parcialmente explicada pelo questionamento específico de situações mioclônicas. Na população de pacientes, a insuficiência renal em fase terminal que interfere com os medicamentos de excreção renal, a encefalopatia estática crônica, o retardo mental ou o dano cerebral difuso podem ser fatores de risco para mioclonia devido à gabapentina. Essa relação é conhecida a partir do desenvolvimento de coreoatetose e outros distúrbios do movimento durante o uso de gabapentina e outros medicamentos antiepilépticos. O papel de outros possíveis fatores de risco, como politerapia e crises refratárias, ainda não foi esclarecido.1414 Asconapé J, Diedrich A, Dellabadia J. Myoclonus associated with the use of gabapentin. Epilepsia. 2000;41:479-81. O mecanismo antiepiléptico eficaz de gabapentina, semelhante ao seu mecanismo de indução de mioclonia, não está totalmente compreendido. Acredita-se que a mioclonia associada à gabapentina seja formada no sistema neurotransmissor serotonérgico associado à mioclonia.1515 Reeves AL, So EL, Sharbrough FW, et al. Movement disorders associated with the use of gabapentin. Epilepsia. 1996;37:988-90. Além disso, um efeito antimioclônico dependente da dose de gabapentina foi descoberto em modelos animais pós-hipóxicos.1616 Kanthasamy AG, Vu TQ, Yun RJ, et al. Antimyoclonic effect of gabapentin in a posthypoxic animal model of myoclonus. Eur J Clin Pharmacol. 1996;297:219-24. Para compreender melhor a relação entre gabapentina e mioclonia, são necessários estudos mais avançados da patofisiologia da mioclonia e do mecanismo eficaz de gabapentina.

No período perioperatório, os efeitos colaterais mais comumente relatados da administração de gabapentina em dose única ou em curto prazo são tonturas (16%), sedação (23%), náusea/ânsia/vômito (19-25%), sonolência, retenção urinária e tontura.66 Rye DB, Trotti LM. Restless legs syndrome and periodic leg movements of sleep. Neurol Clin. 2012;30:1137-66. Estudos da administração de gabapentina no pré-operatório para avaliar a presença de um efeito sedativo no período pré-operatório apresentam resultados mistos. Na literatura, para uma variedade de tipos de cirurgia, 600 ou 1.200 mg de gabapentina no período perioperatório 1-2 h após a administração em número limitado de estudos que avaliam o nível de sedação,1717 Menigaux C, Adam F, Gulgnard B, et al. Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from knee surgery. Anesth Analg. 2005;100:1394-9.

18 Adam F, Bordenave L, Sessler DI, et al. Effects of a single 1200-mg preoperative dose of gabapentin on anxiety and memory. Ann Fr Anesth Reanim. 2012;31:223-7.

19 Tirault M, Foucan L, Debaene B, et al. Gabapentin premedication: assessment of preoperative anxiolysis and postoperative patient satisfaction. Acta Anaesthesiol Belg. 2010;61:203-9.
-2020 Yoon JS, Jeon HJ, Cho SS, et al. Effect of pretreatment with gabapentin on withdrawal movement associated with intravenous rocuronium injection. Korean J Anesthesiol. 2011;61:367-71. enquanto alguns não relatam diferença estatística no nível de sedação entre os grupos placebo e gabapentina. Clarke et al.,2121 Clarke H, Kirkham KR, Orser BA, et al. Gabapentin reduces preoperative anxiety and pain catastrophizing in highly anxious patients prior to major surgery: a blinded randomized placebo-controlled trial. Can J Anaesth. 2013;60:432-43. em um estudo que avaliou o efeito de gabapentina (1.200 mg) 2 h antes da operação sobre os níveis de alta ansiedade, relataram um nível de sedação significativo no grupo gabapentina em comparação com o grupo placebo. Além disso, relatou-se que pregabalina, um análogo estrutural da gabapentina, aumenta a sedação de modo dose-dependente no período pré-operatório.2222 Nutt D, Mandel F, Baldinetti F. Early onset anxiolytic efficacy after a single dose of pregabalin: double-blind, placebo- and active-comparator controlled evaluation using a dental anxiety model. J Psychopharmacol. 2009;23:867-73.,2323 White PF, Tufanogullari B, Taylor J, et al. The effects of pregabalin on preoperative anxiety and sedation levels: a dose-ranging study. Anesth Analg. 2009;108:1140-5. Neste estudo, no período de duas horas antes da operação, semelhante a estudos anteriores,1717 Menigaux C, Adam F, Gulgnard B, et al. Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from knee surgery. Anesth Analg. 2005;100:1394-9.

18 Adam F, Bordenave L, Sessler DI, et al. Effects of a single 1200-mg preoperative dose of gabapentin on anxiety and memory. Ann Fr Anesth Reanim. 2012;31:223-7.

19 Tirault M, Foucan L, Debaene B, et al. Gabapentin premedication: assessment of preoperative anxiolysis and postoperative patient satisfaction. Acta Anaesthesiol Belg. 2010;61:203-9.

20 Yoon JS, Jeon HJ, Cho SS, et al. Effect of pretreatment with gabapentin on withdrawal movement associated with intravenous rocuronium injection. Korean J Anesthesiol. 2011;61:367-71.
-2121 Clarke H, Kirkham KR, Orser BA, et al. Gabapentin reduces preoperative anxiety and pain catastrophizing in highly anxious patients prior to major surgery: a blinded randomized placebo-controlled trial. Can J Anaesth. 2013;60:432-43. efeitos colaterais associados à gabapentina, tais como náusea e vômito, tontura, vertigem, sonolência, edema periférico e dor de cabeça ou os distúrbios visuais, não foram observados. Comparando a frequência e a intensidade da sedação nos grupos no pré-operatório, uma frequência e intensidade definidas de sedação foram identificadas no Grupo G800 e Grupo G1.200 em comparação com o Grupo placebo G400 (p = 0,001, p = 0,001, p = 0,04, p = 0,021 respectivamente). Os resultados deste estudo são semelhantes aos de Clarke et al.,2121 Clarke H, Kirkham KR, Orser BA, et al. Gabapentin reduces preoperative anxiety and pain catastrophizing in highly anxious patients prior to major surgery: a blinded randomized placebo-controlled trial. Can J Anaesth. 2013;60:432-43. nos quais o aumento da dose aumenta os níveis de sedação.

Em nosso estudo, a principal limitação é que o grupo de pacientes era mais jovem e mais saudável do que o grupo de pacientes nos quais etomidato é administrado com mais frequência na prática clínica. Generalizações não devem ser feitas a partir deste estudo para pacientes de alto risco e/ou geriátricos que usam antidepressivos, medicamentos hipnóticos ou anti-hipertensivos, incluindo gabapentina, que podem apresentar aumento da sensibilidade à medicação. Para pesquisas semelhantes futuras, estudos mais avançados são necessários para identificar a dose ideal para esses tipos de pacientes e possíveis efeitos colaterais. No período anterior à cirurgia, as preocupações relacionadas com a anestesia e a cirurgia são conhecidas por causar ansiedade em 60-80% dos pacientes.2424 El Bakry AEA, Hatim M. The effect of gabapentin premedication on pain and anxiety during cataract surgery under peribulbar block. Egypt J Anaesth. 2012;28:43-7.,2525 Caumo W, Schmidt AP, Schneider CN, et al. Risk factors for postoperative anxiety in adults. Anaesthesia. 2001;56:720-8. O estresse e a ansiedade são amplamente reconhecidos por retardar o esvaziamento gástrico.2626 Kallar SK, Everett LL. Potential risks and preventive measures for pulmonary aspiration: new concepts preoperative fasting guidelines. Anesth Analg. 1993;77:171-82. Como se acredita que a absorção de medicamentos administrados oralmente e os valores de pico da concentração plasmática são afetados pela ansiedade,2727 Heading RC, Nimmo J, Prescott LF, et al. The dependence of paracetamol absorption on the rate of gastric emptying. Br J Pharmacol. 1973;47:415-21. outra limitação nosso estudo foi que a padronização dos níveis basais de ansiedade dos pacientes e os níveis séricos de gabapentina não foram examinados.

Em conclusão, neste estudo, a administração oral de 800 mg e 1.200 mg de gabapentina duas horas antes da operação reduziu a frequência e a gravidade dos movimentos mioclônicos durante a indução da anestesia com etomidato e aumentou o nível de sedação antes da operação. Concluímos que a dose eficaz mais baixa de gabapentina, 800 mg, deve ser considerada para evitar mioclonia associada ao etomidato. Contudo, as propriedades sedativas de gabapentina e a possibilidade de retardar a recuperação no pós-operatório em casos de cirurgia ambulatorial eletiva devem ser consideradas.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Jul-Aug 2016

Histórico

  • Recebido
    13 Ago 2014
  • Aceito
    11 Nov 2014
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