Terpenóides com atividade sobre o Sistema Nervoso Central (SNC)

Terpenoids with activity in the Central Nervous System (CNS)

REVISÃO

Terpenóides com atividade sobre o Sistema Nervoso Central (SNC)

Terpenoids with activity in the Central Nervous System (CNS)

Carolina S. Passos; Marcelo D. Arbo; Stela M. K. Rates; Gilsane L. von Poser^*

Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Av. Ipiranga, 2752, 90610-000 Porto Alegre-RS, Brasil

RESUMO

Os terpenóides constituem um vasto grupo de metabólitos secundários com ações sobre o SNC, destacando-se suas atividades sedativa, ansiolítica, antinociceptiva, anticonvulsivante, pró-convulsivante e alucinógena. Neste trabalho foi realizada uma revisão bibliográfica sobre terpenóides com ações descritas no SNC, enfocando moléculas e sistemas neurotransmissores relacionados com sua atividade. As substâncias abordadas encontram-se divididas em mono, sesqui, di, tri e meroterpenóides e incluem compostos isolados e plantas que apresentam ação principalmente sobre os sistemas neurotransmissores GABAérgico, glutamatérgico, dopaminérgico e opióide.

Unitermos: Terpenóides, sistema nervoso central, neurotransmissores.

ABSTRACT

The terpenoids are a large group of secondary metabolites which display many activities in the CNS, such as sedative, ansiolytic, antinociceptive, anticonvulsant, pro-convulsant and hallucinogenic. In this work we performed a research on terpenoids that exert effects on the CNS, focusing molecules and neurotransmitter systems related to their actions. The substances approached were classified as mono, sesqui, di, tri and meroterpenoids and include isolated compounds and plants which exert activities mainly on GABAergic, glutamatergic, dopaminergic and opioid neurotransmitter systems.

Keywords: Terpenoids, central nervous system, neurotransmitters.

INTRODUÇÃO

Produtos naturais constituem uma importante fonte de pesquisa visando a descoberta de novas substâncias com atividades farmacológicas (Butler, 2004; Albuquerque & Hanazaki, 2006). Compostos isolados de fontes vegetais também fornecem moldes estruturais para a obtenção de substâncias sintéticas e, além disso, podem ser empregados como ferramentas na identificação de mecanismos de ação (McKeena, 1996).

Plantas com atividade psicoativa exercem importantes efeitos sobre a consciência, as emoções e a cognição e, devido a esses efeitos, têm sido utilizadas há bastante tempo com finalidades terapêuticas, espirituais e recreacionais. A investigação farmacológica de produtos naturais que apresentam atividade sobre o sistema nervoso central (SNC) tem auxiliado a compreensão das bases neuroquímicas de muitas doenças. Extratos vegetais e produtos isolados exercem suas ações através de interações com moléculas endógenas transdutoras de sinal (neurotransmissores) (O'Konor & Roth, 2005; Barbosa-Filho et al., 2006; Cardoso-Lopes et al., 2008; Quintans-Júnior et al., 2008; Sousa et al., 2008; Subhan et al., 2008).

Dentre os metabólitos secundários vegetais, os terpenóides, substâncias cuja origem biossintética deriva de unidades do isopreno, constituem o maior grupo. Na medicina popular, assim como na terapêutica, plantas contendo derivados terpênicos têm sido usadas como sedativas, tranqüilizantes e anticonvulsivantes. Muitos óleos voláteis possuem uma grande variedade de atividades farmacológicas, tais como ansiolítica, anticonvulsivante e antinociceptiva. Compostos como linalool, limoneno e citronelol possuem ação anticonvulsivante, enquanto mentol e mirceno, atividade analgésica. Muitos derivados monoterpênicos têm demonstrado atividades sobre o SNC, incluindo sedativa, antinociceptiva e antidepressiva (Pergentino de Souza et al., 2007; Sousa et al., 2007; Perazzo et al., 2007, 2008; Leite et al., 2008).

O presente trabalho propõe uma revisão sobre terpenos com ações descritas no SNC, enfocando principalmente os sistemas neurotransmissores relacionados a estas. A pesquisa bibliográfica incluiu um período de 10 anos (1997-2007) e foi realizada em sites de busca especializados (Pubmed, Science Direct, Web of Science, Scopus, Scirus), empregando-se diferentes combinações das seguintes palavras-chave: central nervous activity, terpenes, monoterpenes, sesquiterpenes, diterpenes, saponins e alguns terpenos classicamente reconhecidos por sua atividade central, tais como valepotriates, ginkolides, forskolin, linalool, ginsenosides, tujone e cannabinoids. Foram também consultadas referências citadas nos artigos encontrados na busca inicial.

MONOTERPENÓIDES

Linalool

O linalool (1) é um monoterpeno presente no óleo volátil de muitas plantas aromáticas. Muitas espécies que sintetizam essa substância são empregadas em práticas de medicina tradicional, como Aeolanthus suaveolens G. Dom (Lamiaceae) que é utilizado como anticonvulsivante na Amazônia brasileira (Re et al., 2000). Estudos farmacológicos com o linalool demonstraram que este apresenta um amplo espectro de ação em modelos experimentais de epilepsia em camundongos, destacando-se proteção contra convulsões induzidas por pentilenotetrazol, picrotoxina e eletrochoques (Silva Brum et al., 2001).

Em estudo de Elisabetsky et al. (1995) verificou-se que o linalool é capaz de inibir a ligação de [³H]glutamato e de [³H]dizocilpina a membranas do córtex cerebral, o que indica a participação da transmissão glutamatérgica em seu mecanismo de ação. Em trabalho posterior (Silva Brum et al., 2001), que avaliou os efeitos do linalool sobre a liberação (basal e estimulada por K⁺) de [³H]glutamato e sobre a recaptação de [³H]glutamato por sinaptossomas do córtex cerebral de camundongos, foi demonstrada uma redução significativa na liberação de glutamato estimulada por K⁺ e também na sua recaptação. Esses dois estudos sugerem a atuação do linalool no sistema glutamatérgico.

Os efeitos antinociceptivos descritos para este monoterpeno (Peana et al., 2004a) também podem estar relacionados à atividade sobre a neurotransmissão glutamatérgica, visto que o antagonismo a receptores NMDA é capaz de provocar analgesia supra-espinhal mediada pela estimulação de receptores opióides centrais e de receptores dopaminérgicos D1/D2 (Peana et al., 2004b).

α-Tujona

α-Tujona (2) é um monoterpeno que ocorre em muitas plantas, incluindo espécies do gênero Artemisia e Salvia. Devido aos seus efeitos alucinógenos, é o componente psicotrópico do absinto, bebida cujo uso recreacional atingiu a popularidade no século XIX e começo do século XX.

Os efeitos agudos da α-tujona incluem, principalmente, convulsões, enquanto a ingestão crônica do absinto pode levar a alucinações, sonolência, tremores, convulsões e paralisia, uma síndrome chamada absintismo (Deilm et al., 2004). Os mecanismos que acarretam estes efeitos ainda não foram completamente elucidados, mas incluem antagonismo não-competitivo de receptores GABA_A, responsáveis pela ação pró-convulsivante (Höld et al., 2000), e desensibilização de receptores 5-HT₃ (Deilm et al., 2004). Apesar da similaridade estrutural da tujona com o Δ¹-tetraidrocanabinol (Δ¹-THC), a hipótese da ativação de receptores canabinóides CB₁ não foi demonstrada experimentalmente (Meschler & Howlett, 1999).

Borneol

(+)-Borneol é um monoterpeno bicíclico presente no óleo volátil de muitas plantas medicinais, incluindo Valeriana officinalis L. (Valerianaceae), Matricaria chamomilla L. (Asteraceae) e Lavandula officinalis Chaix & Kitt. (Lamiaceae). Extratos destas plantas são usados tradicionalmente para aliviar sintomas de ansiedade, cansaço e insônia, e também para provocar analgesia e anestesia. Estudos eletrofisiológicos in vitro mostraram que altas concentrações (>1,5mM) de (+)- e (-)-borneol (3) ativam diretamente receptores GABA_A, com fraca atividade agonista parcial. Apesar da fraca potência, a eficácia destes compostos na modulação positiva de respostas mediadas por GABA é equivalente ao anestésico etomidato e muito maior que a do diazepam e do neuroesteróide 5α-pregnan-3α-ol-20-ona. No entanto a modulação positiva sobre o canal não está relacionada à ligação no sítio benzodiazepínico (Granger et al., 2005).

Valepotriatos

Os valepotriatos (4) constituem o mais importante grupo químico presente em vegetais da família Valerianaceae (Valeriana officinalis L., Valeriana wallichii D.C., Valeriana edulis Nutt.) (Bos et al., 2002). Esses iridóides, substâncias instáveis quimicamente, são capazes de potencializar a anestesia induzida por hexobarbital, diminuir a agressividade, apresentar efeitos anticonvulsivantes (modelos de convulsões induzidas por pentilenotetrazol e estricnina), aumentar o tempo de sono induzido por barbitúricos, reduzir a atividade locomotora e exercer efeitos sedativos dose-dependentes (Ortiz et al., 1999). Também foi demonstrado que uma mistura de valepotriatos, bem como extratos de valeriana, foram capazes de atenuar os sintomas provocados pela síndrome de abstinência de benzodiazepínicos sem induzir efeitos tóxicos significativos. Esses resultados, juntamente com outros trabalhos, sugerem que os efeitos dos valepotriatos sobre o SNC se devem a sua atuação sobre a neurotransmissão GABAérgica (Ortiz et al., 1999; Poyares et al., 2002).

Outros monoterpenóides

Muitos componentes presentes em óleos voláteis potenciam a neurotransmissão GABAérgica, indicando a sua potencialidade para o desenvolvimento de fármacos ansiolíticos e/ou anticonvulsivantes. Estudos eletrofisiológicos in vitro com cis-jasmona, jasmim-lactona, óxido de linalool e metil-jasmonato demonstraram que todos potencializaram significativamente a corrente iônica induzida por GABA. Além disso, cis-jasmona e metil-jasmonato prolongaram o tempo de sono induzido por pentobarbital em camundongos (Hossain et al., 2004). Um comportamento semelhante foi observado para os isômeros da R-(-) e S-(+) da carvona, que aumentaram o tempo de latência de convulsões induzidas por pentilenotetrazol e picrotoxina, respostas mediadas por receptores GABA_A, indicando um efeito depressor sobre o SNC (Pergentino de Souza et al., 2007).

Por outro lado, as propriedades convulsivas de muitos óleos voláteis são conhecidas desde a segunda metade do século XIX. Os óleos voláteis pró-convulsivantes contêm um ou vários monoterpenos oxigenados, a maioria são cetonas bicíclicas, todas muito similares na estrutura química e biossíntese. O mecanismo de ação deste efeito tóxico ainda é desconhecido, entretanto os óleos voláteis compartilham com o pentilenotetrazol a mesma ação inibitória sobre a respiração celular em fatias de cérebro de ratos, levando a perda do gradiente tecidual de Na⁺ e K⁺ e ao aumento significativo da excitabilidade celular. Entre os monoterpenos cuja toxicidade pode se manifestar através de crises convulsivas, estão cineol, fenchona, pinocanfona, pulegona, cânfora, tujona e sabinilacetato (Burkhard et al., 1999).

O extrato hidroalcoolico de Aloysia polystachya Griseb. (Verbenaceae), planta aromática nativa da América do Sul e popularmente usada no tratamento de desordens gatrintestinais e como sedativa, possui atividades ansiolítica, no labirinto em cruz elevado; e antidepressiva, no teste da natação forçada, em roedores. Estudos químicos reportaram a presença de muitos compostos monoterpênicos no óleo volátil desta planta, principalmente α- e β-tujona e carvona, juntamente com limoneno, sabineno, β-pineno, carvacrol e eucarvona (Mora et al., 2005). Já a exposição prolongada ao óleo volátil de limão (Citrus limon L.), que possui grande quantidade de limoneno, provocou ação ansiogênica no labirinto em cruz elevado (Ceccarelli et al., 2004).

Em um screening in vitro de plantas utilizadas na medicina popular no tratamento de disfunções cognitivas, foram encontradas algumas espécies com atividade inibidora da enzima acetilcolinesterase, tais como Ruta graveolens L. (Rutaceae), Lavandula angustifolia Miller (Lamiaceae), Rosmarinus officinalis L. (Lamiaceae), Petroselium crispum (Mil.) Nym. Ex A. W. Hill. (Apiaceae), Mentha spicata L. (Lamiaceae) e Pimpinella anisum L.(Apiaceae) que contêm óleos voláteis com grande quantidade e diversidade de monoterpenos (Adsersen et al., 2006). Estudo semelhante, realizado com plantas utilizadas no Líbano, demonstrou a mesma atividade para Melissa officinalis L. (Lamiaceae), que contem citral em seu óleo volátil, e Salvia triloba L.f. (Lamiaceae). Extratos etanólicos destas mesmas plantas também apresentaram ligação a receptores GABA_A (Salah & Jäger, 2005). A inibição da atividade da acetilcolinesterase também já foi relatada para o óleo volátil de Centella asiatica L. (Apiaceae), que contêm os monoterpenos acetato de bornil, α-pineno, β-pineno e γ-terpineno (Howes & Houghton, 2003).

SESQUITERPENÓIDES

Ácido valerênico

O ácido valerênico (5) é um sesquiterpeno encontrado em Valeriana officinalis e também em outras espécies de Valeriana. Essa substância é capaz de potencializar a atividade do GABA no SNC por exercer um efeito inibitório sobre a enzima ácido γ-aminobutiríco transaminase, enzima responsável pela inativação do GABA no tecido cerebral (Houghton, 1999). Assim como os valepotriatos e o borneol, o ácido valerênico também contribui para a ação depressora do SNC e para os efeitos calmantes descritos para extratos de valeriana (Ortiz et al., 1999).

Dietz et al. (2005) realizaram estudo com o objetivo de investigar os efeitos de extratos de valeriana e de ácido valerênico sobre receptores serotoninérgicos 5-HT_5a. Nesse trabalho foi demonstrado que duas frações do extrato bruto de valeriana, diclorometano (DCM) e éter de petróleo (EP), apresentaram alta afinidade de ligação a esse subtipo de receptor, sendo a afinidade da fração EP maior que a da fração DCM (a concentração de ácido valerênico na fração EP é mais alta que na fração DCM). Esses resultados podem contribuir para a elucidação do mecanismo do efeito sedativo exercido por valeriana, visto que a serotonina é um neurotransmissor envolvido na regulação do ciclo de sono e vigília e também do ritmo circadiano através da ação sobre receptores cerebrais acoplados a proteína G, como 5-HT_5a.

Artemisinina

Artemisinina (6), lactona sesquiterpênica obtida de folhas de Artemisia annua L. (Asteraceae) e empregada no tratamento de malária cerebral provocada por cepas de Plasmodium falciparum resistentes a cloroquina, apresenta caráter hidrofóbico e tem a capacidade de atravessar membranas biológicas, incluindo a barreira hematoencefálica, facilmente. Em ensaios in vivo foi possível observar que a administração de altas doses de artemisinina causou redução nas atividades de estereotipia induzida por apomorfina e hiperatividade induzida por bromocriptina, sugerindo atividade sedativa possivelmente mediada pelo antagonismo de receptores dopaminérgicos pós-sinápticos do tipo D₂. A atividade sedativa foi corroborada pela capacidade apresentada por essa substância de potencializar o tempo de sono induzido por barbitúricos (Amos et al., 2003).

Outros sesquiterpenóides

Estudos farmacológicos com sesquiterpenos isolados de Polygonum viscosum Buch-Ham. Ex D. Don (Polygonaceae) indicaram atividade analgésica do tipo opióide no teste da placa-quente. Entre os compostos, ácido viscozulênico apresentou atividade moderada, enquanto ácido viscosúmico e viscoazucina atividade fraca. Na avaliação do efeito geral sobre o SNC no teste do campo aberto, viscoazucina e viscoazulona exibiram significativa atividade depressora central, evidenciada pela diminuição da atividade locomotora. Da mesma forma, ácido viscosúmico apresentou ação depressora moderada e ácido viscozulênico ação fraca (Datta et al., 2004).

DITERPENÓIDES

Gincolídeos

O extrato padronizado de Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae), EGb-761, apresenta efeitos antioxidante e modulador de muitos sistemas neurotransmissores, tais como serotoninérgico, noradrenérgico, dopaminérgico e colinérgico, além de provocar aumento no fluxo sanguíneo cerebral. O gincolídeo B (7), um dos principais constituintes terpênicos desse extrato, é um potente antagonista do receptor do fator de agregação plaquetária (PAF). No SNC, a ativação do PAF estimula a geração do segundo mensageiro trifosfato de inositol (IP₃), que atua mobilizando o Ca²⁺ intacelular ([Ca²⁺]_i), evento associado com processos de excitotoxicidade. Receptores PAF são expressos tanto em neurônios quanto em células gliais. Em neurônios hipocampais, alguns receptores PAF estão co-localizados com receptores NMDA, responsáveis por processos como potenciação de longa duração, que atua na consolidação de memória (Maclennan et al., 2002).

Em estudo de Brochet et al. (1999), foi demonstrado que gincolídeo B e bilobalídeo (um sesquiterpeno que corresponde a aproximadamente 3% de EGb-761) provocaram redução no tempo de sono induzido por pentobarbital sódico em camundongos e também aumentaram o tempo de latência para início do sono. No entanto, esse efeito não foi observado para gincolídeo A, outro diterpeno presente em EGb-761, e para uma fração desse extrato livre de trilactonas terpênicas (gincolídeos A e B e bilobalídeo). Esses resultados indicam o envolvimento dos contituintes terpênicos de EGb-761 na redução do tempo de sono induzido por barbitúricos e sugerem a atuação destas substâncias como estimulantes do SNC, podendo contribuir para o entendimento do mecanismo pelo qual EGb-761 auxilia na melhora da capacidade cognitiva.

Forscolina

Forscolina (8), um diterpeno isolado de Plectranthus forskohlii Willd. (Lamiaceae), apresenta propriedades anti-hipertensivas em modelos animais além de ser um potente ativador específico da enzima adenilato ciclase. Esta enzima está envolvida em eventos celulares mediados por segundos mensageiros, bastante importantes em processos envolvidos na transmissão neuronal (McKeena, 1996). Esse diterpeno é empregado experimentalmente como um ativador da adenilato ciclase, provocando aumento na geração de AMPc. Wang & Zhuo (2002) demonstraram que co-aplicação de forscolina e serotonina causou facilitação da resposta sináptica mediada por receptores NMDA em neurônios sensitivos da medula espinhal.

Salvinorina A

Salvinorina A (9) é o constituinte ativo de Salvia divinorum Epling & Játiva (Lamiaceae), planta usada pelos índios Mazatecas de Oaxaca (México) em rituais místico-religiosos devido as suas propriedades alucinógenas. Em humanos, uma dose de 200 a 500 μg deste diterpeno produz alucinações profundas com duração de aproximadamente uma hora, potência similar a dos alucinógenos sintéticos dietilamina do ácido lisérgico (LSD) e 2,5-dimetóxi-4-bromanfetamina (DOB, cápsula do vento). S. divinorum vem sendo usada como um substituto da maconha (Sheffler & Roth, 2003). Curiosamente, diferente de outras substâncias alucinógenas clássicas, o alvo molecular responsável por sua ação não são os receptores serotoninérgicos 5-HT_2A. Estudos in vitro e in vivo indicaram que salvinorina A é um agonista pleno dos receptores opióides κ, responsável pelos efeitos analgésico e psicotomimético (Sheffler & Roth, 2003; Yan & Roth, 2004; Prisinzano, 2005; John et al., 2006; McCurdy et al., 2006).

TRITERPENÓIDES

Ginsenosídeos

Ginsenosídeos são saponinas triterpênicas encontradas em Panax ginseng C. A. Meyer (Araliaceae). Alguns estudos têm demonstrado que o ginseng é capaz de provocar efeitos benéficos no SNC como, por exemplo, melhora na aquisição de aprendizado e na consolidação de memória em alguns modelos experimentais e, também, diminuição da morte neuronal associada a processos isquêmicos e a toxicidade provocada por glutamato. Em estudo realizado com saponinas totais de ginseng, observou-se que estas são capazes de inibir a ação do glutamato mediada por receptores NMDA, sendo que o ginsenosídeo Rg₃, um dos constituintes majoritários, apresentou maior potência para inibição de sinais mediados por NMDA (Kim et al., 2002).

Figura 3

Li et al. (2007) avaliaram os efeitos do ginsenosídeo R_g2 sobre a neurotoxicidade induzida por glutamato em células PC12. Os autores verificaram que essa saponina atenuou os efeitos neurotóxicos provocados por glutamato em todas as doses testadas (0,05; 0,1 e 0,2 μmol/L), sugerindo uma atividade neuroprotetora mediada por inibição do influxo de Ca²⁺, diminuição da peroxidação lipídica e sub-regulação da expressão de fatores pró-apoptóticos. Também foi observado que o ginsenosídeo R_g2 é capaz de inibir a formação do peptídeo beta-amilóide Aβ1-40, podendo representar uma estratégia potencial para o tratamento da Doença de Alzheimer.

Os ginsenosídeos R_b1 (10) e R_g1 também apresentaram atividade neuroprotetora sobre diferentes tipos de células neuronais (Radad et al., 2006). Lim et al. (1997) demonstraram que a administração intracerebroventricular do ginsenosídeo R_b1 protegeu neurônios hipocampais (CA1) contra o dano letal isquêmico, provavelmente através de uma atividade seqüestradora de radicais livres. Em ensaio in vitro, os ginsenosídeos R_b1 e R_g1 protegeram neurônios da medula espinhal contra a excitotoxicidade induzida por glutamato e ácido caínico, bem como do estresse oxidativo provocado por peróxido de hidrogênio (Liao et al., 2002).

Os ginsenosídeos também têm apresentado efeitos benéficos em alguns modelos de doenças neurodegenerativas, como Parkinson (Radad et al., 2006). Em ensaios com culturas de células dopaminérgicas foi demonstrado que os ginsenosídeos R_b1 e R_g1 aumentaram a sobrevivência dessas células e promoveram crescimento neurítico após exposição à MPP⁺ ou glutamato (Radad et al., 2004a; 2004b). Os mecanismos envolvidos no efeito protetor destes compostos sobre os neurônios dopaminérgicos ainda não estão completamente elucidados. No entanto, já foi demonstrado que alguns ginsenosídeos inibem a recaptação de dopamina em sinaptossomas de ratos. Também foi verificado que o ginseng provocou supressão do estresse oxidativo induzido pela auto-oxidadação da dopamina e que atenuou processos apoptóticos induzidos por MPP⁺ (Radad et al., 2006).

As raízes de ginseng são tradicionalmente utilizadas para tratar doenças psiquiátricas, como ansiedade e depressão. Estudos empregando modelos animais de ansiedade indicaram que P. ginseng apresenta atividade ansiolítica provavelmente relacionada à presença de saponinas (Cha et al., 2004; Park et al., 2005; Carr et al., 2006). A avaliação da atividade ansiolítica dos ginsenosídeos R_b1, R_g1, R_g3-R e R_g3-S, bem como de uma mistura dos ginsenosídeos R_g5 e R_k, no modelo do labirinto em cruz elevado indicou que R_b1, R_g1 e a mistura de R_g5 e R_k apresentaram atividade ansiolítica caracterizada pelo aumento significativo no número de entradas e no tempo gasto nos braços abertos. Além disso, o ginsenosídeo R_b1 e a mistura de R_g5 e R_k provocaram uma diminuição da atividade locomotora similar àquela provocada pelo diazepam (Cha et al., 2005). Em trabalho posterior, Carr et al. (2006) avaliaram a atividade de extrato de P. ginseng, de frações saponínicas e não-saponínicas do extrato e dos ginsenosídeos R_b1, R_g1 e R_o no mesmo modelo comportamental. Os pesquisadores observaram atividade ansiolítica para o extrato de ginseng (1200 ng/kg), para a fração saponínica do extrato (100 mg/kg) e para o ginsenosídeo R_b1 (5 e 10 mg/kg). Ainda nesse estudo, foi demonstrado que R_b1 não provocou alterações significativas na atividade locomotora.

O mecanismo envolvido na atividade ansiolítica dos ginsenosídeos ainda não está completamente elucidado. No entanto, é provável que o complexo receptor GABA_A-benzodiazepínico esteja relacionado a essa atividade. Além disso, os efeitos sedativos atribuídos à administração de doses elevadas de ginseng, junto com a atividade ansiolítica causada pelo emprego de doses menores, apóiam a hipótese do envolvimento do sistema GABAérgico no mecanismo de ação dos ginsenosídeos (Park et al., 2005).

Outros triterpenóides

Estudo com plantas utilizadas na Coréia para aprimorar as funções cognitivas, verificou ação inibidora da acetilcolinesterase para Dioscorea batatas Deene (Dioscoreaceae), que apresenta, entre outros constituintes, a saponina esteroidal dioscina, e Bupleurum falcatum L. (Apiaceae), que tem entre seus metabólitos secundários uma série de saponinas triterpênicas (saicosídeos) com efeitos sedativos e analgésicos (Oh et al., 2004).

O extrato alcoólico de Centella asiatica (L.) Urban. (Apiaceae) mostrou ter um efeito tranqüilizante quando administrado em ratos, atividade atribuída ao triterpeno bramosídeo. Já o ácido asiático, triterpeno obtido também de C. asiatica, protegeu neurônios corticais da excitotoxicidade glutamatérgica in vitro, demonstrando o potencial terapêutico dessa planta no tratamento de enfermidades do SNC (Howes & Houghton, 2003).

Poligalasaponinas, de Polygala tenuifolia Willd. (Polygalaceae), possuem propriedades antagonistas de receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, sendo esta planta indicada na Medicina Tradicional Chinesa para o tratamento de psicoses. O extrato aquoso de P. tenuifolia prolongou o tempo de sono induzido por hexabarbital, efeito atribuído à presença de onjisaponina F, sugerindo atividade GABAérgica para este componente (Howes & Houghton, 2003).

O extrato hidroalcoólico das partes subterrâneas de Pfaffia glomerata Spreng. (Amaranthaceae), comercializada no Brasil como uma substituta do ginseng (Panax spp.), apresentou atividade depressora do SNC no teste de convulsões induzidas por pentilenotetrazol e efeito amnésico no teste da esquiva inibitória. Os principais constituintes deste extrato são saponinas nortriterpênicas derivadas do ácido pfáfico (De Paris et al., 2000).

MEROTERPENÓIDES

Canabinóides

Cannabis sativa L. (Cannabaceae) vem sendo utilizada, há séculos, pela humanidade para diversos fins, tais como, alimentação, rituais religiosos e práticas medicinais, onde apresenta grande potencial terapêutico, apesar de suas propriedades psicotrópicas. O seu uso medicinal é permitido hoje em alguns estados norte-americanos e países como Holanda, Bélgica e Canadá, para aliviar sintomas relacionados ao tratamento de câncer, AIDS, esclerose múltipla e síndrome de Tourette. A atividade biológica da planta se deve a uma série de compostos com 21 átomos de carbono, os canabinóides, estruturas terpenofenólicas que não foram isoladas de qualquer outra espécie vegetal ou animal. Dentre os canabinóides, o mais importante, devido ao seu efeito psicotrópico, é o Δ¹-tetraidrocanabinol (Δ¹-THC) (11). No SNC, algumas atividades terapêuticas relatadas são analgésica, controle de espasmos em pacientes portadores de esclerose múltipla, ansiolítica e anticonvulsivante, mas podem ser acompanhadas de efeitos adversos como alterações na cognição e memória, euforia, depressão e sedação (Honório et al., 2006).

No final da década de 80, foi descoberto que o THC se liga especificamente a receptores canabinóides acoplados à proteína G no encéfalo, principalmente nas áreas do controle motor, no córtex cerebral e nas vias da dor. Dois tipos de receptores canabinóides são conhecidos atualmente: receptores CB1, localizados no encéfalo, e receptores CB2, que se localizam no sistema periférico sendo expressos principalmente por células imunes (Bear et al., 2002; Honório et al., 2006). Os receptores CB1 e CB2 junto com os ligantes canabinóides endógenos (anandamida, 2-AG, noladin éter, virodamina e NADA) constituem o sistema endocanabinóide. Os endocanabinóides são derivados do ácido araquidônico, o que os diferencia estruturalmente dos fitocanabinóides (Grotenhermen, 2005).

Leweke et al. (2004) relataram que os receptores canabinóides e seus ligantes endógenos estão alterados em pacientes esquizofrênicos. Estudos com WIN 55,212-2, um agonista sintético de receptores canabinóides, indicaram que a ativação de receptores CB1 pode estar associada com o desenvolvimento de psicoses (Arguello & Jentsch, 2004). O canabidiol, um fitocanabinóide que atua como antagonista de receptores CB1, vem sedo estudado como uma possível substância antipsicótica. Estudo de Zuardi et al. (1991) indicou que o canabidiol reduziu de forma significativa os efeitos psicóticos causados pelo Δ¹-THC em animais e humanos. O perfil farmacológico apresentado por essa substância mostrou-se semelhante ao de antipsicóticos atípicos (Moreira & Guimarães, 2005). As propriedades antipsicóticas do canabidiol também foram investigadas em estudos clínicos nos quais se verificou que o tratamento com esse fitocanabinóide atenuava os efeitos psicóticos (Bosi et al., 2003; Leweke et al., 2006).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso de plantas contendo terpenos na medicina popular é bem conhecido; estudos científicos sobre a atividade dos terpenóides sobre o SNC são mais recentes. Estes estudos incluem, além da avaliação em modelos de doenças neuropsiquiátricas, também a busca dos seus alvos moleculares de ação. As atividades avaliadas in vivo estão relacionadas aos propósitos de uso popular como sedativo e ansiolítico. Os alvos moleculares estudados são, principalmente, os sistemas neurotransmissores GABAérgico, glutamatérgico, dopaminérgico e opióide. De uma forma geral, o conjunto dos dados demonstra o potencial terapêutico, e em alguns casos tóxico, dessa classe de metabólitos secundários, sugerindo a necessidade de estudos de relação estrutura-atividade, visando à modulação de suas propriedades biológicas e possibilitando a obtenção de protótipos farmacológicos mais eficazes e seguros.

Received 9 January 2009

Accepted 8 March 2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Ago 2009
• Data do Fascículo
  Mar 2009

Histórico

• Aceito
  08 Mar 2009
• Recebido
  09 Jan 2009